COMUNICACIONES BREVES
Abetalipoproteinemia: monitoreo del tratamiento
Dres. Alejandro M. O´Donnell*, Pablo E. Levatte* y Raúl Uicich*
* Centro de Estudios sobre Nutrición Infantil (CESNI). Departamento de Pediatría, Hospital Alemán.
Correspondencia: E-mail: cesni@cesni.org.ar
RESUMEN
La abetalipoproteinemia es causada por un defecto
en la síntesis de b-lipoproteínas plasmáticas, VLDL
y quilomicrones. Cursa con desnutrición grave,
diarrea crónica malabsortiva, polineuritis, ataxia,
retinitis pigmentaria y acantocitosis.
Se presenta un niño de cinco años de edad que
consultó por un cuadro compatible con esta enfermedad.
El diagnóstico se hizo por biopsia de intestino
delgado y laboratorio.
Se inició tratamiento con dieta hipograsa y triglicéridos
de cadena mediana, formas hidrosolubles de
vitaminas A y D, altas dosis de vitaminas E y K
intramuscular y lípidos endovenosos en forma periódica
para la provisión de ácidos grasos esenciales
ante evidencias de deficiencia. Recibió lípidos
endovenosos quincenalmente durante cinco años
hasta que comenzó con reacciones de intolerancia
durante las infusiones, que hubo que espaciar.
La recuperación fue excelente. Hoy, a los catorce
años, es un adolescente normal, con desarrollo y
tamaño corporal normales para su edad.
Ante la imposibilidad de monitorear el estado nutricional
(deficiencia o exceso) en ácidos grasos
esenciales y vitaminas, eventualidad posible por lo
atípico de la dieta, el síndrome malabsortivo y
debido a los valores no dosables en plasma se
obtuvieron tres biopsias de tejido adiposo. Los
resultados demostraron la dependencia de las
infusiones y una composición diferente del tejido
adiposo, según los distintos momentos del tratamiento
y en comparación con la de los adultos
normales de nuestro país.
Consideramos que la determinación de ácidos
grasos en el tejido adiposo es una herramienta útil
en el monitoreo del tratamiento de esta grave enfermedad.
Palabras clave: Abetalipoproteinemia; Composición de tejido adiposo; Ácidos grasos esenciales.
SUMMARY
Abetalipoproteinemia is a disease caused by a defect
in the synthesis of b-lipoproteins, VLDL and
chilomicrons. The clinical picture is characterized
by chronic malabsorptive diarrhea, malnutrition,
polyneuritis, ataxia, retinitis pigmentosa and acanthocytes
in blood smears.
We present a child with the typical manifestations
of the disease. The response to the classical treatment
was very good. The child also received periodic
IV lipid infusions to provide essential fatty
acids to improve his nutritional status, which we
presumed as marginal given his fat malabsorption
and a very low fat diet plus MCT. The sequence of
infusions was every 15 days for the first five years,
monthly later, and finally, every six months.
Chromatographic analysis of subcutaneous adipose
tissue samples showed a decrease in the concentration
of EFA depending on the periodicity of
IV lipid infusions, becoming progressively different
from the composition of adipose tissue of normal
subjects.
It is concluded that adipose subcutaneous tissue
biopsies are a useful tool for monitoring the nutritional
status of patients with this rare disease, given
the important functional consequences of EFA deficiency.
Key words: Abetalipoproteinemia; Essential fatty acids; Subcutaneous adipose tissue composition.
INTRODUCCIÓN
El objetivo de esta presentación es describir
una nueva alternativa para el
monitoreo del tratamiento de la abetalipoproteinemia
(ABL) y alertar al pediatra
general sobre esta enfermedad que, a pesar
de ser muy poco frecuente, debe tenerse
en cuenta en todo niño con síndrome
malabsortivo, debido a que el diagnóstico
precoz previene las secuelas neurológicas.
La ABL es una rara enfermedad autosómica
recesiva causada por un defecto
en la síntesis de la apolipoproteína B48
(4q22-24)7,8que trae como consecuencia la
ausencia de quilomicrones, lipoproteínas
de muy baja densidad (VLDL) y de todos
sus derivados.1-3,5,8.
Típicamente los niños se presentan
desnutridos, con diarrea crónica malabsortiva,
alteración del crecimiento, ataxia
y retinitis pigmentaria.1-3,5,6 Las principales
manifestaciones del cuadro clínico son
secundarias al defecto en la absorción y en
el transporte de los lípidos, incluidas las
vitaminas liposolubles.1,3,5
El diagnóstico se realiza por la clínica,
el laboratorio y la biopsia intestinal. El
laboratorio característico muestra triglicéridos
inferiores a 10 mg/dl (VN: 50-150
mg/dl), colesterol menor de 50 mg/dl,
niveles sanguíneos disminuidos o no
dosables de vitaminas liposolubles, ácidos
grasos esenciales, alfa lipoproteínas,
fosfolípidos4 y acantocitosis en sangre periférica (más del 50% de los glóbulos rojos).9
La biopsia de intestino delgado evidencia
vacuolas lipídicas en los enterocitos con una
arquitectura normal de las vellosidades.1,3
El tratamiento consiste en dieta hipograsa
con suplementos de triglicéridos de cadena
mediana (TCM) que no requieren de
quilomicrones para su absorción, minerales
(cinc, calcio, hierro), vitaminas A, D, E, y K
por vía parenteral u oral en altas dosis o en su
forma hidrosoluble e infusión de lípidos endovenosos
para prevenir la deficiencia deácidos grasos esenciales (AGE).1,6,7,10
En individuos normales -que no hayan
tenido bruscos descensos de peso, diabetes,
enfermedades consuntivas, vegetarianismo
extremo o alimentaciones no habituales- la
composición de ácidos grasos del tejido adiposo
es representativa de la ingestión de
grasas en los 8-24 meses anteriores, a diferencia
del patrón de ácidos grasos del plasma,
que refleja la ingestión de pocos días
atrás o de la membrana de los glóbulos rojos,
que son representativos de lo ingerido en
períodos que no van más allá de los 100 días.
Por lo tanto, ante la imposibilidad de
monitorear el estado nutricional (deficiencia
o exceso) en AGE y vitaminas, trascendentes
en la prevención de los trastornos neurológicos
propios de esta enfermedad1,2,8 se decidió estudiar la composición en ácidos grasos del
tejido adiposo debido a que la dieta, el síndrome
malabsortivo y los valores indosables
en plasma dificultan la evaluación.
HISTORIA CLÍNICA
Paciente de sexo masculino que fue evaluado
por primera vez en nuestra institución
a los cinco años de edad. Recién nacido de
término, con peso adecuado para la edad
gestacional, nacido de parto eutócico. Hijo
de padres sanos, sin cosanguineidad. Sin
antecedentes familiares de importancia. Alimentado
a pecho exclusivo durante tres
meses con un adecuado patrón alimentario
posterior. Vivía en una zona rural de la provincia
de La Pampa.
Durante el primer año de vida presentó 2-3 deposiciones diarias (diarreicas y malolientes)
que persistieron en los años subsiguientes.
A partir del segundo año comenzó con cuadros respiratorios infecciosos a repetición,
retraso del crecimiento y de pautas
madurativas, ataxia leve, hematomas frecuentes,
alimentación selectiva (prefería los
alimentos pobres en grasas), abdomen progresivamente
globuloso y disminución franca
de la visión nocturna que se atribuyó a
retinitis pigmentaria. Recibía tratamiento
periódico con g-globulinas por las infecciones
reiteradas que padecía.
Antes de la consulta se le habían realizado
las pruebas del sudor y de van de Kammer;
ambas informadas como negativas. Tres
meses antes de la primera visita, la madre
había comenzado con una dieta sin gluten,
presentando ligera mejoría de las deposiciones
y un cambio favorable en su carácter.
Al examen físico se lo encontró francamente
desnutrido (talla: -2,3 DE y peso -1,06
DE para la edad), con disminución del panículo
adiposo y de la masa muscular, piel seca,
pelo opaco, quebradizo y ralo. Abdomen globuloso
con hígado y bazo no palpables.
Se plantearon los siguientes diagnósticos
diferenciales: enfermedad celíaca, linfoma,
alergia digestiva, HIV, tuberculosis intestinal,
abetalipoproteinemia, hipobetalipoproteinemia.
Se realizó una biopsia transoral de intestino
delgado con cápsula de Watson encontrándose
vellosidades largas, bien desarrolladas,
con un infiltrado linfoplasmocitario
inespecífico de la submucosa y depósitos de
grasa en el interior de las células epiteliales.
Los resultados de laboratorio fueron: colesterol
total: 26 mg/dl; HDL: 20mg/dl; triglicéridos
13 mg/dl; a-lipoproteínas, vitaminas A, E y ácidos grasos esenciales (AGE) en
plasma, no dosables. Quick, 30%. Acantocitosis
en el frotis.
Confirmado el diagnóstico de abetalipoproteinemia,
se comenzó el tratamiento con
dieta hipograsa, TCM, vitaminas A, D, E y K
en formas hidrosolubles a altas dosis, minerales
y lípidos EV (2 g/kg/dosis) para la
provisión de AGE.
Recibió lípidos EV (Intralipid®/Ivelip®)
quincenalmente durante los primeros 5 años
hasta la aparición de reacciones de intolerancia
(fiebre y urticaria) durante las infusiones,
por lo que se decidió espaciarlas cada treinta
días y luego cada seis meses.
La recuperación fue excelente. Hoy, a los
14 años, se encuentra cursando segundo año
como pupilo en un colegio bilingüe con múltiples
actividades deportivas. Ha recuperado
la visión -salvo una ligera limitación en el
campo visual del ojo derecho- sin ataxia y
con desarrollo corporal normal para su edad,
con una estatura levemente inferior según su
carril genético. Continúa con la dieta, aunque
con transgresiones propias de los adolescentes,
mostrando una mejoría en la absorción
de las grasas y mantiene una
esteatorrea moderada.
Monitoreo del estado nutricional
en ácidos grasos
Se obtuvieron tres muestras de tejido adiposo
de la región pectoral. La primera, al
colocar un catéter implantable para las
infusiones de lípidos. La segunda se tomó mediante una pequeña incisión en la misma
región al espaciarlas cada mes y la tercera,
luego de 6 meses sin recibirlas, al retirar el
dispositivo por exigencias del paciente. La
cantidad de tejido adiposo necesaria para el
análisis es muy pequeño, menor a 0,5 cm3 y
puede obtenerse por mínimas incisiones o
por punción con aguja gruesa.
Las muestras de tejido adiposo se
homogeneizaron en cloroformo/metanol
para la extracción de lípidos y los ácidos
grasos se convirtieron en metilésteres con
cloruro de acetilo/benceno. La separación
de los ácidos grasos se realizó por cromatografía
gas-líquido en un equipo Shimadzu
GC 17-A con una columna Stabilwax 30 m x
0.25 mm DI y 0.5 µm (Restek Co.), utilizando
un gradiente de temperatura. La identificación
de cada ácido graso se realizó con
estándares (Sigma/Supelco).
En la Tabla 1 y en las Figuras 1 y 2 se
muestra la progresiva disminución de la
concentración de los ácidos grasos linoleico
(18:3ω6) y araquidónico (18:6ω6) en el tejido
adiposo subcutáneo del paciente a medida
que se espaciaron las infusiones de lípidos.
TABLA 1: Resultado de las biopsias del tejido adiposo donde se muestra
la dependencia a los lípidos IV y una composición diferente, según los
distintos momentos del tratamiento y en comparación con la de los
adultos normales de nuestro país (datos aún no publicados)
FIGURAS 1 Y 2: La concentración de ácidos linoleico y araquidónico en el tejido adiposo varía de acuerdo con la frecuencia de las infusiones de lípidos endovenosos: disminuyen a medida que éstas se espacían haciéndose diferentes del patrón habitual
Como valores de referencia hemos empleado la composición de tejido adiposo de una población de 40 adultos argentinos normales (datos aún no publicados de nuestro grupo).
DISCUSIÓN
La evolución de nuestro paciente fue en
extremo favorable ya que, prácticamente se
logró la remisión completa del cuadro clínico
inicial a pesar de la demora en el diagnóstico.
La dieta mejoró la desnutrición y las
altas dosis de vitaminas, el cuadro neurológico,
excepto por la ligera limitación en el
campo visual.
El niño no mostró manifestaciones clínicas
de deficiencia de ácidos grasos esenciales,
lo cual no es de extrañar pues bastan
mínimas cantidades de ellos para prevenirlas.
Los ácidos grasos resultantes de la
elongación y la desaturación de los ácidos
grasos de las familias ω-3 y ω-6 habitualmente
impiden las manifestaciones clínicas de
deficiencia, aunque no las manifestaciones
funcionales, como la fluidez de las membranas
celulares que tienen relevancia en los
procesos de transporte transmembrana o la
síntesis alterada de prostanoides con potente
actividad metabólica.
Sin embargo, la dependencia de la infusión
de lípidos y la progresiva diferenciación
del patrón de ácidos grasos de una población
normal permite inferir una deficiencia
subclínica de AGE en el paciente. Debe mencionarse
que el patrón de ácidos grasos del
tejido adiposo es dependiente de la alimentación
habitual, razón por la cual nuestro
paciente se comparó con un grupo de argentinos
sanos de mediana edad que reunían las
condiciones antes citadas y no con información
de otras comunidades.
La biopsia del tejido adiposo para evaluar
la composición en ácidos grasos es una herramienta
valiosa a considerar en el tratamiento
de esta rara enfermedad que tiene
graves consecuencias neurológicas, visuales
y nutricionales si se trata inadecuadamente o
en forma insuficiente.
No tenemos conocimiento de que haya
sido empleada en la conducción del tratamiento
de esta enfermedad; de ello puede
dar cuenta el interés del grupo de estudios de
esta enfermedad en el NIH (Bethesda, Md,
USA) que periódicamente nos solicitó información
sobre el paciente y los resultados de
las biopsias.
1. Kane JP, Havel RJ. En: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (Eds). The Metabolic Basis of Inherited Disease, New York: McGraw-Hill 1989; 1139-1164.
2. Finch LA, Nowicki MJ, Mitchell TE, Smith MD, Shenefelt RE, Subramony C. Clinical Quiz. Abetalipoproteinemia. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 32(3): 310-15.
3. Rader DJ, Brewer HB jr. Abetalipoproteinemia (new insights into lipoprotein assembly and vitamin E metabolism from a rare genetic disease). JAMA 1993; 270: 865-869.
4. Granot E, Deckelbaum RJ. Hypocholesterolemia in childhood. J Pediatr 1989; 115: 171-185.
5. Chowers I, Banin E, Merin S, Cooper M, Granot E. Long term assessment of combined vitamin A and E treatment for the prevention of retinal degeneration in abetalipoproteinaemia and hypobetalipoproteinaemia patients. Eye 2001; 15:525-30.
6. Brandimarte G, Tursi A. Regression of Apo B deficiency in biovular twins with Apo B deficiency and celiac disease after gluten withdrawal. Am J Gastroenterol 2002; 97(7): 1856-8.
7. Heath KE, Leonard JV. The use of a highly informative CA repeat polymorphism within the abetalipoproteinaemia locus (4q22-24). Prenat Diagn 1997; 17: 1181-1186.
8. Yang, Inazu et al. Abetalipoproteinemia caused by maternal isodisomy of chromosome 4q containing an intron 9 splice acceptor mutation in the microsomal triglyceride transfer protein gene. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 1950-1955.
9. Rajajee S, Sathyasekaran M, Shankar J, Dhathathri L. Importance of screening of the peripheral smear. Indian J Pediatr 2002; 69(9): 821-2.
10. Muller DPR, Lloyd JK, Wolff OH. Vitamin E and neurological function. Lancet 1983; 1:225-228.