ARTÍCULOS ORIGINALES
Administración prenatal de corticoides y retinopatía del prematuro
Dres. Diana C. Rodríguez*, José M. Ceriani Cernadas*, Verónica Cravedi* y Carlos Fustiñana*
* Servicio de Neonatología, Departamento de Pediatría. Hospital Italiano de Buenos Aires.
Correspondencia: Dra. Diana Rodríguez diana.rodriguez@ hospitalitaliano.org.ar
Conflicto de intereses: nada para declarar.
RESUMEN
Introducción. La retinopatía del prematuro es la
principal causa de ceguera en Argentina. En algunos
estudios, pero no en otros, se observó que los
corticoides antes del nacimiento disminuían la incidencia
de retinopatía.
Objetivo. Evaluar el efecto de los corticoides prenatales
sobre la incidencia de retinopatía del prematuro
en recién nacidos con peso al nacer < 1.250 g.
Población, material y métodos. Estudio analítico
de cohortes. Fueron elegibles todos los pacientes
<1.250 g nacidos en el Hospital Italiano entre 1996 y
2005. Los datos se recogieron prospectivamente en
base electrónica. Se incluyeron recién nacidos con
control oftalmológico cuyas madres recibieron corticoides
(grupo estudio) y que no los recibieron
(controles). La evaluación de la retina fue realizada
por oftalmólogos que desconocían si las madres
habían recibido corticoides.
Resultados. Nacieron 181 prematuros < 1.250 g, 36
(19,5%) fallecieron antes del mes y en 4 (2%) faltaban
datos. Los restantes 141 fueron incluidos. Recibieron
corticoides 94 madres (66,6%) y no los recibieron
47 (33,3%). Las incidencias de retinopatía y
de los estadios ≥3 fueron similares, 30% contra 32%
y 15% contra 13%, en los grupos estudio y control,
respectivamente. La hemorragia intraventricular fue
significativamente menos frecuente en el grupo estudio
(OR= 0,39; IC 95%: 0,17-0,92). La ruptura
prolongada de membranas fue más frecuente en el
grupo estudio (OR= 3,74; IC 95%: 1,34-10,45). No
hubo diferencias en otras variables.
Conclusiones. En nuestra población, los corticoides
antes del nacimiento no redujeron la incidencia ni la
gravedad de la retinopatía del prematuro, aunque
sí disminuyeron la hemorragia intraventricular.
Palabras clave: Retinopatía del prematuro; Corticoides prenatales; Prematuros.
SUMMARY
Introduction. Retinopathy of prematurity (ROP) is
the main cause of blindness in Argentina. Some
studies suggest that antenatal steroids may decrease
the incidence of ROP, but their effects are in dispute.
Our aim was to assess the effects of antenatal steroids
on the incidence of ROP in neonates less than
1.250 g.
Population, material and methods. Analytic cohort
study. All neonates < 1.250 g born at the Hospital
Italiano de Buenos Aires between April 1996 and
December 2005 were eligible for the study. Data
were collected prospectively in an electronic data
base. The population was divided into two groups;
infants whose mothers received antenatal steroids
(study group) and infants whose mothers did no
receive them (controls). The presence of ROP and
stages ≥3 were assessed by ophthalmologists who
were unaware if the mother had received steroids.
Results. 181 preterm infants < 1.250 g were born
within the study period, 36 (19.5%) died before eye
examination and in 4 (2%) data were missing. Thus
141 infants were included, 94 (66.6%) in the study
group and 47 (33.3%) as controls. No difference
was found in the incidence of ROP and stages
≥3; 30% vs. 32% and 15% vs. 13% in the study
group and controls, respectively. Steroids reduced
intraventricular hemorrhage (IVH); OR= 0.39; CI
95%: 0.17-0.92]. Prolonged rupture of membranes
was more frequent in the study group (OR= 3.74;
CI 95%: 1.34-10.45). No difference was observed in
other variables.
Conclusion. In our population, antenatal steroids
did not reduce the incidence and severity of ROP
but did reduced the risk for IVH.
Key words: Retinopathy of prematurity; Antenatal steroids; Preterm infants.
INTRODUCCIÓN
La prematurez es tal vez el trastorno
más importante de la medicina perinatal
y constituye un grave problema de salud
pública, en especial en aquellos países con
mayores índices de pobreza, problemas
sociales y control inadecuado de la salud.
Es la variable única que más se relaciona
con la morbilidad y mortalidad neonatal e
infantil. Asimismo, incrementa sensiblemente
el riesgo de secuelas alejadas, en
especial las que comprometen el neurodesarrollo.
Entre ellas, se destaca la
retinopatía del prematuro (RDP), que es
la principal causa de ceguera en la Argentina,
donde existen alrededor de 2.400
niños ciegos por RDP (40-50 niños/millón
de habitantes quedan ciegos cada año
por esta patología).
En un estudio colaborativo multicéntrico
realizado en nuestro país, con la
participación de la Sociedad Argentina
de Pediatría, la Dirección Nacional de
Salud Materno Infantil del Ministerio de Salud de la Nación, el Consejo Argentino de Oftalmología,
la Sociedad Argentina de Oftalmología
Infantil y la Asociación Argentina de Perinatología,
se concluyó que la frecuencia de niños con RDP
umbral (las formas graves) es muy elevada, ya
que el 19% de los menores de 1.000 g, requirió
tratamiento con láser. Además, también se observó
un muy alto número de pacientes inusuales
(mayores de 1.500 g y/o 32 semanas de edad
gestacional) que representó el 24% del total.1 Las
cifras de RDP umbral mostraron una frecuencia
tres veces más alta que la observada en el estudio
CRYO-ROP, realizado en EE.UU. en la década de
1990, que fue del 6%.2 Si estimamos que el porcentaje
promedio de recién nacidos de muy bajo peso
al nacer (< 1.500 g) es del 1,5% y que este grupo
tiene una supervivencia global del 60%, podemos
inferir que no menos de 600-800 prematuros por
año desarrollarán RDP estadio umbral en nuestro
país, donde se producen alrededor de 700.000
nacimientos anualmente. A esta estimación debemos
agregar los casos inusuales.
Las medidas de prevención son esenciales para
reducir la magnitud del problema. En el período
prenatal la disminución de la prematurez es la
principal estrategia, pero resulta extremadamente
difícil de alcanzar y es algo que supera los
alcances de la medicina.
Desde hace más de 30 años hay evidencias
irrefutables de que los corticoides administrados a
la madre antes del nacimiento prematuro reducen
la mortalidad y morbilidad neonatal, en especial el
síndrome de dificultad respiratoria, la hemorragia
intracraneana y la enterocolitis necrotizante.3,4 Algunos
autores observaron que también pueden
disminuir la incidencia y gravedad de la RDP,5-7
algo no corroborado en otros estudios.8
A la luz de esta controversia, decidimos efectuar
un estudio con el objetivo de evaluar el efecto
de los corticoides prenatales sobre el desarrollo de
la retinopatía del prematuro en recién nacidos con
peso menor de 1.250 g.
POBLACIÓN, MATERIAL Y MÉTODOS
Estudio analítico de cohortes. Fueron elegibles
todos los neonatos con peso igual o menor de
1.250 g, nacidos en la Maternidad del Hospital
Italiano de Buenos Aires, entre abril de 1996 y
diciembre de 2005. Se excluyeron los recién nacidos
fallecidos antes del examen oftalmológico.
Todos los datos se recogieron en forma prospectiva
en una base electrónica específica para prematuros
con muy bajo peso al nacer y se recabaron para la
realización de este estudio.
La población se dividió en dos grupos, de acuerdo
a si las madres habían o no recibido corticoides
antes del nacimiento. En el grupo de estudio, las
madres recibieron al menos una dosis de 12 mg de
betametasona y a las del grupo control no se les
administraron corticoides.
La variable principal de resultado fue la incidencia
de RDP y la variable secundaria la frecuencia
de las formas graves (grado 3 o mayor).
La gravedad de la RDP se definió por estadios
o grados:
• Grado 1: Línea de demarcación: fina, definida,
blanco-grisácea, tortuosa, más o menos paralela
a la ora serrata. Plana (en el plano de la retina).
• Grado 2: Cordón de tejido: la línea crece y se
convierte en un cordón, por arriba del plano de
la retina. Rosado o blanco, puede tener vasos.
Detrás del cordón pueden verse penachos
neovasculares.
• Grado 3: Cordón más proliferación fibrovascular
extrarretiniana (hacia el vítreo).
• Grado 4: Desprendimiento subtotal de retina.
• Grado 5: Desprendimiento total de retina.
Se evaluó la presencia de las siguientes variables:
ruptura prolongada de membranas (RPM),
preeclampsia, puntaje de Apgar al 5to. minuto, hemorragia
intracraneana (HIC), leucomalacia periventricular
(LPV), ductus arterioso persistente
(DAP), displasia broncopulmonar (DBP), enterocolitis
necrotizante (ECN), apneas, utilización de
xantinas y de surfactante.
Se consider ó RPM cuando se produjo ruptura
de las membranas ovulares 24 h o más antes del
nacimiento. Se definió DBP por la necesidad de
oxígeno suplementario durante al menos 28 días e
imágenes anormales en las radiografías de tórax.
Análisis estadístico: para la evaluación de las diferencias entre los grupos (corticoides prenatal contra no corticoides) se efectuó el análisis factorial mediante la prueba de t y la X2 o la prueba exacta de Fischer. En la comparación de la incidencia de RDP y la frecuencia de las variables se determinó la razón de probabilidades de ocurrencia (OR por su sigla en inglés) con sus correspondientes intervalos de confianza al 95%.
RESULTADOS
En el período de 10 años, nacieron 181 prematuros < 1.250 g, 36 (19,5%) fallecieron antes de la evaluación oftalmológica y en 4 (2,2%) había datos faltantes. Los restantes 141 fueron incluidos en el estudio; a 94 madres (66,6%) se les administró corticoides y 47 (33,3%) no los recibieron (Figura).
FIGURA. Flujo de pacientes
El 12% del grupo de madres con corticoides
recibió una sola dosis de betametasona, el 84% dos
dosis (curso completo) y el 4% más de dos dosis.
En la Tabla 1 se describen las características de la
población estudiada. Ambos grupos fueron similares
respecto de los datos demográficos, antecedentes
maternos y neonatales. Asimismo, no hubo
diferencias en la edad gestacional, 28,3 y 29 semanas,
y en el peso al nacer, 979 y 999 g, en los grupos
de estudio y control, respectivamente. La frecuencia
de prematuros < 1.000 g fue más elevada en el
grupo de estudio: 54% contra 40% en el control,
pero la diferencia no resultó significativa (p= 0,122;
OR 1,7; IC 95%: 0,81-3,78).
TABLA 1. Características de la población
No se observaron diferencias en la incidencia global de RDP entre los grupos de estudio y control, 30% contra 32% (OR= 1,2; IC 95%: 0,4-3,8), ni en los estadios 3 o mayor, 15% contra 13% (OR= 0,9; IC 95%: 0,56-1,5), respectivamente ( Tabla 2).
TABLA 2. Frecuencia de las variables evaluadas
Hubo una disminución significativa en la incidencia
de hemorragia intraventricular en los RN
del grupo de estudio (Tabla 2).
En las madres que recibieron corticoides la presencia
de RPM fue significativamente mayor (Tabla
2). Un análisis de este subgrupo mostró que la
incidencia de RDP fue más alta en los recién nacidos
de madres con RPM (OR= 3,69; IC 95%: 1,5-8,9).
No se observaron diferencias entre los grupos,
en la frecuencia de las restantes variables analizadas
(Tabla 2).
DISCUSIÓN
En este estudio evaluamos la relación entre la
administración prenatal de corticoides y la presencia
de RDP, la enfermedad ocular más frecuente en
el período neonatal y la principal causa de ceguera
en Argentina. Su desarrollo está fuertemente relacionado
con la prematurez. Cuanto menor es la edad
gestacional más elevada es su incidencia, aunque la
frecuencia presenta diferencias importantes entre
una unidad neonatal y otra, de acuerdo a la calidad
de los cuidados y las prácticas empleadas.
Varias son las teorías que tratan de explicar los
mecanismos implicados en la etiología de la RDP,
pero aún no están bien aclarados. La propia inmadurez
"per se" podría provocar una mayor vulnerabilidad
de la retina ante la presencia de una serie
de eventos o noxas que se producen antes del
nacimiento o después de él.
Entre los mecanismos estudiados, se ha destacado
el hecho que los prematuros tienen una menor
capacidad antioxidante, por lo cual presentan mayor
susceptibilidad al estrés oxidativo producido
por la liberación de radicales libres de oxígeno.
Estos elementos están posiblemente involucrados
en varios trastornos neonatales, como displasia
broncopulmonar, hemorragia intraventricular, leucomalacia
periventricular, retinopatía del prematuro
y enterocolitis necrosante.9 Los prematuros
están mayormente expuestos a estrés oxidativo
debido a que presentan un elevado nivel de radicales
libres, producto de su bajo contenido de enzimas
antioxidantes, sumado a otros factores, como menor
defensa oxidativa intracelular, exposición a
mayores concentraciones de oxígeno en el aire
inhalado y probablemente a la respuesta inadecuada
ante diversos estados inflamatorios e infecciones.10,11 La manifestación clínica de la "enfermedad
por radicales libres" depende de un balance entre
el tejido dañado y el reparado.12
Los corticoides administrados a la madre en el
período prenatal se asocian con una significativa
disminución de la mortalidad
neonatal y de la
morbilidad, como se verifica
en la incidencia y
gravedad del síndrome
de dificultad respiratoria
y la hemorragia intraventricular.13
Algunos estudios
también observaron
una reducción de la incidencia
de la RDP y de
sus formas graves.5-7 Los mecanismos de esta
acción no están suficientemente
aclarados.
Es probable que puedan
acelerar la maduración de la vasculatura de la retina, tal como lo
hacen en el pulmón y el aparato digestivo, o que
también actúen estabilizando los capilares
retinianos.5 Asimismo, se especula que los
corticoides podrían disminuir el estrés oxidativo.
Otros mecanismos beneficiosos de los corticoides
derivarían de sus propiedades antiinflamatorias,
que tal vez estén relacionadas con sus efectos
sobre la microcirculación y la inhibición de las
citoquinas liberadas en los procesos inflamatorios.
Disminuyen también la formación y la acción
de los mediadores de la inflamación, como
las linfoquinas y las prostaglandinas.14,15
No hay datos que confirmen estas apreciaciones
en recién nacidos y en el estudio de Weinberger
y col., no se observaron efectos antioxidantes en el
recién nacido asociados a la administración prenatal
de corticoides.9 Por lo tanto, los datos disponibles
acerca del efecto preventivo de los corticoides
sobre la RDP son escasos y controversiales.
En nuestro estudio, la administración prenatal
de corticoides no redujo ni la incidencia ni la
gravedad de la RDP, lo cual concuerda con lo
hallado por otros autores.8,16
En una investigación realizada en animales, se
observó que múltiples dosis de glucocorticoides
podrían afectar la maduración de la retina en los
fetos,17 lo cual abriría un interrogante sobre el posible
efecto perjudicial de los tratamientos con más
de dos dosis de corticoides. En nuestra población,
solo el 4% de las madres en las que se administraron
corticoides recibió más de dos dosis de betametasona,
por lo cual es muy poco probable que haya
repercutido en los resultados.
En el grupo de madres que recibieron corticoides
se observó una frecuencia más elevada de
RPM. Este hecho era esperable ya que la RPM es
un factor de riesgo de parto prematuro y suele ser
una indicación habitual de corticoides. Sin embargo,
un aspecto interesante en nuestro estudio es
que la presencia de RPM estuvo asociada a una
significativa mayor incidencia de RDP, aun cuando
el número de pacientes fue escaso. Esta observación
podría concordar con la hipótesis que postula
que la infección-inflamación previa al nacimiento,
o en los primeros días de vida, podría
estar implicada en la génesis de varios trastornos
del neurodesarrollo y en la mayor presencia de
RDP.11,18-20 El mecanismo de esta asociación no
está dilucidado; es probable que en las madres
que presentan un estado inflamatorio, asociado o
no a corioamnionitis, se produzca una importante
liberación de citoquinas y tal vez otras sustancias
proinflamatorias, que podrían producir daño en
la sustancia blanca cerebral y en la retina
inmadura.21,22 Sin embargo, hasta ahora no se ha
publicado ningún estudio que evalúe si realmente
el estado inflamatorio fetal incrementa el riesgo
de RDP. Con posterioridad al nacimiento se ha
descrito una asociación entre infección-inflamación y mayor incidencia de RDP, pero los datos
son aún escasos.23,24
Las limitaciones del presente estudio, especialmente
relacionadas con el hecho de que sólo evalúa
el efecto de los corticoides prenatales en una reducida
cohorte, no permiten asegurar que estos resultados
puedan ser extrapolados a otras poblaciones.
Futuros estudios, con un mayor número de pacientes,
podrán confirmar o no los datos que presentamos,
como así también dilucidar mejor el papel de
la infección-inflamación perinatal en la frecuencia
de RDP y su posible relación con la ruptura prolongada
de membranas.
CONCLUSIONES
En nuestra población, la administración de corticoides a las madres antes del nacimiento no redujo la incidencia global de RDP, ni las formas graves. Al igual que en otras series, los corticoides disminuyeron en forma significativa la hemorragia intraventricular. En recién nacidos de madres con RPM la incidencia de RDP fue más elevada.
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