ARTÍCULOS ORIGINALES
Programa de pesquisa neonatal de hipotiroidismo congénito de la provincia de Buenos Aires: 1.377.455 niños evaluados en diez años de experiencia
Newborn screening for congenital hypothyroidism in the province of Buenos Aires. Ten years experience in 1.377.455 evaluated children
Dra. Verónica G. González*, Dra. Zulma C. Santucci*, Bioq. Jorgelina Pattin*, Lic. María Apezteguía** y Bioq. Gustavo Borrajo***
* Hospital de Niños
"Sor María Ludovica".
La Plata.
** Comisión de
Investigaciones
Científicas de la
provincia de
Buenos Aires.
*** Laboratorio de
Detección de Errores
Congénitos.
Fundación Bioquímica
Argentina.
Correspondencia: Dra. Verónica G. González vebibi@yahoo.com.ar
Conflicto de intereses: nada que declarar.
RESUMEN
Introducción. En 1995 se implementó en la provincia
de Buenos Aires el programa de pesquisa de
hipotiroidismo congénito para su diagnóstico y tratamiento
precoz. El objetivo de este trabajo fue
analizar los registros durante el período 2000-2004
y compararlos con los del período previo (1995-
1999).
Población. Todos los recién nacidos en el ámbito de
la provincia de Buenos Aires en quienes se efectuó
la prueba de pesquisa de hipotiroidismo congénito
en el centro de referencia, entre abril de 1995 y
diciembre de 2004.
Resultados. Se evaluaron 1.377.455 recién nacidos,
que representaron una cobertura del 56,8% de todos
los nacidos vivos de la provincia. Se confirmaron
568 casos de hipotiroidismo congénito, con una
incidencia de 1:2.425 y un valor predictivo positivo
de pesquisa del 88,1%. En el segundo período, la
cobertura global del programa se mantuvo similar
a la del período anterior, al igual que la de los
hospitales dependientes del Ministerio de Salud de
la provincia (98%). Las edades (medianas) para la
obtención de la muestra e inicio del tratamiento
fueron, en el sector privado, de 6 y 19 días, en el
municipal, 3 y 16 días, y en el provincial, 2 y 17 días,
respectivamente.
Conclusiones. Con la detección temprana de los
casos de hipotiroidismo congénito, el programa ha
contribuido significativamente a la prevención del
retardo mental de ese origen en la provincia de
Buenos Aires. Deberá extenderse la cobertura en los
ámbitos municipal y privado y disminuir la edad de
inicio del tratamiento a menos de 15 días de vida.
Palabras clave: Pesquisa neonatal; Hipotiroidismo congénito; Retardo mental.
SUMMARY
Introduction. Neonatal screening program for congenital
hypothyroidism in the province of Buenos
Aires began in 1995. Its aim was the early detection
and treatment of infants with this disease. The objective
of this paper was to analyse its performance
during the 2000-2004 year period and compare it to
the previous 1995-1999 year period.
Population. Every newborn in the province of
Buenos Aires to whom the screening test for congenital
hypothyroidism was performed in the refer-
ence centre, since April 1995 to December 2004.
Results. 1.377.455 newborns were evaluated with
coverage of 56.8% in the province of Buenos Aires.
568 newborns with congenital hypothyroidism were
confirmed. The incidence of the disease was 1:2,425
and the screening positive predictive value was
88.1%. During the second period, the total coverage
and the coverage of newborns from hospitals dependent
of province's ministry (98%) were similar
to those from the previous period. Median age of
sample collection and at start of treatment were 6
and 19 days for private hospitals, 3 and 16 days for
municipal hospitals, and 2 and 17 days for hospitals
dependent of province' ministry, respectively.
Conclusions. Screening program for congenital hypothyroidism
has successfully contributed to prevent
mental retardation of this etiology in the province
of Buenos Aires, making possible the early detection
of the disease. Nevertheless, private and
municipal coverage should be extended and the age
at start of treatment should decrease to less than 15
days in every child with congenital hypothyroidism.
Key words: Neonatal screening; Congenital hypothyroidism; Mental retardation.
ABREVIATURAS
• HC: Hipotiroidismo congénito.
• MSBA: Ministerio de Salud de la
provincia de Buenos Aires.
• PRODYTEC: Programa de Diagnóstico
y Tratamiento de Enfermedades
Congénitas.
• PBA: Provincia de Buenos Aires.
• TSH: Tirotrofina hipofisaria.
• RN: Recién nacidos.
• EOM: Edad de obtención de la muestra.
• EIT: Edad de inicio del tratamiento.
INTRODUCCIÓN
Desde hace ya cuatro décadas, la pesquisa
neonatal de enfermedades congénitas constituye el recurso de elección para el diagnóstico
temprano de aquellas enfermedades
inaparentes en las que el tratamiento precoz es el
único medio para asegurar una evolución favorable.
Entre ellas, el hipotiroidismo congénito (HC)
es una de las afecciones que en la mayoría de los
niños carece de signos clínicos que permitan presumir
la enfermedad durante el primer mes de vida.
Es, además, una de las pocas causas prevenibles de
retardo mental si el tratamiento se inicia tempranamente.
Por ello, la pesquisa neonatal es el único
medio eficaz para realizar su detección y consecuente
tratamiento temprano.1-6
En el año 1994, el Ministerio de Salud de la
provincia de Buenos Aires creó el Programa de
Diagnóstico y Tratamiento de Enfermedades Congénitas,
con una estructura común para la pesquisa
del HC y la fenilcetonuria. El programa comenzó el
1º de abril de 1995 y durante el primer año fue
obligatorio sólo para los hospitales del MSBA, brindándoles
a los sectores municipal y privado la posibilidad
de su incorporación opcional. A partir de
marzo de 1996, la reglamentación de la ley 10.429
extendió la obligatoriedad de la pesquisa a este
último grupo de instituciones, ofreciéndoles el acceso
a la estructura funcional del área ministerial.
En un trabajo previo, los autores describieron la
organización del PRODYTEC en la provincia de Buenos
Aires, sus normas de funcionamiento, el método
de estudio de los pacientes y los resultados obtenidos
durante los primeros cinco años de su funcionamiento.
7 El objetivo de la presente comunicación es extender
el análisis hasta diciembre de 2004, abarcando los
primeros diez años del programa y comparar el
período 2000-2004 con el período previo (1995-1999).
Las normas de funcionamiento del PRODYTEC
actualmente en uso se resumen en la Tabla 1.2,7-10
TABLA 1. Normas de funcionamiento del PRODYTEC para el HC
Los valores discriminatorios (límite) utilizados
para la interpretación del resultado de la determinación
de la tirotrofina hipofisaria (analito elegido
para evaluar en la muestra de sangre seca de la
tarjeta de pesquisa) han sufrido diversas modificaciones
en el transcurso del programa.7 Desde agosto
de 2001, se ha establecido el valor límite para definir
la solicitud de una segunda muestra en 11 µUI/ml, y
el valor límite para definir a los recién nacidos que
deben ser derivados al centro especializado para
realizar estudios de confirmación, en 25 µUI/ml para
la primera muestra y en 11 µUI/ml para las segundas
muestras.
La Figura 1 muestra el algoritmo actual de la
pesquisa. La confirmación diagnóstica (laboratorio
y estudios por imágenes) y el seguimiento no
han sufrido modificaciones.7
FIGURA 1. Algoritmo de pesquisa neonatal de HC del PRODYTEC
MATERIAL Y MÉTODOS
Las evaluaciones realizadas sobre el funcionamiento
del programa que se presentan en este trabajo
se dividieron en dos partes. En la primera, se
analizaron los datos generales registrados por el
laboratorio de pesquisa y, en la segunda, la información
proveniente de la población de casos confirmados
documentada por el centro especializado.
En la primera parte del análisis se estudió:
• Número de RN evaluados por el programa
entre el 1º de abril de 1995 y el 31 de diciembre
de 2004 y su distribución anual.
• Cobertura anual en relación al número de RN
vivos totales de la PBA y en relación al número
de RN vivos de los hospitales del MSBA. Para la
realización de estos cálculos se utilizaron datos
aportados por el Ministerio de Salud de la Nación,
el Instituto Nacional de Estadística y Censo
(INDEC), la Dirección de Estadísticas e Información
de Salud (DEIS)7,11,12 y los registros suministrados
por cada maternidad de los hospitales
del MSBA a demanda del laboratorio de
pesquisa. No se realizó el análisis de la cobertura
en los sectores asistenciales municipal y privado,
por no contar con los correspondientes
registros en esas áreas.
• Número total de RN con resultado positivo en
el análisis de pesquisa que requirieron derivación
para realizar pruebas de confirmación.
• Número de RN que concurrieron para dicha
confirmación al centro especializado, a otras
instituciones asistenciales por fuera del marco
del programa y número de fallecidos antes de
realizar la confirmación.
• Número de casos confirmados e incidencia de
la enfermedad para cada año del programa y
para todo el período analizado. Estos cálculos
se realizaron considerando la totalidad de los
pacientes confirmados, ya sea en el centro especializado
o los detectados por el programa y
confirmados en otros hospitales por fuera del
PRODYTEC.
• Número total de casos en los que se descartó
la afección luego de realizar las pruebas de
confirmación.
• Valor predictivo positivo de la pesquisa13 considerando
los casos que fueron derivados para la
confirmación.
• Relación entre mujeres y varones confirmados.
En la segunda parte del análisis se seleccionó un
grupo de 429 niños entre los pacientes con HC que
cumplieron con los siguientes criterios: a) valores
de TSH ≥ 30 µUI/ml y de T4 < 10 µg/dl en la
confirmación, b) que hubieran sido citados para su
confirmación de acuerdo al resultado de la primera
muestra de pesquisa. Fueron excluidos del estudio
los pacientes que requirieron segundas muestras
de pesquisa o fueron confirmados
con valores de TSH < 30 µUI/ml. En
ellos, por tratarse de casos menos
graves, fue necesario mantener un
período de seguimiento antes de
formular el diagnóstico de confirmación
y, en consecuencia, los tiempos
se prolongaron por características
de la enfermedad y no por el
diseño del programa. Este grupo se
dividió en dos períodos (1995-99 y
2000-04) y, según el sector de salud
donde ocurrió el nacimiento, se estudió:
1) Edad de obtención de la
muestra e inicio del tratamiento. 2)
El tiempo empleado en cada una de
las etapas del proceso de pesquisa
en cada período: entre la toma de la
muestra y su ingreso al laboratorio
de pesquisa, entre el ingreso al laboratorio
y la obtención del resultado
y entre este evento y la asistencia
del paciente al centro especializado para su confirmación e inicio del tratamiento.
Para el cálculo de estos parámetros y como se
trata de distribuciones asimétricas se utilizaron
estadísticas no paramétricas, en tanto que para su
representación se usaron diagramas de cajas. La
caja representa en su base al percentilo 25 y en su
línea superior al 75. La línea gruesa dentro de la
caja es la mediana. Las líneas salientes se extienden
hasta los valores mínimo y máximo que no son
extremos (atípico). Se define como "atípico" en
estas figuras a cualquier valor mayor que el
percentilo 75 más 1,5 multiplicado por el intervalo
intercuartilo [>p75 + 1,5 x RI (p 75 - p 25)].
Las comparaciones se realizaron mediante la
prueba de Mann-Whitney. Se aceptó como diferencia
significativa una p < 0,05. Se utilizó el programa
SPSS para Windows.
RESULTADOS
Entre abril de 1995 y diciembre de 2004 se realizó la pesquisa para HC en 1.377.455 RN de la PBA. En la Tabla 2 se presentan, para cada año: el número de RN vivos en la PBA, el número de RN evaluados, el porcentaje de la cobertura alcanzada con la pesquisa (calculada sobre todos los RN de la PBA y sobre los RN en hospitales del MSBA), el número de casos de HC confirmados y la incidencia de la enfermedad.
TABLA 2. Datos estadísticos generales del PRODYTEC correspondientes al período 1995-2004
En los diez años evaluados se derivaron 645 RN
para la realización de pruebas de confirmación,
desde los centros donde ocurrió el nacimiento al
centro especializado de confirmación. De éstos, 589
RN concurrieron para tal fin al centro especializado
del programa (Hospital de Niños "Sor María
Ludovica" de La Plata) entre los que se confirmaron
541 casos de HC y 51 RN realizaron las evaluaciones
en otros hospitales, confirmándose la presencia
de la enfermedad en 27 y descartándose en
24. Los 5 casos restantes fallecieron sin realizar
estudios de confirmación. De este modo, se diagnosticaron
568 casos de HC y la enfermedad se
descartó en 72 RN. En ninguno de ellos, el pediatra
de cabecera había presumido la afección por signos
clínicos, antes de la citación.
El valor predictivo positivo del m étodo de pesquisa
fue del 88,1%. La incidencia de presentación
del HC para todo el período fue de 1:2.425 RN vivos
por año, con una relación femenino-masculino 1,9:1.
En el análisis del segundo período, la mediana
de la EOM fue 3 días y, de la EIT 18 días. En las Figuras 2 y 3 se presentan las medianas y el intervalo
intercuartilo para la EOM y la EIT en la población
seleccionada, para cada uno de los períodos analizados
y según el sector donde ocurrió el nacimiento
(el número es menor en ambas figuras porque no
se graficaron los "atípicos"). Al comparar la EOM
entre ambos períodos se observó una mejoría en los
tres sectores, significativa sólo en el área privada
(p= 0,012). Sin embargo, en este sector tanto la
mediana como la dispersión tuvieron los valores
más altos en ambos períodos y resultaron superiores
a los 5 días establecidos por la Comisión Coordinadora.
En la Figura 3 se observa la EIT sin
diferencias significativas entre períodos para todos
los sectores. En el área privada la mediana fue
la más alta (19 días), con un intervalo intercuartilo
de 14 a 25 días.
FIGURA 2. Edad de obtención de la muestra (EOM) en los períodos 1995-99 y 2000-04 según el sector donde ocurrió el nacimiento
FIGURA 3. Edad de inicio de tratamiento (EIT) en los períodos 1995-99 y 2000-04 según el sector donde ocurrió el nacimiento
En la Tabla 3 se muestran, para los dos períodos
analizados, los tiempos entre la obtención de la
muestra y el ingreso al laboratorio de pesquisa, y
entre el resultado y la concurrencia del paciente al
centro de confirmación. Con respecto al análisis del
primer tiempo, no se hallaron diferencias significativas
entre períodos, y la mediana para el segundo
fue de 7 días en el sector privado y de 6 días en los
sectores municipal y provincial, con una dispersión
similar en los tres sectores y sin diferencias
significativas entre ellos. El tiempo entre la obtención
del resultado y la concurrencia del paciente al
centro de confirmación fue significativamente menor
en el sector privado que en el de hospitales
provinciales (p= 0,001), y fue similar en cada caso
para ambos períodos analizados.
El tiempo empleado para el procesamiento de
las muestras no experiment ó cambios desde 1998:
se mantuvo en una mediana de 2 días.
TABLA 3. Tiempo en días entre EOM e ingreso al laboratorio de pesquisa y tiempo entre el resultado y la concurrencia del paciente al centro de confirmación
DISCUSIÓN
El análisis ya publicado por los autores sobre el
funcionamiento del Programa de Pesquisa de HC
de la PBA durante sus primeros cinco años, mostró
el logro de gran parte de sus objetivos iniciales.7 El
análisis de los cinco años siguientes verificó su
estabilidad con mejoría de sólo algunos de sus
resultados.
El PRODYTEC alcanzó en el último período
analizado una cobertura del 98% de los nacimientos
de los hospitales dependientes del MSBA y de
aproximadamente el 64% del total de nacimientos
de la provincia; se detectó una tendencia a la estabilización
de dichas cifras en los últimos años del
segundo período. Es evidente que la ausencia de
mejoría en la cobertura sobre el total de nacimientos,
depende de la falta de incremento de dicha
evaluación en los sectores municipal y privado.
El progreso observado inicialmente en este
aspecto, logrado por el trabajo de la Comisión
Coordinadora del programa, se detuvo posteriormente.
Esto podría vincularse, en parte, con la
profundización de la crisis económica y social por
la que ha atravesado nuestro país. De todos modos,
algunos de los niños no evaluados por el
PRODYTEC probablemente hayan sido evaluados
en otras instituciones por fuera del programa,
lo que es imposible conocer por la falta de un
registro centralizado de dicha información. El
número de niños que probablemente padezcan
HC y que se encuentren en esta situación, considerando
la incidencia de la enfermedad y el número
de nacimientos de la PBA, ascendería aproximadamente
a 190 en los últimos 5 años.
La incidencia de presentación del HC (1: 2.425
RN vivos por año) y la mayor frecuencia de presentación
en el sexo femenino, se mantuvieron en
cifras similares a la del análisis anterior.7 Asimismo
se mantuvo casi sin variantes (88,1%) el valor predictivo
positivo de la pesquisa. De igual manera
que en el análisis previo, esta cifra es inferior a la
informada por otros programas. Ello depende del
bajo valor discriminatorio establecido para la solicitud
de segundas muestras, con realización de
estudios de confirmación en aquellos niños cuyos
valores de TSH no se han normalizado en esa
segunda instancia. Sin embargo, la confirmación
de HC en 5 pacientes que presentaron un valor de
TSH de tarjeta de entre 11 y 13 µUI/ml, justifica
continuar con ese valor límite.
Para llegar precozmente al tratamiento de los
niños que padezcan la enfermedad, objetivo fundamental
de este tipo de programas, es necesario que se cumplan los tiempos establecidos para
cada una de las etapas del proceso de pesquisa. De
este modo, en las normas de funcionamiento del
programa se aconseja realizar la obtención de la
muestra preferentemente a las 48 h de vida del RN
y siempre antes del alta de la maternidad. En este
análisis, la EOM se ubicó para la mayoría de los
niños en los que se confirmó la enfermedad, dentro
del plazo máximo de 5 días aceptado por las
normas internacionales y del programa. Sin embargo,
al efectuar el análisis según el sector asistencial donde ocurrió el nacimiento, puede
observarse que, en el área privada, la mediana fue
6 días en los últimos 5 años, mientras que en los
hospitales municipales y provinciales las cifras se
mantuvieron semejantes entre sí, ubicadas dentro
de los límites de edad establecidos en las normas
de funcionamiento (3 y 2 días, respectivamente).
La imposibilidad de la Comisión Coordinadora
para actuar sobre el sector privado y la organización
actual de la cobertura económica de la pesquisa
por parte de las obras sociales, serían algunas
de las posibles causas del retraso en la EOM en
dicho sector.
En relación al tiempo de traslado de las muestras
al laboratorio de pesquisa, se advierte en el
presente análisis que los envíos se realizan en los
tres sectores una vez por semana, en lugar de las
dos veces aconsejadas en las normas de funcionamiento,
lo cual sin duda influye negativamente
sobre la EIT. En cuanto al tiempo empleado en el
procesamiento de las muestras por parte del laboratorio
de pesquisa, no ha habido cambios en los
últimos 7 años (se mantuvo en dos días) lo que
resulta altamente positivo. El tiempo transcurrido
entre la obtención del resultado del análisis y la
concurrencia del paciente al centro de confirmación, es mejor en el sector privado. Esto posiblemente
se debe a la mejor comprensión de la enfer medad y al nivel socioeconómico de las familias, y
a la mayor rapidez en las comunicaciones en ese
sector, lo que facilita la llegada del RN al centro
especializado de confirmación.
En cuanto a la EIT, la mediana en el último
período analizado estuvo en 17, 16 y 19 días para
los hospitales provinciales, municipales y privados,
respectivamente. Comparando los dos períodos
analizados, hubo una estabilización de dichas
cifras en el segundo período. Si bien la mediana de
EIT en los tres sectores se encuentra por debajo de
los 21 días establecidos entre los objetivos iniciales
del programa, sería deseable descenderla aún más.
En el sector privado este retraso dependería de la
obtención tardía de la muestra y de la baja frecuencia
de envíos al laboratorio de pesquisa. Por su
parte, en los hospitales públicos también los envíos
de las muestras se realizan con una frecuencia
menor que la programada y se retrasa además la
llegada de los casos positivos al centro de confirmación.
La evolución experimentada por el PRODYTEC
desde su creación fue francamente favorable en
sus primeros años, tanto en relación al número de
niños evaluados como en la EIT. Pero en los años
siguientes, si bien se mantuvieron los logros alcanzados,
no hubo mejorías. La cobertura debiera
extenderse a todos los RN de la PBA de la misma
forma que en el sector de los hospitales provinciales,
ya sea por evaluación en el ámbito del
PRODYTEC o por fuera de él, asegurándose que
en este último caso la pesquisa se realice con las
características de un programa que garantice diagnósticos
y tratamientos precoces. En cuanto a la
EIT, es deseable continuar su descenso a los primeros
15 días de la vida o aun a la primera semana
para la mayoría de los pacientes10,14 ya que la
menor edad de comienzo de la LT parece relacionarse
con un mejor pronóstico neurológico. En el
presente, más del 75% de los niños evaluados por
el PRODYTEC inician su tratamiento después de
la primera semana, mientras que el 63% lo hacen
después de los 15 días, lo que se agrava en el sector
privado, donde el 28% de los pacientes lo inician
aun después de los 21 días.
Las cifras del PRODYTEC son semejantes a las
de otros programas de pesquisa y se han logrado
rápidamente durante los primeros 5 años.9,14,15 Sin
embargo, es necesario continuar trabajando para
mejorarlas, creando asimismo un registro que permita
certificar que el estudio fue realizado. Conocer
esos datos permitiría trabajar también, si fuera
necesario, para mejorar las condiciones de los
niños evaluados en ámbitos diferentes a los del
presente programa. Entre las estrategias por considerar
para mejorar la eficiencia de la pesquisa,
debiera implementarse la información a las familias,
sobre todo en la etapa prenatal y posnatal
inmediata para facilitar el acceso al sistema, en
relación a la obligatoriedad y beneficios que tienen
estas evaluaciones, con el propósito de que
los padres exijan su realización en el tiempo apropiado
y acepten con facilidad la concurrencia al
centro de confirmación en las citaciones con resultados
positivos. Asimismo, los pediatras juegan
un rol importante en la mejoría de las condiciones
de la pesquisa, al contribuir con los medios a su
alcance para que se realicen, apropiadamente,
todas las etapas de la pesquisa en aquellas instituciones
involucradas en la atención de RN. De esta
manera se debiera mejorar la EOM, cumplir con
los 2 envíos semanales, explicar a los padres el
motivo del análisis y las características de la enfermedad
en los casos que resulten positivos, de
modo de contribuir a la rápida llegada del RN al
centro de confirmación.
Por otra parte, el funcionamiento adecuado de
un programa no sólo debería abarcar la etapa de
pesquisa, también debería extenderse a la realización
de las demás instancias vinculadas con el éxito
terapéutico de la enfermedad, como el cumplimiento
del tratamiento y el seguimiento posterior
de los pacientes, en un marco de políticas de salud
que lo garanticen.16
CONCLUSIÓN
• Se logró mantener la continuidad del Programa
de Pesquisa de HC en todo el ámbito de la PBA
durante diez años.
• El programa alcanzó una cobertura total del
64,9% de los nacimientos en 2001, para descender
luego a cifras próximas al 60,5%. En los
hospitales del MSBA la cobertura se mantiene
desde 1997 en valores próximos al 100%. Es
necesario planificar medidas que permitan
ampliar la cobertura en los sectores municipal y
privado.
• La mediana de la EOM fue 3 días y de la EIT 18
días en los últimos 5 años analizados. Estos
valores no han mejorado en comparación con
los primeros 5 años del programa, por lo que
deben instrumentarse medidas destinadas a
disminuir dichas edades.
• En el sector privado, tanto la EOM de pesquisa
como la EIT mostraron, en ambos períodos, los
valores más altos entre los grupos estudiados,
por lo que debe trabajarse a ese nivel para
mejorar su eficiencia.
• En resumen, deben ponerse en marcha nuevas
estrategias de trabajo para disminuir los tiempos
de la pesquisa que permitan descender aun
más la edad de inicio de tratamiento para el HC
en la PBA.
Agradecimientos
Equipo de colaboradores: Viviana Balbi, Ana Balán, Patricia Castillo, César Di Carlo, Celia Ferrari, Fabián Gómez, Perla Milman, Luis Pistaccio, Andrea Tournier, Daniel Vogliolo, Mariela Dietz.
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