PEDIATRÍA PRÁCTICA
Canalopatías en Neurología: Síndromes epilépticos idiopáticos
Channelopathies in Neurology: Idiopathic epileptic syndromes
Dres. Jorge Grippo* y Tomás M. Grippo**
* Hospital Alemán.
Departamento
de Pediatría.
** The New York Eye
and Ear Infirmary.
Correspondencia: grippo@fibertel.com.ar
INTRODUCCIÓN
Los canales iónicos desempeñan importantes
funciones en la generación y el
control de la excitabilidad neuronal.1
Los defectos genéticos de esos canales
se asocian a diferentes formas de epilepsias
idiopáticas dependientes de la edad
pediátrica; habitualmente, presentan un
curso benigno.2-4
Las epilepsias parciales o generalizadas
que dependen de las modificaciones
de los canales iónicos en sus características
clínicas y electroencefalográficas se
manifiestan, con frecuencia o exclusivamente,
durante el sueño nocturno, un proceso
activo (no-REM/REM) en el cual
variados sistemas moleculares establecen
un equilibrio dinámico.1,5
Las epilepsias estructurales o secuelares
poseen evoluciones variables que dependen
de las lesiones o enfermedades
que las originan.
En esta revisión describimos algunas
formas de epilepsias de origen idiopático
dependientes de la edad, de carácter habitualmente
nocturno, y cuyas relaciones
génicas con mutaciones de determinados
canales iónicos se han determinado.
EPILEPSIA MIOCLÓNICA BENIGNA
Esta forma benigna de epilepsia se presenta
hacia los 4-36 meses de vida.5,6
Los ataques son masivos en el eje
corporal y extremidades, con extensión
de brazos y flexión de miembros inferiores
y caída de la cabeza. Las crisis duran
1-3 seg y se presentan en salvas de alrededor
de 10 seg, sin pérdida de la conciencia.
Se registran antecedentes familiares
de epilepsia y convulsiones febriles.
Se ha descripto una forma de epilepsia
mioclónica familiar de la infancia
temprana (1-5 años), de similares características, con incidencia familiar del 20%
y predominio de epilepsias generalizadas
primarias.7
Aún no se ha identificado el gen que
las origina.
Se destaca su vinculación con etapas del
sueño nocturno. El EEG interictal puede ser
normal. Las descargas paroxísticas de ondas
lentas se exacerban en la somnolencia y
en las etapas iniciales del sueño lento (no-
REM); desaparecen gradualmente cuando
se profundiza el sueño (etapas III-IV).
EPILEPSIA AUSENCIA DE LA INFANCIA
Esta forma representa el 8% de las epilepsias
en edad escolar, con predominio
del sexo femenino; habitualmente, existen
antecedentes familiares de epilepsia.
Se describen tres formas clínicas:
EA 1. Las crisis de ausencia se asocian a
convulsiones tónico-clónicas generalizadas.
El gen alterado se presenta
en el cromosoma 8q24.
EA 2. Las ausencias se acompañan de
convulsiones febriles. En este tipo
de crisis existen mutaciones del gen
GABARG 2 (receptor GABA) y del
canal de Na, SCN1B sobre la banda
del cromosoma 5q31.1.4,8
La epilepsia ausencia y del lóbulo
temporal en asociación con convulsiones
febriles pueden ser la resultante
de al menos dos genes sobre
3p y 18 p.11
EA 3. Los pacientes presentan ausencias
combinadas con convulsiones tónico-
clónicas generalizadas. En
esta forma existen mutaciones de
genes vinculadas al canal de Cl
CLCN2, ubicado en el cromosoma
3q26 y del canal de Ca CACNA1
H, gen tipo I codificado en el alfa-
III Cav2.9,10
En la epilepsia ausencia el EEG de base es normal
con aparición de paroxismos de espigas-onda lentas,
con epicentro en las regiones fronto-centrales. Estas
descargas se acentúan durante el sueño no REM.
Los pacientes sin remisión de las crisis (44%) evolucionan hacia otra forma de epilepsia generalizada
(mioclónica juvenil).
EPILEPSIA AUSENCIA JUVENIL
Esta forma de epilepsia se manifiesta hacia los
10-12 años de edad, con crisis menos frecuentes
que la forma que aparece en edades tempranas. Los
ataques son de mayor duración y se asocian a
fenómenos motores de carácter retropulsivo.12
Las crisis generalizadas ocurren al despertar
del sueño nocturno.
En esta epilepsia se ha demostrado una mutación
del gen cainato-glutamato GRIK 1.12
El ritmo basal del EEG es normal. En el 80%, los
paroximos se destacan en la etapa REM del despertar.
Existe mayor sensibilidad durante la hiperventilación
y la deprivación del sueño, que favorecen la
aparición de descargas paroxísticas generalizadas.
EPILEPSIA PARCIAL BENIGNA CON ESPIGAS CENTRO-TEMPORALES
Esta epilepsia de carácter idiopático es dependiente
de la edad y de localización topográfica
funcional en las áreas temporales. Corresponde al
6-16% de todas las formas de epilepsia en la infancia
y adolescencia.5,13
Las crisis son de breve duración, con localización
hemifacial y tónico-clónicas, y síntomas focales
somatosensoriales en las mucosas, lengua, mejillas,
acompañados de abundante salivación. En las
crisis focales hay detención del habla con preservación
de la conciencia. Es frecuente la asociación con
ataques tónico-clónicos generalizados y, ocasionalmente,
puede evolucionar a status epilepticus.
Los episodios aparecen con predominio durante
el sueño nocturno y pueden variar en su expresión
clínica:
1. Crisis hemifaciales breves y detención del habla
sin compromiso de la conciencia.
2. Cuadro semejante al anterior, acompañado de
ruidos guturales, fonatorios, pérdida de la conciencia
y cuyo episodio finaliza con vómitos.
3. Ataques focales similares a los descriptos asociados
a ataques tónico-clónicos generalizados.
Las diversas formas de episodios aparecen durante
el sueño (51-80%) y en menor proporción
durante la vigilia. Finalizado el ataque, los pacientes
refieren cefaleas o crisis de migraña.
Esta forma de epilepsia es genética, autosómica
dominante, con penetración dependiente de la edad.
Hay codificación génica en el cromosoma 15q14.
En los registros electroencefalográficos aparecen
descargas unilaterales o bilaterales en forma de
brotes de espigas de mayor amplitud, generalmente
con latencias variables entre las ondas agudas
focalizadas en áreas centro-temporales. Estas descargas
se activan especialmente durante la somnolencia
y el sueño. En el 30% de los pacientes aparecen
exclusivamente durante el sueño nocturno.
EPILEPSIA PARCIAL OCCIPITAL BENIGNA
En este síndrome se describen dos formas clínico-electroencefalográficas.
Tipo 1 (temprana): Es una forma de epilepsia de
comienzo en la primera infancia, hacia los 3-6 años
de edad, con predominio de síntomas neurovegetativos
(epilepsia autosómica). Se manifiesta con
desviación tónica de los ojos, la cabeza y el cuello y
con vómitos. Hay compromiso de la conciencia.
Las crisis son de aparición nocturna14 con sintomatología
del sistema neurovegetativo: cambios
de coloración de la piel, midriasis, sialorrea,
incontinencia urinaria y otros fenómenos autonómicos:
crisis sincopales, cardiorrespiratorias, disregulación
térmica.
Al inicio de los ataques, los niños se quejan de
cefaleas, hay detención del habla y aparecen espasmos
faciales y síntomas visuales (alucinaciones).
El estado epiléptico es infrecuente. Algunos
pacientes presentan un único ataque y es excepcional
que padezcan más de diez episodios en toda la
evolución del proceso. El locus génico no ha sido
descripto, pero existen antecedentes familiares de
epilepsia y convulsiones febriles.
En los EEG aparecen descargas paroxísticas
multifocales, a predominio en las áreas posteriores.
En un tercio de los pacientes no se observan
espigas focales occipitales.
Durante el registro, al producirse la apertura
palpebral en la oscuridad se acentúan las descargas
paroxísticas. Esta forma temprana de epilepsia
evoluciona mejor que la de presentación tardía.
Tipo 2 (tardía): Aparece alrededor de los ocho
años de edad y es menos frecuente,13 con presencia
dominante en la vigilia.
Los síntomas más característicos corresponden
a sintomatología visual: amaurosis, alucinaciones,
micropsias, metamorfosias. También aparecen trastornos
en el habla (disfasia) y hemiclonías, disestesias
y automatismos motores, asociados a cefaleas
y episodios de migraña.
Existen antecedentes familiares de epilepsia y
migrañas.
En los EEG el ritmo de base es normal con
irrupción de paroxismos de espigas-ondas lentas,
de gran amplitud, en las regiones occipitales, de
ubicación unilateral o bilateral. Las descargas se
atenúan mediante la apertura palpebral y reaparecen
al cerrarse los ojos.
La eliminación de la fijación visual (sensibilidad
fijación -off) inducen descargas en el EEG.
Las crisis remiten a los 2-5 años de su inicio en
el 50-60% de los pacientes.
EPILEPSIA DEL LÓBULO FRONTAL NOCTURNA AUTOSÓMICA DOMINANTE
Se caracteriza por ataques motores agrupados,
de duración variable (entre segundos y 5 min) durante
el sueño nocturno. La sintomatología varía
desde un despertar abrupto hasta actividad motora
tónica o distónica e hiperquinesia con movimientos
extraños: deambulación errática, movimientos de
ciclista o pélvicos, balismo. Algunos pacientes experimentan
miedo, vértigos y sensación de caída o de
ser empujados. También suelen presentarse vocalizaciones,
hiperventilación, clonías e, incluso, generalización
secundaria del episodio epiléptico, con
incontinencia urinaria. Durante los episodios es
habitual la preservación de la conciencia.
Los síntomas se manifiestan en las primeras dos
décadas de la vida, alrededor de los diez años.
Esta epilepsia es de tratamiento prolongado
(crónico).
Se han descripto alteraciones sutiles de las funciones
corticales, pero el intelecto no es afectado ni existe
sintomatología neurológica fuera de los episodios.
Esta forma de epilepsia idiopática es de carácter
autosómico dominante y habitualmente se registra
al menos un familiar afectado. Sólo el 5% de
los casos carecen de antecedentes de epilepsia
familiar.
El EEG interictal no registra alteraciones significativas:
existen algunas ondas agudas en áreas anteriores.
Los exámenes por imágenes son normales.
Este síndrome se asocia a variaciones en los
receptores colinérgicos nicotínicos de las subunidades
alfa 4 y beta 2.
En algunas familias, el gen es codificado en el
cromosoma 15q24 y genes que codifican las subunidades
alfa 5 y beta 4 de los canales iónicos
CHRNA 3, CHRNA 5 y CHRNB 4. El locus cromosómico
del gen CHRNA 2 es en el cromosoma 8p21,
el correspondiente al gen CHRNA 4 a los
cromosomas 20q13. y 2 q13.3. El locus del gen
CHRNB 2 se ubica en el cromosoma 1q21.16-18
La penetración genética de este síndrome es
del 70%.
En el diagnóstico diferencial se incluyen las
parasomnias: despertares periódicos, pesadillas,
terrores nocturnos, sonambulismo. También deben
considerarse la neurosis de conversión o las
crisis respiratorias (broncospasmos). Existen movimientos
anormales nocturnos que es necesario
distinguir: disquinesias familiares de tipo coreoatetosis,
distonía paroxística, coreo-atetosis
quinesigénica paroxística, trastornos periódicos de
los movimientos de las extremidades (mioclonus
nocturno) y el síndrome de las piernas inquietas.
Existen alteraciones del sueño que merecen diferenciarse.
También se incluyen otras formas de
epilepsia (familiar de focos variables).
SÍNDROME EPILÉPTICO DE ESPIGA-ONDA LENTA DURANTE EL SUEÑO (NO-REM)
Este síndrome resulta de la asociación de varios
tipos de crisis, parciales o generalizadas, que ocurren
durante el sueño. Los pacientes presentan
ausencias atípicas al despertar y durante la vigilia,
con características de ausencias con crisis tónicas.
Esta forma de epilepsia es dependiente de la
edad (1-10 años), con predominio hacia los 4-5
años. Los ataques pueden ser motores, generalmente
unilaterales, parciales o generalizados tónico-
clónicos, con presentación más frecuente durante
el sueño nocturno.19
Los EEG se caracterizan por espigas-ondas lentas
durante el inicio del sueño que persisten durante
las etapas no-REM y desaparecen en el período
REM. Durante los registros electroencefalográficos
no se modifica la organización cíclica del sueño.20
Las descargas desaparecen con la edad, y las crisis
tienen un curso benigno. No obstante esta evolución
clínico-electroencefalográfica favorable, el pronóstico
general es malo por la presencia de trastornos
neuropsicológicos con disminución del CI. Los
niños presentan dificultades en el rendimiento escolar,
reducción del desarrollo del lenguaje, trastornos
temporo-espaciales, de la memoria y en la
atención con hiperquinesia asociada. Estas alteraciones
limitan la comunicación psicosocial.
Los diagnósticos diferenciales incluyen: los
síndromes de Lennox-Gastaut, de Landau-Kleffner
(afasia epiléptica adquirida), ambos de mal pronóstico,
y aquellos de evolución favorable, como
las epilepsias parciales benignas con espigas centro-
temporales y las denominadas parciales atípicas.
EPILEPSIA MIOCLÓNICA JUVENIL
La epilepsia mioclónica juvenil (EMJ) representa
el 4,3-10,7% de todas las epilepsias, con similar
distribución en ambos sexos.
Los ataques aparecen alrededor de los 12-18
años de edad (80%) y se manifiestan por sacudidas
mioclónicas, especialmente al despertar. Son simétricas,
breves, y los movimientos varían en amplitud
y frecuencia sin alterar la conciencia. Es frecuente
en la práctica médica que los adolescentes
no refieran estos episodios hasta que aparecen
crisis propulsivas o convulsiones tónico-clónicas
generalizadas, que suelen acompañarse de episodios
de ausencias. Las manifestaciones clínicas y la
edad de presentación facilitan el diagnóstico. Esta
forma de epilepsia no compromete las funciones
cognitivas y responde favorablemente a diversas
drogas anticonvulsivas, a pesar de que el tratamiento
es prolongado (crónico) y fármaco-dependiente. 21 Se trata de una epilepsia sensible a la
deprivación del sueño reparador, a factores emocionales,
a la estimulación fótica ambiental y al
consumo de alcohol.13
En los EEG el ritmo de base es normal y las
anomalías son las descargas generalizadas de ondas
agudas y poliespigas que preceden a ondas
lentas. Cuando predominan las ausencias, aparecen
descargas de complejos de espigas-ondas lentas,
con mayor sensibilidad a la fotoestimulación.
Es habitual el hallazgo de signos focales bioeléctricos
en áreas anteriores.
La EMJ es de origen genético, con carácter
autosómico recesivo, y existen antecedentes familiares
de epilepsia.
Mutaciones de genes que codifican los canales
iónicos se asocian a esta forma de epilepsia dependiente
de la edad. Corresponden a las unidades de
los canales CACNB4 y receptores de subunidades
del ácido gamma-amino-butírico (GABA) CLCN2.
Los focos posibles se ubican en el cromosoma
6p12p11 (MJE1) y en el cromosoma 15 (MJE2).
Algunas mutaciones génicas que codifican subunidades
de receptores del GABA han sido asociadas
a otras formas de epilepsias idiomáticas, y se han
descripto mutaciones que codifican GABRA 1.22-25
DISCUSIÓN
Las epilepsias idiopáticas focales o generalizadas
aparecen como consecuencia de alteraciones
funcionales de los canales iónicos (canalopatías).
20,21,24-26,30
Su conocimiento es relevante para el pronóstico
y el tratamiento farmacológico de estas afecciones
(Tabla 1).
TABLA 1. Epilepsias y canalopatías. Monogénicas-poligénicas
Los canales iónicos desempeñan funciones importantes
en la génesis y el control de la excitabilidad
neuronal y sus alteraciones son consecuencia
de causas génicas.
Uno de los neurotransmisores más precoces, el
ácido gamma-amino-butírico (GABA), cuya acción
es inhibidora, puede estar afectado y, en consecuencia,
influye a través de receptores sobre los
canales ligados, dificultando el intercambio iónico
de las membranas celulares. La acción inhibidora
del GABA interactúa en las redes neuronales
corticales a través de sus receptores. Estos mecanismos
gabaérgicos son importantes en el desarrollo
de la epileptogénesis.1
Varios síndromes epilépticos se producen por
alteraciones del sistema GABA, que se caracteriza
por la heterogeneidad de las estructuras moleculares y por modulaciones de los receptores GABA A.
Entre los síndromes epilépticos con mutaciones
del GABRG2 se incluye la epilepsia ausencia de la
infancia y la epilepsia generalizada con convulsiones
febriles plus.4,8-10,29
En la EMJ y la epilepsia ausencia de la infancia
se han considerado posibles mutaciones del
GABRA 1.27,28
La actividad gabaérgica inhibitoria puede ser
modificada por las fluctuaciones de la progesterona
y de los neuroesteroides en el ciclo ovárico, lo cual
induce epilepsia catamenial.30 Cambios surgidos
en las subunidades de los receptores GABRA también
se relacionan con epilepsias del lóbulo occipital
y con algunas formas de status epilepticus. Otros
síndromes epilépticos son expresiones de alteraciones
funcionales de los canales de K. Algo similar
sucede en las convulsiones neonatales (familiar
benigna).20 Los síndromes epilépticos con convulsiones
febriles plus, epilepsia mioclónica grave y
epilepsia generalizada con convulsiones febriles
corresponden a alteraciones de los canales de Na.
Las modificaciones de los canales de Ca se vinculan
con: epilepsia ausencia, EMJ24,28 y epilepsia generalizada
tónico-clónica y ausencias. Las mutaciones
de los canales de Cl permanecen ligadas también a
la EMJ, epilepsia ausencia de la infancia y juvenil, y
las tónico-clónicas del despertar.
Algunas formas clínicas de canalopatías epileptógenas
se relacionan con etapas del ciclo del
sueño nocturno.13 El sueño nocturno es de origen
génico y ambiental y corresponde a ritmos ultradianos
de 90 minutos. Las etapas del sueño REM
(caracterizado por movimientos rápidos de los
ojos) y el no-REM se alternan en ciclos que se
repiten 4-5 veces. En el primer tercio del sueño
predomina el no-REM y en el tercio final, el estadio
REM. Este último se halla más representado en la
infancia.
El ciclo no-REM consta de las siguientes etapas:
I, de transición entre vigilia y sueño (5-10%), luego
la etapa II, de mayor duración (40-50% del total del
sueño), mientras que el sueño lento de las etapas III
y IV representa el 20-25%.
El sueño es un estado de inconciencia durante
el cual el encéfalo responde primariamente a estímulos
internos.
Las crisis epilépticas nocturnas aparecen fundamentalmente
durante el sueño lento. Es demostrativa
la influencia de la deprivación del sueño en
esos ataques y en las modificaciones que aparecen
en los registros electroencefalográficos.
Durante el proceso activo del sueño operan los
sistemas de neurotransmisores multimodales en
equilibrio constante. En Drosophila (la mosca de la
fruta) existe una mutación única de un gen que
influye en la cantidad total del sueño. Este gen
(Shaker) interviene sobre el canal iónico que controla
el flujo de K intracelular, que influye en la actividad
eléctrica de la membrana neuronal.
En los seres humanos, los canales de K intervienen
en la generación del sueño lento.
La relación entre el sueño nocturno y algunas
formas de episodios epilépticos pueden vincularse
al equilibrio dinámico de neurotransmisores y canales
iónicos con influencia en la excitabilidad de
las membranas. Modificaciones del intercambio
energético podrían ser factores desencadenantes
de la epileptogénesis nocturna.
Es habitual que las epilepsias idiopáticas con
mutaciones de los canales iónicos evolucionen favorablemente,
sin afectar otras funciones cerebrales
neuropsíquicas (responden al tratamiento farmacológico).
La clasificación de los síndromes epilépticos
idiopáticos y el conocimiento de su fisiopatogenia
permiten definir la forma de epilepsia y su pronóstico.
En pediatría, estos conocimientos facilitan el
diagnóstico que posee base clínica y electroencefalográfica.
Estos datos, avalados por los progresos
de los estudios moleculares (que en la práctica no
es preciso realizar), permiten asesorar a las familias
sobre los avances de los tratamientos y enfatizar
el pronóstico benigno de estas alteraciones.
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