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Uso de medicamentos en mujeres en edad fértil: a propósito de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
Dres. Gustavo Izbizky* y Lucas Otaño*
* Servicio de Obstetricia, Hospital Italiano de Buenos Aires.
Correspondencia: Dr. Gustavo Izbizky gustavo.izbizky@hospitalitalitaliano.org.ar
Desde el episodio de la talidomida, existe gran
preocupación a nivel del público, los profesionales
y las autoridades regulatorias, respecto del uso de
medicamentos en mujeres de edad reproductiva y
en las embarazadas en particular. La mayor parte
de los estudios indican que alrededor del 60%-70%
de las mujeres consumen tres o más medicaciones
durante el embarazo. Las más frecuentes son analgésicos,
antieméticos, vitaminas, cafeína y antibióticos.
A éstas debemos agregar tabaco y alcohol.
Muchas mujeres que se embarazan sin planearlo
(alrededor del 50% de los embarazos en EE.UU. y
70% en nuestro medio), están tomando algún medicamento.
Asimismo, hay un mayor número de
mujeres con enfermedades crónicas que se embarazan
y, por lo tanto, deben recibir medicamentos
para sus afecciones.
En este contexto, los laboratorios que desarrollan
los fármacos, nunca prueban los productos en mujeres
embarazadas antes de lanzarlos al mercado y los
rotulan con frases ambiguas que generan ansiedad,
desconcierto, preocupación y conflictos.
Una pregunta central para cualquier médico que
asiste a mujeres en edad reproductiva es: ¿cuán
segura es una determinada medicación en una mujer
embarazada o que pueda quedar embarazada?
Cómo definir un efecto teratógenico sobre el
feto es uno de los problemas centrales en teratología,
donde abunda la imprecisión terminológica. Se
denomina teratogénesis a la evidencia de disgenesia
de los diferentes órganos, manifestada como malformaciones
estructurales y teratógenos, a los agentes
capaces de provocarlas. Sin embargo, suelen
omitirse una serie de efectos adversos embriofetales
y en el neonato (aborto, retardo de crecimiento,
síndromes de abstinencia, pigmentación, íleo meconial,
aplasia medular, retraso madurativo, anomalías
conductuales) capaces de ser provocados
por los teratógenos. Existen en el mercado aproximadamente
90.000 productos químicos y sólo alrededor
de 3.000 han sido evaluados con respecto a
su toxicidad reproductiva. Esto implica que desconocemos
qué pasa con la mayoría de estas sustancias.
De esos 3.000 químicos evaluados, entre 500 y
1.000 son teratógenos en animales. Si el cociente
entre compuestos seguros y no seguros es el mismo
entre los evaluados (1:3-1:6) que entre los no evaluados,
esto significa que entre 15.000 y 30.000
compuestos podrían ser potenciales teratógenos.
La información que dispone el médico se basa
en dos pilares. Uno, los experimentos en animales
con altas dosis de un compuesto, en diferentes
modelos experimentales y que son de difícil interpretación
clínica. El otro es la epidemiología, que se
nutre de los sistemas de vigilancia, los registros de
estudios epidemiológicos de mujeres expuestas
inadvertidamente, de registros mantenidos por los
patrocinantes y de estudios observacionales. La
permanencia prolongada en el mercado no es buena
evidencia de ausencia de riesgo; por ejemplo, la
fenitoína estuvo 30 años antes de que se describieran
sus efectos teratogénicos. Otro ejemplo es la
paroxetina, sobre la cual la FDA (Food and Drug
Administration), después de varios años en el mercado,
ha manifestando el riesgo de la exposición
durante el primer trimestre.
Un estudio recientemente publicado, que merece
comentarse en detalle por las importantes implicancias
que tiene, se refiere a la ingesta de inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)
en el primer trimestre del embarazo.1 El uso de
estos fármacos durante el segundo trimestre se
puede asociar a oligoamnios, restricción del crecimiento
fetal, hipoplasia pulmonar, alteraciones del
desarrollo del cráneo e hipotensión, insuficiencia
renal neonatal y muerte.
En estudios publicados hasta la fecha sobre
exposiciones maternas durante el primer trimestre
no se habían descrito asociaciones con malformaciones
congénitas, aunque el número de pacientes
evaluados era escaso.
Mediante el uso de la base de datos donde se
registran detalladamente las prescripciones de
medicamentos del Estado de Tennessee, Cooper y
col. evaluaron el riesgo de malformaciones congénitas
mayores en un grupo de 209 niños a cuyas
madres se les prescribió un ECA durante el primer
trimestre (excluyendo como confundidor a las
mujeres diabéticas); se utilizó como grupo de comparación
202 niños expuestos a otros antihipertensivos
y 29.096 niños no expuestos a antihipertensivos
durante el embarazo.
El 8,6% de las mujeres expuestas a ECA tuvieron
neonatos con malformaciones mayores, un
riesgo tres veces superior al de la población no
expuesta. El exceso de malformaciones se debió
fundamentalmente a anomalías cardiovasculares
(RR 3,72 IC 95% 1,89-7,30) y del sistema nervioso
central (RR 4,39 IC 95% 1,37-14,02). En cambio, los
fetos expuestos a otros antihipertensivos no mostraron
un incremento del riesgo respecto a los no
expuestos (RR 0,66 IC 95% 0,25-1,75). Un análisis
post hoc de los datos encontró un aumento de la
incidencia de malformaciones renales en los niños
expuestos a ECA (RR 9,32 IC 95% 1,79-48,5), aunque
el número de casos evaluados fue escaso.
Como la mayoría de los diseños observacionales,
las cohortes que analizan las exposiciones fetales a
potenciales teratógenos, adolecen de algunos problemas
y sesgos que deben tenerse en cuenta al
analizar los resultados. Una es la falla en identificar
en forma precisa la ventana y las características de
la exposición (dosis, vía, etc.). Otro problema frecuente
es el efecto de confundidores importantes.
Aun así y tal como lo expresa J. M. Friedman en la
Editorial que acompaña este artículo,2 este es un
trabajo exploratorio de gran interés en el campo de
la teratología humana. Es el primer aporte respecto
de los riesgos de la exposición a ECA luego del
primer trimestre y la información provista debe
tenerse en cuenta en el asesoramiento de una mujer
en edad reproductiva.
Igualmente, queda claro que se necesitan nuevas
investigaciones para determinar las características
y magnitud del efecto de tal exposición.
Se requieren fármacos seguros para el embarazo
y los obstáculos para una buena vigilancia posventa
son la resistencia de las autoridades a solventar tales
actividades y el desinterés de la industria, más que
por aspectos éticos, por motivos económicos.
Para concluir, merecen remarcarse tres puntos:
la importancia de la planificación familiar, especialmente
en mujeres con enfermedades crónicas;
en segundo lugar, la oportunidad que el asesoramiento
preconcepcional brinda para la prevención
primaria de defectos congénitos y la optimización
del resultado perinatal y en tercer lugar, la necesidad
de una prescripción medicamentosa conciente
y responsable en mujeres en edad reproductiva.
1. Cooper WO, Hernández-Díaz S, Arbogast PG, Dudley JA, Dyer S, Gideon PS, may K, Ray WA. Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitors. N Engl J Med. 2006; 354(23):2443-51.
2. Friedman JM. ACE inhibitors and congenital anomalies. N Engl J Med. 2006; 354(23):2498-500.