ARTÍCULOS ORIGINALES
Candidemia en una Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales: identificación de factores de riesgo
Dres. Lidia Pooli*, Miguel Nocetti Fasolino*, Rosanna Pereda**, María J. Rial** y Gloria Califano***
* Unidad de Cuidados
Intensivos Neonatales.
** Sección Microbiología.
*** División de Promoción
y Protección.
Hospital de Niños
"Dr. Pedro de Elizalde".
Correspondencia: Dra. Lidia Pooli. lpooli@intramed.net.ar
Conflicto de intereses: Ninguno para declarar.
RESUMEN
Introducción. En las últimas décadas, la frecuencia
de micosis sistémicas se incrementó al aumentar la
supervivencia de los neonatos de alto riesgo. Nuestro
objetivo fue determinar la incidencia, mortalidad,
factores de riesgo de candidemia y especies de
Candida involucradas en neonatos internados en
una unidad de cuidados intensivos neonatales.
Población, material y métodos. Estudio retrospectivo
llevado a cabo entre el 01/01/98 y el 31/12/01,
en una cohorte de neonatos que egresaron de una
unidad de cuidados intensivos neonatales y que
hubieran permanecido en ella más de tres días. Se
definió como candidemia a la obtención de por lo
menos un hemocultivo positivo para Candida.
Resultados. Ingresaron al estudio 872 pacientes,
con peso promedio de 3.200 g y edad gestacional
promedio de 38 semanas. Requirieron cirugía 180,
asistencia respiratoria mecánica 189 y nutrición
parenteral total 162. La incidencia de candidemia
fue de 4,6% (40/872). El análisis multivariado mostró
como factores de riesgo independientes al peso
al ingreso ≤ 1.500 g (OR: 33,3; IC 95%= 6,6-168,8),
cirugía (OR: 4,2; IC 95%=1,6-10,9), asistencia respiratoria
mecánica (OR: 4,3; IC 95%= 1,5-12,3) y nutrición
parenteral total (OR: 10,4; IC 95%= 3,3-32,4). La
mortalidad fue 27,5% (11/40). Las especies de Candida identificadas fueron: albicans (22), parapsilosis
(10), tropicalis (7) y guillermondii (1).
Conclusiones. La incidencia de candidemia observada
fue de 4,6% con una elevada mortalidad. Las
especies más frecuentes fueron C. albicans y C.
parapsilosis.
Palabras clave: Candidemia; Factores de riesgo; Unidad de cuidados intensivos neonatales; Incidencia.
SUMMARY
Introduction. In the last decades, systemic fungal
infections have became more frequent as the survival
of high risk newborns increased. Our aim was to
determine the incidence and mortality of, as well as
risk factors for candidemia, and to identify the
Candida species involved in patients staying in a
neonatal intensive care unit.
Population, material and methods. A retrospective
study was performed between 1/01/98 and 31/
12/01 with a cohort of newborns discharged from
a NICU, including only those patients who stayed
more than three days. A case of candidemia was
defined as those patients with at least one blood
culture positive for Candida.
Results. 872 patients were enrolled with a mean
weight of 3,200 g, and a mean gestational age of 38
weeks; 180 required surgery; 189, mechanical
ventilatory assistance and 162, total parenteral
nutrition. The incidence of candidemia was 4.6%
(40/872). Mortality in patients with candidemia was
27.5% (11/40). Multivariate logistic regression
analysis showed as independent risk factors: weight
at admission (AW) ≤ 1,500 g (OR 33.3; CI 95%= 6.6-
168.8); surgery (OR 4.2; CI 95%= 1.6-10.9); MAV (OR
4.3; CI 95%= 1.5-12.3) and TPN (OR 10.4; CI 95%= 3.3-
32.4). Candida species involved were: albicans (22),
parapsilosis (10); tropicalis (7) and guillermondii (1).
Conclusions. The incidence of candidemia was 4.6%
with a high mortality rate. Species most frequently
involved were C. albicans and C. parapsilosis.
Key words: Candidemia; Risk factors; Neonatal intensive care unit; Incidence.
INTRODUCCIÓN
Los importantes avances médicos y
tecnológicos experimentados en las unidades
de cuidados intensivos neonatales
(UCIN) en las dos últimas décadas condujeron
a un significativo aumento de la
supervivencia de neonatos pretérmino y
con patologías que requieren asistencia
de alta complejidad.
Paralelamente, asistimos a un aumento
en la incidencia de las infecciones nosocomiales
y, específicamente, de las candidiasis
invasivas. En un estudio multicéntrico
de sepsis tardía en neonatos, Candida
spp fue el agente causante del 9% de los
episodios1 y en un informe del National
Nosocomial Infections Surveillance System
(NNISS) Candida spp fue el tercer agente
aislado en hemocultivos en pacientes
de UCIN con sepsis tardía.2
Las micosis sistémicas son actualmente
una causa frecuente de infección en recién
nacidos pretérmino (RNPT). Además de
prematurez, otros factores de riesgo identificados
son bajo peso, internaciones prolongadas,
antibioticoterapia, uso de corticoides,
intubación endotraqueal, nutrición
parenteral, catéteres centrales, colonización
fúngica y cirugía abdominal.3 En neonatos
con peso mayor de 2.500 g las malfor maciones congénitas son un antecedente frecuente.4
Si bien C. albicans es la especie más frecuente, C.
parapsilosis es también un patógeno significativo y
en menor proporción se encuentran C. tropicalis,
lusitaneae, krusei y glabrata.5,6
La colonización fúngica en neonatos internados
y el riesgo de asociación con infecciones invasivas
es bien conocida.7 La detección de Candida en el
tubo endotraqueal, sobre todo en RNPT, se correlacionó
con candidiasis invasiva.8 C. albicans se vincula
con mecanismos de transmisión vertical y C.
parapsilosis, con transmisión horizontal en las UCIN,
especialmente a partir de las manos del personal;
recientes estudios jerarquizan la colonización nosocomial
y posterior infección.5,9,10
Los informes sobre epidemiología, factores de
riesgo, presentación clínica y tratamiento de neonatos
con candidiasis se refieren principalmente al
grupo de los pretérmino.3,5,7,11 Encontramos menos
información en relación con candidiasis en neonatos
a término.4
Nuestra Unidad de Neonatología pertenece a
un Hospital Pediátrico sin maternidad. El 20% de
los egresos del sector de cuidados intensivos corresponde
a pacientes quirúrgicos, el 17,8% a niños
pretérmino (en general con patologías asociadas)
que requieren internaciones prolongadas, antibioticoterapia,
estudios y procedimientos invasivos.
El presente trabajo tiene como propósito informar
las características de nuestros pacientes con candidemia
y analizar sus factores de riesgo a fin de identificar
grupos vulnerables y establecer medidas tendientes
a la prevención y control de esta patología.
OBJETIVOS
1. Determinar la incidencia de candidemia en los
pacientes asistidos en la Unidad de Cuidados
Intensivos Neonatales (UCIN) entre el 01/01/
1998 y el 31/12/2001.
2. Tipificar las especies de Candida involucradas.
3. Determinar la mortalidad de los pacientes
afectados.
4. Evaluar si bajo peso, necesidad de cirugía, uso
de asistencia respiratoria mecánica (ARM) y
nutrición parenteral total (NPT) son factores de
riesgo de candidemia.
POBLACIÓN, MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó un estudio retrospectivo de cohorte
de todos los neonatos egresados de la UCIN y que
permanecieron internados en ella más de 3 días; se
excluyeron los fallecidos en los tres primeros días
o los que tuvieron internaciones más breves por
patologías de menor gravedad.
Se definió como caso de candidemia a todo
neonato que presentó durante la internación en
nuestra unidad uno o más hemocultivos positivos
para Candida spp, utilizando el método de lisis
centrifugación con saponina al 5%. A los efectos del
presente estudio se definió como bajo peso a todo
recién nacido (RN) con peso de ingreso ≤ 1.500 g;
cirugía: haber recibido cualquier tipo de cirugía
con anestesia general; asistencia respiratoria mecánica
(ARM): haber recibido ARM de cualquier tipo
y duración; nutrición parenteral total (NPT): haber
recibido NPT durante cualquier período de tiempo;
recién nacido pretérmino (RNPT): edad gestacional
(EG) < 37 semanas.
La información se obtuvo de nuestra base electrónica
de datos. Se registraron el peso de ingreso (PI),
edad gestacional (EG), edad al ingreso (EI), enfermedad
principal, otros diagnósticos, procedimientos
quirúrgicos, duración (en días) de la internación,
ARM y NPT. Se analizó la mortalidad global del
grupo en estudio y luego, por separado, la de los
neonatos con candidemia y sin ella, a fin de calcular el
riesgo relativo (RR) para mortalidad. De los registros
del sector Micología del Laboratorio de Bacteriología
se recogió la información correspondiente. Se analizaron
como variables dicotómicas: cirugía, peso al
ingreso ≤ 1.500 g, uso de ARM y NPT. Se calcularon
los riesgos relativos (RR) y sus respectivos intervalos
de confianza (IC) al 95%; se determinó el X2 por medio
de la prueba de Mantel-Haenszel. El peso de ingreso
y la EG se estratificaron en tres categorías cada uno y
se calculó el OR y el X2 por tendencia lineal. Todas las
variables se incluyeron en un modelo de regresión
logística. Se estableció un nivel de significación de p
<0,05 para las dos colas. Los datos se archivaron y
procesaron por medio del EPIINFO 3.2 (CDC, 2004).
RESULTADOS
En el período estudiado egresaron de la UCIN,
luego de permanecer internados más de tres días,
872 pacientes. La edad promedio al ingreso fue de
17 ± 14,5 días (rango 0-29). El peso de ingreso varió
entre 650 y 4.400 gramos, con una media de 3.200 ±
800 g. La edad gestacional media fue de 38 ± 2,6
semanas; el 82,2% de los RN fueron de término y el
5,5% ≤ 32 semanas.
De la cohorte de 872 RN estudiados, 180 requirieron
al menos una intervención quirúrgica, recibieron
ARM 189 neonatos, con una duración promedio
de 12 días y NPT, 162 durante 18 días, en
promedio. Del grupo de pacientes quirúrgicos, 8
presentaron más de una patología que requirió
cirugía o complicaciones que motivaron intervenciones
posteriores (Tabla 1).
TABLA 1. Patologías quirúrgicas en los pacientes estudiados.UCIN 1998-2001
La media de días de internación fue de 22 (mediana
14, rango: 4-199). La mortalidad fue de 6,5%
(57 de 872 pacientes).
En el mismo período, 40 pacientes presentaron
candidemia (incidencia 4,6%). El promedio de días
de estada previos al diagnóstico de candidemia fue
de 34, con un mínimo de 8 y un máximo de 153.
Las especies de Candida halladas fueron albicans
(22), parapsilosis (10), tropicalis (7) y guillermondii (1).
Los 40 pacientes con candidemia presentaron
en promedio edad al ingreso: 8,7 días (mediana 2;
rango: 1-55); peso al ingreso: 2.170 ± 979 g; edad
gestacional: 35,2 ± 4,8 semanas; recibieron ARM 36
pacientes, por una media de 21 días; NPT, 35 neonatos
durante un promedio de 28,6 días; en 31 de
los 40 se realizó al menos una cirugía. El promedio
de estadía de este grupo fue de 77 días (mediana 70;
rango 9-199).
De los 40 neonatos con candidemia, 19 eran
pretérmino. La tasa de incidencia de candidemia
aumentó significativamente al estratificar según
peso al ingreso (≤ 1.500 g: 33,3%; 1.501-2.500 g:
6,9%; > 2.500 g: 2,4% y EG ≤ 32 sem: 29,2%; 33-36
sem: 4,6%; ≥ 37 sem: 2,9%). Los valores de OR por
tendencia lineal fueron significativamente mayores
en las categorías de menor peso al ingreso y
menor EG (Figuras 1 y 2).
FIGURA 1. Riesgo de candidemia según el peso al ingreso.UCIN 1998-2001
FIGURA 2. Riesgo de candidemia según edad gestacional.UCIN 1998-2001
Todos los neonatos con candidemia requirieron
catéter venoso central con una media de 38 días,
esta información no estuvo disponible en relación
con el grupo sin candidemia.
La mortalidad fue significativamente más elevada
en los pacientes con candidemia: 27,5% (11 de
40) contra los que no la presentaron 5,5% (46 de
832) (RR: 4,9; IC 95% = 2,8-8,8). Cabe consignar que
tres pacientes fallecieron dentro de las 72 horas
posteriores al diagnóstico.
Se estudiaron en análisis univariado variables
cualitativas en forma dicotómica. El peso al ingreso
≤ 1.500 g, el haber requerido cirugía, el recibir ARM
o NPT se asociaron significativamente con candidemia
(Tabla 2).
TABLA 2. Análisis univariado de factores de riesgo para candidemia. UCIN 1998-2001
El análisis multivariado mostró que el peso ≤1.500 g, la cirugía, el uso de ARM y la NPT fueron factores de riesgo independientes (Tabla 3).
TABLA 3. Análisis multivariado de factores de riesgo para candidemia. UCIN 1998-2001
DISCUSION
Candida sp es el segundo agente más frecuentemente
aislado en hemocultivos de nuestros pacientes
internados con sepsis nosocomial. La incidencia
de candidemia en el período en estudio supera la
referida en UCIN por otros autores.3,5,12 Las cifras
publicadas varían entre 0,57 y 4%. Es difícil establecer
comparaciones en función de la diversidad de
instituciones cuyos informes analizamos (por infraestructura
y perfil de los pacientes). En un estudio
colaborativo de seis UCIN la incidencia osciló
entre 0,68% y 2,84%.3 Los autores atribuyeron esta
variabilidad a diferencias en las características de
los pacientes y los centros.
Hay coincidencia en que, al estratificar por
peso, la tasa de incidencia se incrementa a medida
que éste disminuye.2,3,6,12,13 Las cifras para < 1.500
gramos oscilan entre 2,4 y 4%6,13 y para < 1.000
gramos ascienden a 5,5%.3 En nuestra serie encontramos
la misma tendencia. Las tasas más elevadas
posiblemente se expliquen por el hecho de
que nuestros RNPT presentan graves patologías
asociadas. Fairchild y col.,6 en una serie de 59
casos en dos centros con similar proporción de
bajo peso, encontraron mayor incidencia en el que
tenía pacientes quirúrgicos.
En neonatos con peso mayor a 2.500 gramos se
ha encontrado como factor de riesgo asociado la
presencia de malformaciones congénitas, especialmente
gastrointestinales y el antecedente de internaciones
prolongadas.4 El 42,5% de nuestros pacientes
con candidemia tuvieron un peso mayor de
2.500 gramos, todos presentaron en común internaciones
muy prolongadas y graves patologías de base;
31 de 40 se sometieron a por lo menos una cirugía.
Para todas las edades la patología quirúrgica gastrointestinal
y las malformaciones congénitas han sido
señaladas como factores de riesgo. Las altas concentraciones
de hongos en el tracto gastrointestinal, brechas
en la barrera de células epiteliales o endoteliales
causadas por hipotensión o cirugía y la presencia de
microabscesos pueden contribuir a la aparición de
candidemia en un huésped vulnerable.3,14
Tal como fue informado en la literatura, la incidencia
de candidemia guarda una relación inversa
con la EG.1,12,13,15 Al decrecer la EG aumentan las
complicaciones médicas que prolongan la internación,
más neonatos requieren ARM por síndrome
de dificultad respiratoria relacionado con prematurez
y con displasia broncopulmonar; muchos
requieren NPT y catéter venoso central, algunos de
ellos reciben esteroides; cada uno de estos factores
aumentan el riesgo de candidemia.
Si bien en nuestra población estudiada sólo el
17,8% eran prematuros, el 47,7% de los pacientes
con candidemia pertenecieron a esta categoría. La
incidencia de candidemia guardó relación inversa
con la EG en nuestra serie.
Hay factores de riesgo comunes a todas las
sepsis tardías, pero las candidemias se asocian con
mayor frecuencia a ARM y NPT.1,3,4,16-18 De acuerdo
con los análisis de Saiman y col.,3,7 y Rowen y col.,8 la intubación endotraqueal es un factor de riesgo
para candidiasis al alterar la depuración mucociliar
normal. La presencia de ARM y NPT incrementaron
significativamente el riesgo de candidemia en
nuestros pacientes, ambos fueron factores de riesgos
independientes.
En cuanto a los días de internación previos al
diagnóstico de candidemia, encontramos cifras
que variaron de 21,5 a 24 días al momento del
diagnóstico, para niños de bajo peso.3,5,14,19 Nuestros
pacientes con candidemia tenían, en promedio,
34 días de internación y 43 días de vida en el
momento del diagnóstico. Baley20 describió 10
neonatos pretérmino con candidiasis que presentaron
síntomas cuando tenían una edad promedio
de 33 días. En niños de peso superior a los
2.500 g, la edad media al momento del diagnóstico
fue de 47 días.4 Kosoff y col.,5 compararon la edad al momento de la detección de pacientes
con candidiasis causada por C. albicans y C.parapsilosis y no encontraron diferencias significativas
entre ambos grupos.
El análisis multivariado del citado estudio de
Saiman y col.,3 concluyó, luego de ajustar por peso
al nacer y cirugía abdominal, que fueron factores
de riesgo independientes la edad gestacional < 32
semanas, el puntaje de Apgar <5, el uso de NPT, el
catéter venoso central, la intubación y el tiempo de
estadía mayor de 7 días. En nuestra serie los factores
de riesgo independientes fueron el peso al
ingreso ≤ 1.500 g, la cirugía, el uso de ARM y NPT.
La proporción de las distintas especies de
Candida en neonatos coincidió con datos internacionales
y locales.3,4,12,14,16
La mortalidad en los RN con candidemia fue de
27,5%, valor que está dentro de los rangos publicados.
En investigaciones nacionales14,16 varió entre
17 y 40%. Los autores extranjeros refirieron cifras
que oscilan entre 10,2% y 59%.4,12-14,17,18,21 Tal como
señalaron Saiman y col.,3 no hay consenso para
determinar el impacto de la candidemia como causa
de muerte en ese grupo de pacientes. Por esta
razón informamos la mortalidad de los pacientes
con candidemia y la comparamos con la de los
neonatos sin candidemia. En el informe de Kossoff
y col.,5 se afirmó que la candidemia contribuye a la
muerte cuando ocurre dentro de los tres días del
hemocultivo positivo para Candida o cuando hay
evidencias anatomopatológicas. Otros estudios
acotan este plazo a 48 horas.4
Nuestro estudio tiene potenciales limitaciones.
La metodología fue retrospectiva y no logramos
información completa en relación con el tipo y la
duración de los accesos venosos de toda la población
estudiada. El número de casos limitó la cantidad
de variables a analizar: no estudiamos como
factor de riesgo el tiempo de estadía ni el tipo y la
duración de la antibioticoterapia previa.
La realización del presente estudio contribuyó
a implementar en nuestro servicio las medidas
tendientes a un diagnóstico precoz y tratamiento
más oportuno.
CONCLUSIONES
1. La incidencia de candidemia en el grupo de
pacientes estudiado fue de 4,6% (40 de 872).
2. La especie aislada con más frecuencia fue C.
albicans.
3. La mortalidad de los pacientes con candidemia
fue de 27,5% (11 de 40).
4. En el análisis multivariado por regresión logística
fueron factores de riesgo independientes: peso
al ingreso análisis ≤ 1.500 g, cirugía, ARM y NPT.
Agradecimientos
Al Prof. Dr. Luis E. Voyer, al Prof. Dr. Fernando Ferrero y al Prof. Dr. Pablo Durán por la lectura crítica y las valiosas observaciones recibidas. A la Dra. Lidia Giudici por su irreemplazable colaboración.
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