PEDIATRÍA PRÁCTICA
Canalopatías en pediatría: hemiplejías episódicas
Dres. Jorge Grippo* y Tomás M. Grippo**
* Hospital Alemán.
Departamento de
Pediatría.
** The New York Eye
and Ear Infirmary.
Correspondencia: grippo@fibertel.com.ar
RESUMEN
Introducción. Los canales iónicos reconocen y seleccionan
específicamente el intercambio iónico.
Sus alteraciones (canalopatías) representan cuadros
clínicos variados, continuos o progresivos.
Hemiplejía alternante: de carácter progresivo se
presenta en la infancia con hipotonía-distonía, movimientos
anormales de los ojos y nistagmus. Está
asociada a hemiplejía alternante y fenómenos autonómicos.
Los síntomas desaparecen con el sueño. Los períodos
de latencia entre crisis son variables, pero hay
peoría del cuadro con la edad. Existen alteraciones
focales del flujo sanguíneo. A nivel molecular es
probable una mutación del gen ATP1A2. La flunarizina
y el topiramato pueden mejorar los ataques,
aunque no evitan la progresión del cuadro.
Migraña hemipléjica familiar: se caracteriza por
trastornos visuales y sensoriales, asociados a alteraciones
motoras (hemiparesia) de duración variable
y cefaleas. En el 80% hay restitución a la normalidad
(MHF1) y en el 20% ataxia y deficiencia neurológica
(MHF2). El gen involucrado es el
CACNA1A, en el cromosoma 19 p13. La frecuencia
e intensidad de los ataques mejoran con acetozolamida
y antidepresivos β-bloqueantes.
Palabras clave: Canalopatías paroxísticas, Hemiplejía alternante, Migraña hemipléjica familiar, Bases moleculares.
SUMMARY
Introduction. Molecular advances are developed
to study channels function and its alterations
(channelopathies).
The last decade, several paroxysmal manifestations
were described on this pathology. The occurrence
of transient attacks of hemiplegia involving
alternatively either side of the body is an uncommon
event in infant and children. Transient hemiplegia
is associated to tonic or dystonic attacks and
paroxysmal nistagmus. The disease is progressive
with delayed cognitive development or mental retardation.
Alternating Hemiplegia probably is a
result of a mutation in ATP1A2 gen. Treatment
with flunarizine and other drugs remains improven
whereas its effect on the duration and severity of
attacks is not established.
Familial Hemiplegic Migraine, associated to ataxia
(FHM2) or without ataxia (FHM1) depends on mutation
of ATP1A2 and CACNA1A gene respectivelly.
Migraine appears with visual aura (scotoma,
photophobia, diplopia), language difficulty and
hemiplegia of variable duration (hours or days)
and headhache. MRI spectrography shows modifications
in aspartate glutamate and mioinositol on
cerebellar vermis. Treatment is proved with acetozolamide,
calcium channel blocking agents.
Key words: Channelopathies, Alternating hemiplegia, Familial hemiplegic migraine, Molecular basis.
INTRODUCCIÓN
En las membranas celulares del organismo
existen poros, canales, bombas que
permiten el intercambio iónico del protoplasma
con el medio interno.
Los canales se caracterizan funcionalmente
por conducir los distintos iones, reconocerlos
y seleccionarlos de manera específica.
Su actividad es constante, se abren o
se cierran en respuesta a las variadas señales
eléctricas, mecánicas y químicas.1
Estas estructuras complejas intervienen
en los aportes energéticos, excitan y
transmiten los iones a través de las membranas
celulares de diversos tejidos.2,3 Las
alteraciones de los canales iónicos afectan
a todo el organismo y producen diversos
cuadros sindrómicos: trastornos neurológicos,
renales, cardíacos, musculares, inmunológicos
y vasculares. Sobre estos
canales actúan diversas drogas, toxinas y
venenos (arañas, serpientes).
Las manifestaciones clínicas son variables
y aparecen en forma continua o paroxística,
con progresión o sin ella. Las
entidades clínicas surgidas por alteraciones
de los canales iónicos (canalopatías)
constituyen grupos heterogéneos genéticos.
En su patogenia algunas entidades
son producto de disfunciones en determinados
y específicos canales iónicos.
En esta revisión consideraremos dos
canalopatías paroxísticas, la hemipléjica
alterna y la forma de migraña hemipléjica
familiar. Estas entidades son de presentación
infrecuente en neurología pediátrica,
pero de importancia para los diagnósticos
diferenciales y alternativas terapéuticas.
Ambas poseen algunas semejanzas pero
presentan heterogeneidad clínico-genética.
OBJETIVO
Abordar la patología de los canales iónicos (canalopatías) y su influencia en la producción de alteraciones continuas o paroxísticas en el sistema nervioso cen tral. Se presentan entidades vinculadas y sus diagnósticos diferenciales. Poseen diversas expresiones génicas y moleculares en las formas clínicas de hemiplejía alternante y migraña hemipléjica familiar.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Hemiplejía alternante
La hemiplejía alternante (HA) aparece en la infancia, aunque su comienzo ha sido descripto también en la adultez.4 Es una entidad rara de curso progresivo. El diagnóstico clínico es posible por sus características de presentación paroxística. Puede confundirse con crisis epilépticas (Tabla 1).
TABLA 1. Diagnósticos diferenciales de hemiplejía alternante
La HA fue descripta por primera vez por Verret
y Stiele, en 1971. Ha sido estudiada por diversos
autores en la monografía de Andermann, Aicardi y
Vigevano, en 1995.
Los trastornos neurológicos aparecen en la infancia.
Algunos pacientes manifiestan síntomas
durante las primeras semanas de vida, sin dificultades
previas durante el embarazo y parto. Ocasionalmente,
han sido referidos movimientos fetales débiles.
5 En el período neonatal algunos pacientes presentan
trastornos de origen neurológico como
hipotonía, dificultades en la succión o deglución y
movimientos oculares anormales. Los ataques
distónicos suelen aparecer en las formas precoces,
antes de los cuatro meses de edad (caso personal). Al
comienzo de la enfermedad los ataques impresionan
como paroxísticos y son acompañados por fenómenos
motores, hemiplejía o hemiparesia, en uno u
otro lado, asociados con frecuencia a crisis distónicas.
Los movimientos oculares son anormales, con
aparición de nistagmo, que no suele ser constante.
Los movimientos oculares varían durante las crisis.
El nistagmo es pendular, sin sacudidas oculógiras.
En otras ocasiones, se presenta en forma aislada,
como en el estrabismo episódico.
Las manifestaciones motoras están acompañadas
de disfunciones autonómicas asociadas a episodios
de disnea y distermias (hipo-hipertermia).
Las crisis hemipléjicas se expresan en forma
variable y diferente a la migraña hemipléjica.5 Los
síntomas fluctúan y afectan a uno u otro hemisferio. 6-8 La hemiparesia es variable en intensidad y
duración, pero sin restitución ad integrum luego
de cada crisis, lo que marca el carácter progresivo.
Los episodios pueden aparecer luego de períodos
asintomáticos prolongados. El elemento que define
a la entidad son los ataques de hemiplejía. Es
habitual el comienzo agudo pero puede establecerse
en forma progresiva en algunos minutos. Durante
el ataque, la hemiplejía fluctúa en intensidad y
duración y varía en su topografía. El cuadro hemipléjico
de una u otra localización no produce cambios
en el lenguaje. Al comienzo de la enfermedad,
o en su curso ulterior, las crisis cursan sin alteraciones
del habla.
La hemiplejía sucede en intervalos variables.
Con el transcurso de los años, los ataques son más
frecuentes y de mayor duración, contrariamente a
las manifestaciones oculares. Los disturbios autonómicos
y fenómenos motores distónicos disminuyen
en el curso de la enfermedad. La distonía se
asocia a debilidad muscular, en especial, localizada
en los miembros superiores, sin comprometer los
músculos faciales.
Los episodios motores desaparecen durante el
sueño, aun en circunstancias en que la hemiplejía
es total. Sin embargo reaparecen minutos después
del despertar. Las convulsiones no constituyen
manifestaciones frecuentes de este proceso. Cuando
aparecen, son de carácter clónico y no afectan
la conciencia.
El deterioro cognitivo, de carácter progresivo,
sucede en todos los pacientes.7-9
Los trastornos circulatorios afectan el sistema
vertebrobasilar y es probable que produzcan compromiso
del tronco cerebral (nistagmo, oftalmoplejía
internuclear, movimientos distónicos) pero
no explican en forma absoluta el deterioro
cognitivo. Por su evolución, la HA es una
encefalopatía progresiva con variantes en su expresión
clínica (Tabla 2).
TABLA 2. Variantes de la hemiplejía alternante
En los antecedentes familiares de estos pacientes no se registran datos de trastornos similares; en ocasiones, existen referencias de migraña y epilepsia.6
Estudios auxiliares
El estudio de flujo encefálico (SPECT) ha permitido
observar hiperperfusión contralateral, precedida
por hipoperfusión.6,10-12
Patogenia
La sintomatología de la HA depende de las
funciones de los canales iónicos.13,14 Es probable que
los genes alterados en esta entidad sean diferentes a
los que actúan en la migraña hemipléjica. La intervención
de los genes CACNA1A fue descartada. Es
probable que otros genes influyan en la función de
los canales de K+ y Na+. Ha sido descripta una
nueva mutación del gen ATP1A2 en esta entidad.15
El diagnóstico diferencial debe realizarse con
diversos procesos cuya sintomatología puede
orientar a otras causas etiológicas o patogenias
diferentes (Tabla 3).
TABLA 3. Diagnóstico diferencial de la migraña hemipléjica
Tratamiento
Ninguno de los tratamientos propuestos para
la HA han demostrado ser efectivos.
La flunarizina (5mg/d) influye favorablemente
sobre la duración e intensidad de los ataques, pero
no incide sobre el curso de la enfermedad.16,17
La flunarizina es un bloqueador no selectivo de
los canales de Ca++ y Na+, que depende del voltaje
y reduce la corriente sináptica espontánea.18
El topiramato puede producir efectos favorables.19
Migraña hemipléjica familiar
La migraña hemipléjica familiar (MHF) descripta
inicialmente por Clark, en 1910, es una forma
particular de migraña con aura, de carácter
autosómico dominante, que se manifiesta con variable
grado de hemiparesia durante los ataques y
cuyas áreas de localización son la corteza y el
tronco cerebral.
El aura es prolongada e incluye trastornos visuales
(escotoma, fotofobia, diplopía), alteraciones
sensitivas-sensoriales y dificultades en el habla
(afasia, disfasia). Estos últimos trastornos se presentan
cuando se afecta el hemisferio dominante
asociado a hemiparesia.
La deficiencia motora que caracteriza el trastorno
(hemiparesia, hemiplejía) puede ser de duración
variable (horas, días).
El aura se desarrolla gradualmente, en un lapso
de 5-20 minutos, y se asocia a cefaleas (raramente es
acefalálgica), náuseas, fotofobia.
Los trastornos de la atención y la memoria
suelen ser más persistentes (semanas-meses).
La MHF es de aparición precoz, a diferencia de
otros tipos de migraña, y sucede en la primera o
segunda década de la vida (varía entre 1 año - 50
años de edad).
En el 80% de los afectados las alteraciones neurológicas
remiten. Es la denominada MHF1. En el
20% restante, los enfermos presentan alteraciones
neurológicas luego de algunos ataques; existe deficiencia
neurológica progresiva que incluye
nistagmo y ataxia, como expresión de alteraciones
cerebelares. Este grupo pertenece a otra variante
genética (la MHF2).
En la MHF los ataques decrecen en frecuencia e
intensidad con la edad.
El carácter dominante familiar incluye a parientes
de primero o de segundo grado.
Los episodios pueden ser provocados por
disparadores o condicionantes típicos del síndrome
migrañoso: alimentos, olores, estrés, traumatismos
craneanos menores, bebidas, alcohol.
Criterios diagnósticos
El diagnóstico exige la presencia de no menos
de dos ataques, con síntomas reversibles en los que
se incluye los de origen motor. Las manifestaciones
neurológicas aparecen gradualmente (en alrededor
de cinco minutos) y su duración habitual no
supera las 24 horas. Las cefaleas son habituales. Al
menos un pariente, de primero o de segundo grado,
padece migraña con síntomas similares.20
Estudios auxiliares
El EEG puede registrar ondas de frecuencias
más lentas, localizadas o generalizadas. En estudios
por imágenes, mediante RMN con espectroscopia,
se han descripto reducciones del N-acetil
aspartato (NAA) y glutamato e incremento del
mioinositol (mI) especialmente en el vermis cerebeloso
superior.21
Estudios moleculares
La MHF corresponde a trastornos de los canales
iónicos y es genéticamente heterogénea. El gen
involucrado es el CACNA1A, ubicado en el cromosoma
19p13 que codifica el canal de calcio (VGCC) en la
subunidad 1 A del tipo P/Q. En otras familias afectadas
se han identificado mutaciones del gen ATP1A2,
cromosoma 1q23, que codifica la subunidad α2 de los
iones Na+/K+, pero en otras familias comprometidas
se excluyeron esos locus, lo que expresa heterogeneidad
genética con variantes clínicas.
Los síntomas se manifiestan por crisis que
fluctuan en intensidad, duración y prevalencia de
algunas de las alteraciones neurológicas.
Es probable que en la MHF existan disfunciones
del canal de Ca++ con diferentes efectos regionales
en el encéfalo.22 Las mutaciones producen
cambios en las membranas de diversos tipos de
células: aumento del flujo o disminución del mismo
o su densidad.23 El conjunto de las características
clínicas depende de las mutaciones del
CACNA1A.24 Sus variantes causan ataxia episódica
progresiva,25-27 cuadro en el que existen mutaciones
del CACNA1A que incluyen el C287Y y G293R que
interfieren en el repliegue y tránsito de proteínas.
Esta agregación altera el funcionamiento celular.25
Las mutaciones del CACNA1A (MHF1) y
ATP1A2 (MHF2) afectan la dinámica del neurotransmisor
glutamato (aminoácido excitatorio). A
través del gen SLC1A3 se codifica el transportador
de glutamato excitatorio, su mutación afecta funcionalmente
la remoción del glutamato (EAAT1)
de la hendidura sináptica.
Como consecuencia de esa mutación se produce
la sintomatología clínica, que incluye: ataxia
episódica, convulsiones, migraña y hemiplejía
alternante.28 Otra de las mutaciones en la subunidad
α1A del tipo P/Q del canal dependiente del
voltaje CACNA1A produce un cuadro de ataxia
episódica tipo 2 (EA2), autosómico dominante.26
En el 50% de los pacientes con MHF1 existe una
mutación identificable del gen CACNA1A y en ellos
puede asociarse ataxia.29,30 En la MHF2 el gen ATP1A2
se relaciona con manifestaciones cerebelosas.31
Tratamiento
La MHF no tiene tratamiento efectivo, pero se
puede disminuir la frecuencia de los ataques o su
duración mediante el uso de acetazolamida y
antidepresivos beta-bloqueantes, que modifican
las funciones de los canales de calcio. Se debe evitar
el uso de drogas vasoconstrictoras, por el riesgo de
accidentes vasculares (hemorragias isquémicas) y
la utilización de estudios angiográficos.
DISCUSIÓN
Las canalopatías que afectan al sistema nervioso
y las funciones neuromusculares poseen variadas
manifestaciones clínicas.32 La descripción de
las alteraciones del canal del ion Ca2+ que activa la
acetilcolina en la miastenia gravis ha permitido
esclarecer parcialmente la complejidad de las
canalopatías. Existen trastornos continuos (enfermedades
de Thomsen y Becker) o formas paroxísticas
cuyo ejemplo es la parálisis periódica familiar.
Diversas formas de ataxia, episódicas y progresivas,
son consecuencia de trastornos en los canales
iónicos (Tabla 3). La migraña hemipléjica de origen
familiar posee carácter dominante.26 Comienza en
la infancia y adolescencia y el síntoma destacable
es la cefalea acompañada de hemiparesia, habitualmente
transitoria (suele durar horas o días).
Puede aparecer nistagmo e inestabilidad en la
marcha. Las mutaciones afectan al gen CaCNL1A4
codificado en la subunidad α1A del tipo P/Q en el
canal de calcio. La alteración funcional de esa
subunidad conduce a una liberación defectuosa
de la serotonina.
La hemiplejía alternante que se presenta en la
infancia, constituye una forma especial de alteración
de los canales iónicos. Los movimientos anormales
son episodios motores estereotipados que
no evolucionan a descargas epilépticas. A veces
responden a los antiepilépticos, motivo por el cual,
es importante el diagnóstico precoz.
Es posible que los movimientos anormales
paroxísticos y algunas formas de epilepsia exhiban
el mismo espectro fenotípico. La distonía nocturna
paroxística se asocia a la epilepsia nocturna del
lóbulo frontal. Ciertas convulsiones de la infancia
se presentan en familias afectadas por el síndrome
paroxístico quinesigénico-disquinesia o convulsiones
infantiles con coreoatetosis. Es posible que
diversos fenotipos dependan de alteraciones en
las subunidades de los canales sódicos.
La hemiplejía alternante, que es de carácter
progresivo a pesar de su expresión paroxística, se
caracteriza por movimientos anormales de los ojos
y fenómenos distónicos. El síndrome se define por
la aparición de hemiplejía, que puede manifestarse
en uno u otro lado del cuerpo. La duración y la
frecuencia de los fenómenos motores se incrementan
en el curso de la enfermedad y su respuesta a los
anticonvulsivantes y la flunarizina es limitada.
CONCLUSIONES
El intercambio energético en las membranas
puede modificarse por canalopatías que pueden
afectar a todos los tejidos.
La hemiplejía alternante de presentación en la
infancia y de carácter progresivo, se manifiesta
por movimientos anormales de los ojos y distonía,
asociada a hemiplejía que alterna en su localización.
Es posible que se deba a una mutación
del gen ATP1A2.
La migraña hemipléjica familiar se caracteriza
por cefaleas y fenómenos motores deficitarios. La
hemiparesia/hemiplejía tiene duración variable,
pero sin alteraciones neurológicas de carácter progresivo.
Es de presentación familiar y se debe a
trastornos del canal de calcio.
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