ACTUALIZACIONES
Enfoque clínico y tratamiento de los niños con neutropenia y fiebre
Dr. Hugo Paganini*
* Servicio de Control Epidemiológico e Infectología. Hospital de Pediatría"Profesor Dr. Juan P. Garrahan". Buenos Aires, Argentina.
Correspondencia: hpaganini@yahoo.com.ar
INTRODUCCIÓN
En Estados Unidos, el cáncer es la
segunda causa de muerte en niños menores
de 15 años de edad después de los
accidentes.1 En ese país se diagnostican
6.500 casos nuevos por año, 50% de los
cuales está representado por leucemias
y linfomas y, un 20%, por tumores del
sistema nervioso central, entre los más
frecuentes.1
La enfermedad oncológica y el tratamiento
quimioterápico que reciben los
niños enfermos alteran significativamente
la inmunidad, en particular, producen
un descenso pronunciado, en grado y
duración, del número de neutrófilos.
Cuando estos niños presentan neutropenia,
la incidencia de infecciones es alta
y su mobimortalidad es asimismo alta. La
gravedad de estas infecciones se relaciona
con el grado de disminución de los neutrófilos
en la sangre. Tanto los tumores
sólidos como las neoplasias de origen
hematológico predisponen a padecer este
tipo de complicaciones.2
En las últimas dos décadas se han producido
grandes cambios en el enfoque
diagnóstico y el tratamiento de los niños
con neutropenia y fiebre (NF). Las nuevas
modalidades de tratamiento desarrolladas
han mejorado la calidad de vida de
estos niños.1,3
El trabajo sobre este tema, publicado
en Archivos Argentinos de Pediatría
hace 8 años3 requiere una actualización
debido a los avances logrados en el
tiempo transcurrido.
EPIDEMIOLOGÍA
Hace ya más de 30 años que el Dr. G. Bodey y colaboradores establecieron que cuando un enfermo oncológico tenía bajo el número de neutrófilos circulantes, aumentaba en forma significativa la incidencia de infecciones graves, incluidas las bacteriemias.4 Éstas cursaban con alta mortalidad si no se instituía rápidamente el tratamiento con antibióticos. De este trabajo, realizado en 1966, surgió el concepto de que cuando un paciente oncohematológico tiene menos de 500 neutrófilos por mm3 en sangre periférica o se detecta una caída brusca del conteo (>50% del valor) en la última semana, y presenta un pico febril mayor a 38,5ºC o dos mayores a 38,1ºC en el lapso de 24 h, deba considerárselo un neutropénico febril.5 En este marco, debe actuarse sin demoras y administrar antibioticoterapia de amplio espectro, ya que el niño puede sufrir una infección grave cuya manifestación sea la fiebre.
ETIOLOGÍA
Los patógenos que infectan a los pacientes
con NF han variado en su frecuencia
con el transcurso del tiempo. En las
últimas dos décadas se ha asistido a una
disminución progresiva en la frecuencia
de las infecciones por bacilos gramnegativos
y a un aumento de las causadas por
cocos grampositivos y hongos.2,6,7 Este fenómeno
se ha observado en todo el mundo,
incluido nuestro país.3 El predominio
actual de los cocos grampositivos se debe
fundamentalmente al impacto causado
por el uso generalizado de catéteres
endovasculares, a la mayor sobrevida de
los pacientes oncohematológicos, a los
procedimientos invasivos que sobrellevan
los enfermos y al amplio uso de quimioterápicos
y antimicrobianos que reciben
estos pacientes.8
Los microorganismos predominantes
son Staphylococcus coagulasa negativa y
Staphylococcus aureus. Las infecciones por
Streptococcus viridans han aumentado progresivamente
con el tiempo y en los últimos
años representa el tercer patógeno
en frecuencia.9-11 Este aumento en pediatría no fue tan notorio como en los adultos.11 Entre
los bacilos gramnegativos predominan Escherichia
coli y Klebsiella pneumoniae. Como en otras regiones
del planeta, se ha observado una disminución
en la frecuencia de las infecciones por Pseudomonas
aeruginosa3,6,12 (Gráfico 1). Entre los hongos, Candida
spp. y Aspergillus spp. son los más frecuentes. El
50% de los aislamientos de Candida spp. pertenecen
a la especie albicans y el resto a las no albicans,
grupo en el que predominan C. parapsilosis. En
nuestro país es poco frecuente el aislamiento de
cepas de C. krusei y C. glabrata.13
GRÁFICO 1. Bacteriemias primarias en niños con neutropenia y fiebre. Datos de 37 estudios (n= 11.193)
Los virus se detectan con poca frecuencia en estos niños. Entre los respiratorios, los más frecuentes hallados son: sincicial respiratorio, influenza y parainfluenza.3
CUADRO CLÍNICO
Debe interrogarse al paciente y a su familia en
forma detenida. Es importante categorizar el estadio
de la enfermedad de base mediante la consulta
con el oncohematólogo y precisar el tiempo que se
estima durará la neutropenia del niño.14 Además,
es fundamental recabar datos sobre internaciones
previas, infecciones padecidas con anterioridad y
datos epidemiológicos personales y familiares que
fueran relevantes.
Los niños con NF deben ser examinados frecuentemente
y con dedicación especial. Por su
neutropenia, estos pacientes no pueden circunscribir
las infecciones. Es importante tener presente
este fenómeno, no descuidar cualquier lesión cutánea
o de otro sector de su organismo y tratar de
confirmar el diagnóstico en cada caso (por ejemplo,
biopsia de piel).3 Una lesión
ulcerosa o una pequeña
placa eritematosa
en un paciente neutropénico
pueden transformarse
en una celulitis
necrotizante en horas.
Una pequeña vesícula,
puede ser un herpes diseminado
rápidamente.
El examen físico debe
ser completo. La boca
(encías, mucosa bucal y
piezas dentarias) es un
sitio donde asientan infecciones
con frecuencia.
Los pliegues (inguinal,
axilar y cervicales)
y la zona del catéter
(si es el caso) deben ser
revisados con atención. En fosa ilíaca derecha y
el periné se producen infecciones graves con
rápida progresión, que deben examinarse meticulosamente.
3,6,15,16
En el 50% de los episodios de NF puede hallarse
algún foco clínico de infección.3,6,15-18 A los
pacientes sin confirmación clínica o microbiológica
de la infección se los agrupa como fiebre de
origen indeterminado. Dentro de los focos clínicos
predominantes figuran en orden de frecuencia,
las infecciones de piel y partes blandas (celulitis,
impétigo), las del tracto respiratorio superior
(otitis, sinusitis y faringitis) e inferior (neumonía,
neumonitis) y las gastrointestinales (diarrea
aguda).3,6,15-19
Una proporción menor de enfermos tienen confirmación
microbiológica de la infección. Se estima
que un 10-20% de los pacientes con neutropenia y
fiebre tendrán hemocultivos positivos.6,12,20,23
El foco clínico puede hallarse al ingreso del
paciente, aparecer en el transcurso del episodio de
NF o cuando el paciente recupere los neutrófilos.
En ocasiones, el foco clínico se hace evidente o se
agrava cuando el enfermo recupera los glóbulos
blancos y, por ende, la capacidad para circunscribir
las infecciones.3
Una proporción menor de niños con neutropenia
y fiebre tienen más de un foco clínico de
infección al ingreso (por ejemplo, otitis y
neumonitis).
DIAGNÓSTICO
La evaluación inicial del niño con NF debe
incluir:
• Hemograma completo con recuento diferencial.
• Cultivos del sitio de infección: es importante
aclarar que provienen de un huésped
inmunocomprometido para que el microbiólogo
pueda realizar todos los aislamientos
posibles.3,15
• Hemocultivos: dos muestras extraídas con
intervalo de 20-30 minutos de sitios venosos
diferentes. En los pacientes con catéteres
de larga permanencia (implantables y semiimplantables)
se tomará una muestra del
catéter y otra de una vena periférica en
forma simultánea para hemocultivos y para
recuento diferencial de colonias (hemocultivos
cuantitativos).3,15,23
• Hemocultivos por lisis y centrifugación (si es
posible su realización): están indicados en la
NF de larga evolución (> 7 días), o cuando se
sospeche algún patógeno en especial (por
ejemplo, histoplasmosis). Se tomarán muestras
en frascos especiales para esta técnica. En
los pacientes con catéteres implantables se
tomará también una muestra a través del
reservorio.3,15,16,19
• PCR cuantitativa. Se realizará una determinación
al ingreso del paciente. Los valores
mayores de 90 mg/l se considerarán como
predictores de una infección bacteriana.3,6,24
• Urocultivo.3,19
• Radiografía de tórax de frente. Si bien es un
tópico en discusión, la mayoría de los centros
que atienden niños con cáncer realiza una
radiografía de tórax al ingreso. Su valor radica
en la posibilidad de tener datos de la
primera consulta del enfermo para compararlos
con los de radiografías realizadas en el
transcurso de la neutropenia.3,6,15,16,19
• Imágenes de abdomen. En caso de sospecha
de compromiso de la pared intestinal (enteritis
o tiflitis) signos como dolor a la palpación
y descompresión en el cuadrante inferior
derecho del abdomen, será conveniente realizar
de una radiografía de abdomen de pie,
ecografía abdominal o TAC de abdomen y
consulta urgente con el Servicio de Cirugía.3,6
• Otros cultivos posibles: se efectuarán de
acuerdo a los hallazgos clínicos. En caso de
material purulento, se deberán tomar muestras
para cultivo por punción aspiración de
piel y partes blandas o biopsias de sitios
accesibles sospechosos de infección. No se
deben utilizar hisopos para la toma de las
muestras microbiológicas. Si el niño presenta
otitis media aguda o crónica se recomienda
cultivar el contenido purulento obtenido por
punción aspiración del oído. El líquido cefalorraquídeo
se obtendrá mediante punción
lumbar solo cuando existan signos meníngeos.
Se lo deberá enviar de inmediato al
Servicio de Microbiología (citoquímico y cultivo)
y al Servicio de Hemato-oncología para
el análisis citológico. En caso de diarrea deberá
solicitarse coprocultivo y examen parasitológico
en fresco de materia fecal.3,6,19
Los cultivos de vigilancia (por ejemplo, exudado
de piel, coprocultivos) no se justifican como
rutina. Son costosos e insumen mucho tiempo de
trabajo para obtener los resultados. Desde el punto
de vista del costo en función de los beneficios, no se
justifica su realización. En algunas circunstancias
especiales pueden indicarse por períodos breves.
Un ejemplo es la realización de un hisopado nasal
en búsqueda de Aspergillus spp. cuando en el lugar
de trabajo haya alguna obra en construcción.6,15,16,19
CATEGORIZACIÓN DEL RIESGO DEL PACIENTE
Talcott y colaboradores demostraron en la década
de 1980, en un estudio sobre adultos con NF,
que no todos los episodios revisten la misma gravedad
o conllevan igual mortalidad. En un estudio
descriptivo inicial, que luego fue validado prospectivamente,
se pudo demostrar que los pacientes
con NF representan un grupo heterogéneo de enfermos
que evolucionan de manera diferente según
las características de la enfermedad de base y
de las complicaciones asociadas.25
Luego de este estudio inicial, se han producido
en las últimas dos décadas, avances significativos
en la categorización del riesgo de los pacientes
neutropénicos febriles6,26 y se han empleado diferentes
variables para medir el riesgo de estos niños.
Entre las más analizadas figuran: bacteriemia,
mortalidad y las infecciones bacterianas graves
(Tabla 1).6,20-23,27-33
TABLA 1. Perfiles de riesgo estudiados en niños con NF
Estos estudios han demostrado, tanto en pacientes
adultos como pediátricos, que desde el
punto de vista clínico y de los exámenes complementarios
existen factores que permiten predecir
el riesgo ya mencionado.
Estos factores deben definirse al ingreso del
paciente con NF. Dentro de los factores de riesgo a
analizar figuran:
1. Neutropenia. Su profundidad y duración tienen
una relación inversa con la incidencia de
las infecciones.4 Categorizar la enfermedad
de base, su estadio y la quimioterapia recibi da es clave en el momento del ingreso del
paciente. El rol del hematólogo-oncólogo en
este punto es crucial: debe informar sobre la
expectativa de días de neutropenia para decidir
la conducta inicial. La mayor parte de los
autores establecen en 7-10 días la duración de
la neutropenia para categorizar al niño de
riesgo.6 Quienes vayan a superar ese tiempo
de neutropenia, se categorizarán como de
alto riesgo. Los niños que presenten un recuento
de neutrófilos menor a 100 mm3 o de
monocitos menor a 100 mm3 deberán ser
categorizados como de alto riesgo.34-37
2. Foco clínico de infección. Su presencia puede
sugerir mayor riesgo de mortalidad en el
paciente. Las infecciones de piel y partes
blandas en zonas de la cara, la boca, del
catéter y el periné son las más predictoras de
mortalidad.6 En ellas participan los bacilos
gramnegativos e incluyen a P. aeruginosa en
su génesis.
3. Comorbilidad asociada. Se ha demostrado que
las complicaciones no infecciosas asociadas a
la NF pediátrica aumentan en forma significativa
la mortalidad;26 son variadas y deben
tener la particularidad de no remitir con el
tratamiento instituido (por ejemplo, sangrado
incoercible que no cede con transfusiones).
En un estudio realizado por nuestro grupo
de trabajo se pudo determinar que en los
niños con NF y este tipo de complicaciones el
riesgo de óbito superaba en más de 300 veces
al de los niños que no las padecían.20 Las comorbilidades
más frecuentemente observadas
son: sangrados incoercibles, trastornos
metabólicos, insuficiencia renal, insuficiencia
hepática, trastornos del sensorio, insuficiencia
cardíaca, dificultad respiratoria, hipertensión
arterial e hipertensión endocraneana refractarios
al tratamiento instituido.
4. Bacteriemia. Como fuera señalado un 15-20%
de los niños con NF tendrán hemocultivos
positivos.3,6,20-23 Diversos autores han señalada
la bacteriemia como un elemento marcador
de riesgo; por caso, Rackoff y colaboradores
establecieron que los niños con registros
altos de fiebre y neutropenia grave tenían
mayor riesgo de padecer bacteriemia.24 En la actualidad, la disponibilidad de medios
de cultivo automatizados permite valorar los
resultados en forma rápida (8-12 hs) y aplicar
este factor de riesgo en forma precoz.
5. Exámenes complementarios. La neutropenia
grave (menos de 100 mm3) y la plaquetopeni
(menos de 50.000 mm3) son factores de riesgo
señalados por numerosos autores.3,6,14,20,27 Un
valor de proteína C reactiva sérica > 90 mg/l
se correlaciona en forma estadísticamente
significativa con mayor incidencia de infecciones
bacterianas graves.27,28 En los últimos
tiempos se han ensayado otros marcadores
de infección, como el factor de necrosis
tumoral á, las interleukinas 1, 2 y 6, y la
procalcitonina. Los resultados disponibles
hacen pensar que estos marcadores se emplearán
más extensamente en el futuro.15
6. Otros factores. La presentación del episodio
dentro del hospital, la edad menor de 1 año y
la recaída del episodio de NF son factores de
alto riesgo a considerar.3,6
En la Tabla 2 puede observarse un resumen de los criterios de riesgo en niños con NF.
TABLA 2. Factores de alto riesgo en niños con neutropenia y fiebre
La categorización adecuada del episodio posibilitará
realizar una terapia dirigida en forma
racional y plantear, en los pacientes de bajo riesgo,
alternativas terapéuticas menos intensivas,
como el tratamiento oral y dar el alta precoz del
enfermo.15,16
En los últimos años se han tratado de confeccionar
puntajes para valorar el riesgo del paciente con
NF al ingreso al hospital.35-37 Ninguno de ellos se
creó con metodología apropiada. La mayor parte
de los enfermos incluidos en los estudios eran
pacientes admitidos en Unidades de Cuidados Intensivos
y una gran proporción de ellos no presentaba
neutropenia.
En un estudio multicéntrico reciente realizado
en ocho centros de la Argentina, se pudo confeccionar
y validar un puntaje de riesgo de mortalidad
sobre 1.500 pacientes.38 La valoración de tres variables
clínicas de fácil y rápido análisis, permitió
obtener un puntaje con alta sensibilidad (84%) y
especificidad (83%), y con un alto valor predictivo
negativo (99,5%). Las variables a aplicar son: estadio
de la enfermedad de base de riesgo (3 puntos),
comorbilidad asociada (2 puntos) y bacteriemia (1
punto). Los niños que presentan un puntaje mayor
a 4 deben categorizarse como de alto riesgo. Con la
misma población de pacientes se realizó un estudio
de validación de un puntaje predictor de bacteriemia
con alta sensibilidad y especificidad.39 La aplicación
de estos puntajes permite, mediante la valoración
de variables simples, categorizar al niño en
el momento del ingreso al hospital.
TRATAMIENTO
Los pacientes neutropénicos febriles deben recibir
tratamiento antibiótico de amplio espectro, de
baja toxicidad y bajo costo, que debe administrarse
rápidamente.3 En este tipo de pacientes se han
ensayado diferentes esquemas antibióticos. La
combinación más utilizada es la de un betalactámico
y un aminoglucósido.6 Antes de instituir el
tratamiento se debe categorizar al paciente de acuerdo
a su riesgo y valorar la situación epidemiológica
del lugar donde se encuentra internado.3,6
Las cefalosporinas de tercera y cuarta generación
(cefotaxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima
y cefepima) junto con los aminoglucósidos
(gentamicina, netilmicina y amikacina) son los esquemas
recomendados.40-47 Una alternativa es la
utilización de monoterapia (imipenem, ceftazidima,
ceftriaxona), en los pacientes con bajo riesgo de
bacteriemia.6
Los niños de bajo riesgo pueden recibir ceftriaxona
y amikacina como tratamiento empírico,
ya que el riesgo de padecer una infección por P.
aeruginosa en este marco es bajo. En cambio, en los
pacientes de alto riesgo se debe incluir cobertura
inicial para este microorganismo (por ejemplo, ceftazidima
y amikacina o imipenem con amikacina)
(Algoritmo 1).6,42,47
ALGORITMO 1. Tratamiento empírico de niños con NF
Las dosis, la vía de administración y los intervalos de los antimicrobianos a utilizar pueden observarse en la Tabla 3.
TABLA 3. Dosis, vía e intervalos de administración de los antimicrobianos más frecuentemente utilizados en niños con neutropenia y fiebre
Un 20-30% de los pacientes neutropénicos febriles
requiere algún cambio en el esquema antibiótico
empírico instituido.2,6 Este porcentaje aumenta
en los pacientes con foco clínico o microbiológico
de infección y en los niños de alto riesgo.
Los glucopéptidos (vancomicina o teicoplanina)
sólo deben usarse en forma empírica cuando exista
sepsis, dificultad respiratoria del adulto o celulitis
en la zona del catéter. Fuera de estas situaciones no
está recomendado su uso, ya que aumenta la toxicidad
y el costo del tratamiento y no mejora la
evolución de los pacientes.3,6,43-45,48
La cobertura antianaeróbica debe realizarse
cuando se sospeche, de acuerdo a la clínica, alguna
infección con participación de anaerobios. Los abscesos
o infecciones de la boca y del periné, la enteritis
y las celulitis necrotizantes son indicaciones
para realizarla. Pueden utilizarse metronidazol,
ornidazol, clindamicina o imipenem.3,6,30
El aciclovir debe indicarse cuando exista alguna
infección herpética (herpes simple o zoster) diagnosticada
en forma clínica o mediante estudios
virológicos.3,6,30
Los pacientes de bajo riesgo deben reevaluarse
a las 24-48 h de haber comenzado el tratamiento
parenteral. De persistir con criterios de bajo riesgo podrá rotarse el tratamiento a la vía oral (cefixima
o ciprofloxacina) y completar el tratamiento (Ver
apartado de nuevas modalidades de tratamiento)
(Algoritmo 2).3,6,48,49,56
ALGORITMO 2. Revaloración del tratamiento antibiótico en niños con NF de bajo riesgo
En los niños de alto riesgo, el tratamiento empírico debe adecuarse entre el tercer y el quinto días de acuerdo a la evolución clínica y a los resultados microbiológicos (Algoritmo 3).
ALGORITMO 3. Revaloración del tratamiento antibiótico entre el tercero y el quinto días de NF en niños con alto riesgo
La cobertura antifúngica debe indicarse si el
paciente persiste con neutropenia y fiebre más de
5-7 días desde el comienzo del episodio.6 El antibiótico
a utilizar es la anfotericina B. En caso de que
el paciente presente algún foco clínico con alta
sospecha de participación de hongos, es preciso
indicar esta droga (por ejemplo, aparición de un
infiltrado pulmonar en el curso de la neutropenia).
El fluconazol ha demostrado ser útil en estos niños.
Se podrá emplear en quienes presenten buen estado
general y no lo hayan recibido previamente.3,6,15
En las últimas décadas se han ensayado diferentes
antifúngicos para el uso empírico en pacientes
con NF mayor a 7 días de duración.57-62 Los más
utilizados, con resultados comparables, han sido
fluconazol, itraconazol, anfotericina en formulación
lipídica y voriconazol. La recomendación actual
sigue siendo la administración de desoxicolato
de anfotericina B en forma empírica.6 Esta medicación
tiene menor toxicidad que en los adultos y alta
efectividad en el tratamiento de las infecciones
fúngicas.
La eritromicina y la combinaci ón trimetoprimasulfametoxazol
(TMP/SMZ) deben indicarse en
los pacientes con infiltrado pulmonar intersticial
bilateral y sospecha de infección por Pneumocystis
jiroveci o Micoplasma pneumoniae.6
La duración del tratamiento antibiótico dependerá
de cada paciente en particular. En principio,
todos los pacientes deben recibir tratamiento empírico
al inicio en forma parenteral. Posteriormente,
se lo adecuará de acuerdo a la aparición de algún
foco clínico, a los resultados de la microbiología, al
recuento de glóbulos blancos y a la evolución de la
curva térmica.3,6,15,30
Los pacientes de alto riesgo que permanezcan
con neutropenia y en quienes no se haya identificado
un foco clínico de infección deberán recibir 5-7
días de tratamiento como mínimo.6 Los niños de
bajo riesgo sin foco de infección se tratarán hasta
que permanezcan 24 h sin fiebre y tengan curva de
neutrófilos en ascenso (más de 100/mm3).6,34,50-52
NUEVAS MODALIDADES DE TRATAMIENTO
En los últimos años hubo avances significativos
en el tratamiento ambulatorio de los niños
con NF. El alta precoz del enfermo es beneficiosa
para el niño pues evita el hospitalismo y la posibilidad
de infección intrahospitalaria. Es más
confortable para el paciente y disminuye los costos
de salud.63,64
Diferentes estudios han comunicado diversas
modalidades terapéuticas. Los tratamientos acortados
o secuenciales con el niño hospitalizado27,28,33,36,37,50,54,67-
70 y el tratamiento exclusivamente
ambulatorio34,68,69-75 fueron los más ensayados en la
población pediátrica.
Actualmente, en los pacientes de bajo riesgo
correctamente caracterizados pueden realizarse
tratamientos por vía oral luego de un curso breve
de tratamiento endovenoso. Los antibióticos ensayados
en niños, son la cefixima, la ciprofloxacina y,
recientemente, la acetilcefuroxima.27,28,34,50-52,65-68
Diversos autores en todo el mundo han ensayado
modalidades terapéuticas nuevas, como el tratamiento
secuencial o los tratamientos acortados o
domiciliarios (Tablas 4 y 5).
TABLA 4. Estudios realizados con tratamientos secuenciales y acortados en niños con NF de bajo riesgo
TABLA 5. Estudios realizados con tratamientos secuenciales y/o acortados en niños con NF de bajo riesgo en forma ambulatoria
En el Hospital de Pediatría "Profesor Dr. Juan P.
Garrahan" de Buenos Aires, el autor y su equipo de
colaboradores demostraron que el tratamiento
secuencial parenteral-oral de ceftriaxona y amikacina
durante 72 h seguido de cefixima por vía oral
en niños con neutropenia y fiebre de causa
oncohematológica y de bajo riesgo de mortalidad,
era seguro y de eficacia comparable al tratamiento
endovenoso continuo durante 7 días.65 El éxito
terapéutico fue mayor al 98% en ambos grupos de
pacientes. Luego de finalizar el estudio, pudo
normatizarse el alta del enfermo precozmente y
disminuirse la internación a 72 h, en promedio.
Posteriormente, el mismo grupo investigador
llevó a cabo otro estudio prospectivo, aleatorizado
y comparativo con administración de ceftriaxona
y amikacina a pacientes de bajo riesgo
en forma inicial. A las 24 h, un grupo de enfermos
continuó su tratamiento en forma parenteral seguido
de cefixima y otro grupo terminó la terapia
con ciprofloxacina. La incidencia de fallos
fue baja (menor al 5%) y semejante en ambos
grupos de pacientes.68
En el año 2003, finalizó el último de los estudios
prospectivos realizados en ese hospital. En ese
análisis prospectivo aleatorizado, un grupo de en fermos de bajo riesgo recibió tratamiento secuencial
con ceftriaxona y ciprofloxacina, y otro con ceftriaxona
y cefixima. La diferencia radicó en que el
grupo de pacientes que recibió ciprofloxacina completó
la terapia en su domicilio, sin internación en
el hospital. Al igual que en los estudios anteriores,
la tasa de éxito terapéutico fue muy alta y comparable
en ambos grupos de pacientes.52
Estos niños, en la actualidad, reciben el tratamiento
en forma exclusivamente ambulatoria con
una tasa de éxito superior al 95%. Cabe recordar
que los niños que fracasan con este tipo de tratamiento
(por ejemplo, internación), se manejan en
salas generales de internación y ninguno de ellos
falleció por este motivo.27,28,52,65
Estos estudios demostraron que los niños con
NF de bajo riesgo pueden ser tratados en forma
ambulatoria y con tratamientos secuenciales en un
hospital público.
Es importante considerar que, para la realización
de este tipo de tratamiento, se debe contar con
una infraestructura mínima para la atención de
pacientes con cáncer, disponer de oncólogo para su
consulta permanente y categorizar apropiadamente
al paciente y su familia antes de indicar el tratamiento
(por ejemplo, cercanía del hospital, medio
de transporte adecuado o disponibilidad de teléfono
para su contacto). Los niños se controlarán hasta
que su episodio haya terminado, es decir, hasta que
su recuento de neutrófilos sea mayor a 500 mm3 o
haya terminado su tratamiento antibiótico.30,34,52,65
1. Pizzo PA. Diagnosis and management of infectious disease problems in the child with malignant disease. En: Rubin RH, Young LS, eds. Clinical Approach to Infection in the Compromised Host. 2nd ed. Nueva York: Plenum Medical 1988:433-66.
2. Pizzo PA, Robichaud KJ, Wesley R, et al. Fever in the pediatric and young patients with cancer: a prospective study of 1001 episodes. Medicine 1982; 61:153-165.
3. Paganini H. Diez pautas básicas para el manejo del paciente oncológico con neutropenia y fiebre. Arch Argent Pediatr 1999; 97(2):116-123.
4. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, et al. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med 1996; 64:328-340.
5. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. J Infect Dis 1990; 161:381-396.
6. Hughes WT, Armstrong D, Bodey G, et al. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34:730-51.
7. National Comprehensive Cancer Network: NCCN practice guidelines for fever and neutropenia. Oncology (Huntingt) 1999; 13:197-257.
8. Rubin M, Hathorn JW, Marshall D, et al. Gram-positive infections and the use of vancomycin in 550 episodes of fever and neutropenia. Ann Intern Med 1988; 108:30-35.
9. Paganini H, Staffolani V, Zubizarreta P, et al. Viridans streptococci bacteraemia in children with fever and neutropenia: a case-control study of predisposing factors. Eur J Cancer 2003; 39:1284-1289.
10. Kool BS, Brown A. Changing of patterns of infections in the immunocompromised patient with cancer. En: Infectious Complications in the immunocompromised host II. Hematol Oncol Clin North Am 1989; 7:753-769.
11. Bochud PY, Calandra T, Franciol P. Bacteremia due to Viridans streptococci in neutropenic patients: a review. Am J Med 1994; 97:256-264.
12. Paganini H, Bologna R, Debbag R y col. Neutropenia y fiebre en pediatría: seis años de experiencia. Medicina Infantil 1996; 3:159-164.
13. Paganini H, Rodríguez Briesheke T, Santos P, et al. Risk factors for nosocomial candidaemia: a case-control study in children. J Hosp Infect 2002; 50:304-8.
14. Griffin RC, Buchanan GR. Hematologic predictors of bone marrow recovery in neutropenic patients hospitalized for fever: implications for discontinuation of antibiotics and early hospital discharge J Pediatr 1992; 121:28-33.
15. Pizzo PA. Management of fever in patients with cancer and treatment-induced neutropenia. N Engl J Med 1993; 328:1323-1332.
16. Meunier F. Infections in patients with acute leukemia and lymphoma. En: Mandell et al. eds. Principles and practice of infectious diseases. 4th ed. Nueva York: Churchill, Livingstone 1995:2675-2686.
17. Nachman JB, Honig. Fever and neutropenia in children with neoplastic disease: analysis of 158 episodes. Cancer 1990; 45:407-412.
18. Katz JA, Mustafa MM. Management of febrile neutropenic children with cancer. Pediatr Inf Dis J 1995; 14:140-143.
19. Whimberg M, Pizzo PA. The evaluation and management of neutropenic patients with unexplained fever. En: Patrick CC. Infections in immunocompromised infants and children. Nueva York: Churchill, Livingstone 1992:335-356.
20. Paganini H, Bologna R, Debbag R, et al. Fever and neutropenia in children with cancer in one Pediatric hospital in Argentina. Pediatr Hematol Oncol 1998; 15:1-9.
21. Lucas KG, Brown AE, Armstrong D, et al. Predicting the risk of bacteremia in children with fever and neutropenia. J Clin Oncol 1996; 14:919-924.
22. Ammann RA, Hirt A, Ridolfi Lüthy A, et al. Predicting bacteremia in children with fever and chemotherapy-induced neutropenia. Pediatr Infect Dis J 2004; 23:61-7.
23. Rackoff WR, Gonin R, Robinson C, et al. Predicting the risk of bacteremia in children with fever and neutropenia. J Clin Oncol 1996; 14:919-924.
24. Santolaya ME, Villarroel M, Avendaño LF, et al. Discontinuation of antimicrobial therapy for febrile, neutropenic children with cancer: a prospective study. Clin Inf Dis 1997; 25:92-97.
25. Talcott JA, Finberg R, Mayer RJ, Goldman L. The medical course of cancer patients with fever and neutropenia: clinical identification of a low-risk subgroup at presentation. Arch Intern Med 1988; 148:2561-2568.
26. Talcott JA. Outpatient management of febrile neutropenia. Int J Antimicrob Agent 2000; 16:169-171.
27. Santolaya ME, Álvarez AM, Becker A, et al. Prospective, multicenter evaluation of risk factors associated with invasive bacterial infection in children with cancer, neutropenia and fever. J Clin Oncol 2001; 19:3415-3421.
28. Santolaya ME, Álvarez AM, Avilés CL, et al. Early hospital discharge followed by outpatient management versus continued hospitalizations of children with cancer, fever and neutropenia at low risk for invasive bacterial infection. J Clin Oncol 2004; 22:3784-3789.
29. Paganini H, Rodríguez Brieschcke T, Zubizarreta P, et al. Criterios de riesgo de mortalidad en niños con neutropenia y fiebre durante la quimioterapia por cáncer. Medicina (B.Aires) 2001; 61:63-66.
30. Pizzo PA, Robichaud KJ, Gill FA, et al. Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia. Am J Med 1982; 72:101-111.
31. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, et al. The multinational association for supportive care in cancer risk index: A multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2000; 18:3038-3051.
32. Schimpff SC. Empiric antibiotic therapy for granulocytopenic patients. Am J Med 1986; 81(Suppl 1 A):11-26.
33. Klaasen RJ, Allen U, Doyle JJ. Randomized placebocontrolled trial of oral antibiotics in pediatric oncology patients at low-risk with fever and neutropenia. J Pediatr Hematol Oncol 2000; 22:405-411.
34. Mullen CA, Buchanan GR. Early hospital discharge of children with cancer treated for fever and neutropenia: identification and management of the low-risk patients. J Clin Oncol 1990; 8:1988-2004.
35. Butt W, Barker G, Walker C, et al. Outcome of children with hematologic malignancy who are admitted to an intensive care unit. Crit Care Med 1988; 16:761-764.
36. Staudinger T, Stoiser B, Müller M, et al. Outcome and prognostic factors in critically ill cancer patients admitted to the intensive care unit. Crit Care Med 2000; 28:1322-1328.
37. Schapira DV, Studnicki J, Bradham D, et al. Intensive care, survival, and expense of treating critically ill cancer patients. JAMA 1993; 269:783-786.
38. Paganini H, Aguirre C, Puppa G, et al. Estudio multicéntrico de validación de un score de riesgo de mortalidad en niños con neutropenia y fiebre de causa oncohematológica. Congreso Argentino de Infectología Pediátrica, Mendoza, 27- 30 de abril 2005, Póster, RP 072.
39. Paganini H, Aguirre C, Puppa G y col. Estudio multicéntrico de validación de un score de riesgo de bacteriemia en niños con neutropenia y fiebre. Mar del Plata, V Congreso Argentino de Infectología 3-5 de junio de 2005, Presentación oral, N˚ 11.
40. Sanders JW, Powe NR, Moore RD. Ceftazidime monotherapy for empiric treatment of febrile neutropenic patients: a metaanalyisis. J Infect Dis 1991; 164:907-916.
41. Schmid L, Jeshko M, Wilder-Smith C, et al. Ceftriaxone and amikacin versus ceftazidime and amikacin in febrile granulocytopenic. Chemotherapy 1991; 37:346-352.
42. Paganini H, Sarkis C, Gómez S y col. Eficacia clínica de ceftriaxona y amikacina en niños neutropénicos febriles de bajo riesgo de bacteriemia. Medicina Infantil 1998; 5:244-248.
43. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) International Antimicrobial Therapy and Treatment Group and the National Cancer Institute of Canada-Clinical Trials Group. Vancomycin added to empirical combination antibiotic therapy for fever in granulocytopenic cancer patients. J Infect Dis 1991; 163:951-958.
44. Rikonen P. Imipenem compared with ceftazidime plus vancomycin as initial therapy for fever in neutropenic children with cancer. Pediatr Infect Dis J 1991; 10:918-923.
45. The International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Efficacy and toxicity of single daily doses of amikacin and ceftriaxone versus multiple daily doses of amikacin and ceftazidime for infection in patients with cancer and granulocytopenia. Ann Intern Med 1993; 119:584-593.
46. Pizzo PA, Robichaud KJ, Gill FA, et al. Duration of empiric antibiotic therapy in granulocytopenic patients with cancer. Am J Med 1979; 67:194-200.
47. Blanc C, Pollet JP, Bauters F. Ceftriaxone plus amikacin in neutropenic patients: a report on 100 cases. Chemotherapy 1991; 37:382-388.
48. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Ceftazidime combined with a short or long course of amikacin for empirical therapy of gram-negative bacteremia in cancer patients with granulocytopenia. N Engl Med 1987; 317:1692-1698.
49. Rolston K, Rubenstein E, Freifeld A. Early empiric antibiotic therapy for febrile neutropenia patients at low risk. Infect Dis Clin North Am 1996; 10:223-237.
50. Aquino V, Buchanan GR, Tkaczewski I, et al. Safety of early hospital discharge of selected febrile children and adolescents with cancer with prolonged neutropenia. Med Pediatr Oncol 1997; 28:191-195.
51. Petrilli SA, Melaragno R, Barros KT, et al. Fever and neutropenia in children with cancer: a therapeutic approach related to the underlyhing disease. Pediatr Inf Dis J 1993; 12:330-340.
52. Paganini H, Gómez S, Ruvinsky S, et al. Outpatient, sequential, parenteral-oral antibiotic therapy for lower risk Febrile Neutropenia in children with malignant disease. Cancer 2003; 97:2493.
53. Mullen C. Which children with fever and neutropenia can be safely treated as outpatients? Br J Haematol 2001; 112:832-837.
54. Lehrnbecher T, Stanescu A, Kühl J. Short courses of intravenous empirical antibiotic treatment in selected febrile neutropenic children with cancer. Infection 2002; 30:17-21.
55. Sung L, Feldman BM, Schwamborn G, et al. Inpatient versus outpatient management of low-risk pediatric febrile neutropenia: Measuring parent´s and healthcare professionals ´ preferences. J Clin Oncol 2004; 22:3922-3929.
56. Papadimitris C, Dimopoulos MA, Kostis E, et al. Outpatient treatment of neutropenic fever with oral antibiotics and granulocyte colony-stimulating factor. Oncology 1999; 57:127-130.
57. Dodds ES, Lewis R, Lewis JS, et al. Pharmacology of systemic antifungal agents. Clin Infect Dis 2006; 43:S28-39.
58. Ullmann AJ, Sanz MA, Tramarin A, et al. Prospective study of amphotericin B formulations in immunocompromised patients in 4 European countries. Clin Infect Dis 2006; 43:e29-38.
59. Kauffman CA. The changing landscape of invasive fungal infections: epidemiology, diagnosis and pharmacologic options. Clin Infect Dis 2006; 43:S1-2.
60. Pappas PG, Rex JH, Sobel JD, et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004; 38:161-89.
61. Boucher HW, Groll AH, Chiou CC, et al. Newer systemic antifungal agents: pharmacokinetics, safety and efficacy. Drugs 2004; 64:1997-2020.
62. Wong Beringer A, Kriengkauykiat H. Systemic antifungal therapy: new options, new challenges. Pharmacotherapy 2003; 23:1441-62.
63. De Lalla F. Antibiotic treatment of febrile episodes in neutropenic cancer patients. Drugs 1997; 53(5):789-804.
64. Gardembas-Pain M, Desablens B, Sensebe L, et al. Home treatment of febrile neutropenia: an empirical oral antibiotic regimen. Ann Oncol 1991; 2:485-487.
65. Paganini H, Sarkis C, De Martino M, et al. Oral administration of cefixime to lower risk febrile neutropenic children with cancer. Cancer 2000; 88:2848-52.
66. Kern WV, Cometta A, de Bock R, et al. Oral versus intravenous empirical antimicrobial therapy for fever in patients with granulocytopenia who are receiving cancer chemotherapy. N Engl J Med 1999; 341:312-318.
67. Shenep JL, Flynn PM, Baker DK, et al. Oral cefixime is similar to continued intravenous antibiotics in the empirical treatment of febrile neutropenic children with cancer. Clin Infect Dis 2001; 32:36-43.
68. Paganini H, Rodríguez-Brieschcke T, Zubizarreta P, et al. Oral ciprofloxacin in the management of children with cancer with lower risk febrile neutropenia. Cancer 2001; 91:1563-7.
69. Lau RC, Doyle JJ, Freedman M, et al. Early discharge of pediatric febrile neutropenic cancer patients by substitution of oral for intravenous antibiotics. J Pediatr Hematol Oncol 1994; 11:417-421.
70. Cohen KJ, Leamer K, Odom L, et al. Cessation of antibiotics regardless of ANC is safe in children with febrile neutropenia. J Pediatr Hematol Oncol 1995; 17:325-330.
71. Preis S, Jurgens H, Friedland C, et al. Ceftriaxone alone or in combination with teicoplanin in the management o febrile episodes in neutropenic children and adolescents with cancer on an outpatient base. Klin Pediatr 1993; 205:295-299.
72. Mustafa MM, Aquino VM, Pappo A, et al. A pilot study of outpatient management of febrile neutropenic children with cancer at low risk of bacteremia. J Pediatr 1996; 128:847-9.
73. Sahu S, Bapna A, Pai SK, et al. Outpatient antimicrobial protocol for febrile neutropenia: a nonrandomized prospective trial using ceftriaxone, amikacin and oral adjuvant agents. Pediatr Hematol Oncol 1997; 14:205-211.
74. Kaplinsky C, Drucker M, Goshen J, et al. Ambulatory treatment with ceftriaxone in febrile neutropenic children. Isr Med Sci 1994; 30:649-651.
75. Orudjev E, Lange BJ. Envolving concepts of management of febrile neutropenia in children with cancer. Med Pediatr Oncol 2002; 39:77-85.