ARTÍCULOS ORIGINALES
Monitoreo terapéutico de vancomicina en una terapia intensiva pediátrica
Therapeutic monitoring of vancomycin in critical care pediatric patients
Lic. Brenda L. Zylbersztajn*, Lic. Mónica Travaglianti*, Dr. Gregorio Weller** y Lic. Horacio G. Mato***
* Farmacéutica.
** Farmacéutico y
Bioquímico.
*** Médico.
Hospital Nacional
de Pediatría
"Prof. Dr. J. P. Garrahan"
Correspondencia: Lic. Brenda L. Zylbersztajn brenda.zylbersztajn@gmail.com
Recibido: 14-07-2007.
Aceptado: 19-12-2007.
RESUMEN
Introducción. La vancomicina suele emplearse en
pediatría a 40 mg/kg/día cada 6 h. Datos recientes
han demostrado la necesidad de dosis mayores
para alcanzar concentraciones terapéuticas en pacientes
críticos.
Objetivos. Describir los esquemas de dosificación
de vancomicina en pacientes de una terapia
intensiva pediátrica, registrar los valores de las
concentraciones plasmáticas y determinar los regímenes
de dosificación necesarios para alcanzar
valles terapéuticos.
Población, material y métodos. Realizamos un estudio
observacional, retrospectivo.
Se estudiaron los pacientes que recibieron vancomicina
por más de dos días.
Fueron excluidos quiénes no registraron valles (valores
mínimos) de vancomicina o con creatinina
sérica elevada.
Se registraron: la edad, agrupándose en menores y
mayores de 2 años, y los valles de vancomicina.
Se obtuvieron: el volumen de distribución (Vd) y la
semivida plasmática (t 1/2).
Resultados. Se estudiaron 97 pacientes. Los pacientes
con dosaje indetectable menores de dos años
fueron 14 y los mayores 9 (p= 0,063).
La mediana del régimen de dosificación para los
grupos de menor edad y mayor edad fue de 50
mg/kg/día cada 6 h y 40 mg/kg/día cada 6 h,
respectivamente.
Las medianas (intervalo) del Vd y t 1/2 para los
menores de 2 años y mayores de 2 años fueron
0,682 (0,504-1,06) L/kg, 6,12 (2,66-17,49) h; 0,685
(0,389-1,198) L/kg, 4,88 (3,59-15,4) h, sin diferencias
significativas.
Conclusiones. Los esquemas de dosificación requirieron
un aumento de frecuencia; además, no se
encontraron diferencias significativas entre los
parámetros farmacocinéticos y esquemas finales de
dosificación para ambos grupos, lo cual habilita a
suponer que podrían implementarse iguales esquemas
de dosificación con una frecuencia mayor.
Palabras clave: Farmacocinética; Monitoreo; Vancomicina; Optimización.
SUMMARY
Introduction. Vancomycin is used in pediatric
patients usually at 40 mg/kg/day four times daily.
Recent data demonstrated the need of large doses to
reach therapeutic concentrations in critical patients.
Objective. Describe dosage regime of vancomycin
in patients from a pediatric intensive care unit,
register values of plasmatic concentrations and determine
the regimes necessary to reach therapeutic
troughs.
Population, materials and methods. We made an
observational, retrospective study.
Patients who received vancomycin by more than
two days where studied.
Patients who didn't register vancomycin troughs
(minimum values) and/or with elevated serum
creatinine were excluded.
The age, grouping in younger than (<) 2 years and
older than (>) 2 years and troughs of vancomycin
were registered.
Volume of distribution (Vd) and half-life (t 1/2) were
obtained.
Results. We studied 97 patients. Patients with
undetectable plasmatic concentrations younger than
two years were 14 and the older ones were 9, this
difference was not statistically significant (p= 0.063).
Mediam of the regime of administration for the
younger group was 50 mg/kg/day each 6 h and for
the older 40 mg/kg/day four times a day.
Mediam (range) of Vd and half-life (t 1/2) for the group
of < 2 years and >2 years were 0.682 (0.504-1.06) L/kg,
6.12 (2.66-17.49) h; 0.685 (0.389-1.198) L/kg, 4.88
(3.59-15.4) h, without significant differences.
Conclusions. Dosage regime required an increase
in frequency, in addition there were no significant
differences between pharmacokinetic parameters
and final administration regime for both groups,
being able to suppose that equal schemes of
administration could be implemented more
frequently.
Key words. Pharmacokinetic; Monitoring; Vancomycin; Optimization.
INTRODUCCIÓN
La vancomicina es un antibiótico
glucopeptídico utilizado frecuentemente
en las unidades de cuidados intensivos
pediátricos para el tratamiento de infecciones
sospechadas o documentadas por
microorganismos grampositivos (Gram
(+)). Los esquemas convencionales en pediatría
suelen consistir en 40 mg/kg/día,
en dosis divididas.
Datos recientes demuestran que se requieren dosis mayores para alcanzar concentraciones
terapéuticas en este grupo de pacientes.1-3 La
gran variabilidad interindividual en los parámetros
farmacocinéticos de la población pediátrica torna
necesario el monitoreo terapéutico de esta droga.
En el paciente crítico en particular, el proceso patológico
en sí, sumado a la administración simultánea
de múltiples fármacos y a las posibles interacciones,
hacen factible la aparición de modificaciones
en el comportamiento farmacocinético y
farmacodinámico de este medicamento.4,5
Sobre la base de la sensibilidad microbiológica
comunicada en la bibliografía, la concentración
inhibitoria mínima del 90% (CIM 90) de los microorganismos
sensibles a vancomicina es de aproximadamente
2 mg/L. Por lo tanto, es esperable que
si se mantienen concentraciones en plasma de 5-20
mg/L se obtengan una óptima penetración y concentración
tisular del antibiótico.6
La recomendación, para pacientes con función
renal normal, es el monitoreo plasmático de la
droga en el cuarto y quinto días de tratamiento y al
segundo día si se administran concomitantemente
otras drogas nefrotóxicas.7
La madurez de la funcionalidad renal es un
factor importante que condiciona la capacidad de
eliminación de drogas por el riñón. Existen clasificaciones
de edad de pacientes pediátricos, basadas
en consideraciones farmacocinéticas, desarrolladas
para abordar las características de poblaciones
pediátricas en diferentes grados de desarrollo.8,9
Actualmente en nuestro hospital no existen criterios
preestablecidos para el monitoreo de vancomicina
respecto de qué pacientes estudiar o qué
número de muestras realizar, por lo que fue necesario
definir la manera de obtener muestras y cómo
modificar los regímenes de dosificación en los pacientes
estudiados.
El objetivo de este estudio fue describir los
esquemas de dosificación de vancomicina en pacientes
admitidos en una unidad de cuidados intensivos
pediátricos del Hospital J. P. Garrahan,
registrar los valores de las concentraciones plasmáticas,
determinar los regímenes de dosificación
necesarios para alcanzar valles terapéuticos por
encima de la CIM y analizar, en forma preliminar,
si la edad condiciona la incidencia de alcanzar
niveles indetectables.
POBLACIÓN, MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó un estudio observacional, retrospectivo.
El período analizado fue de 11 meses, desde
diciembre de 2004 hasta octubre de 2005.
Se consultaron los registros médicos y de laboratorio
de los pacientes tratados con vancomicina
admitidos en dos Unidades de Cuidados Intensivos
Pediátricos del Hospital Nacional de Pediatría
Prof. Dr. Juan P. Garrahan (SAMIC).
Se incluyeron los pacientes que recibieron vancomicina
por más de dos días.
Se excluyeron los pacientes en los que no se
solicitaron concentraciones en el valle de vancomicina
y aquellos cuyos valores de creatinina estuvieron
por encima del intervalo normal en función de
la edad según los valores de referencia recomendados
por el Laboratorio Central de nuestro hospital
(lactantes: 0,2-0,4 mg/dL, niños: 0,3-0.7 mg/dL,
adolescentes: 0,5-1 mg/dL).
Para la determinación del valle, se obtuvo una
muestra 30 min antes de la siguiente dosis, en
horas de la mañana. El horario de administración
se registró en las planillas de enfermería y personal
de laboratorio obtuvo la muestra para luego
incorporar los resultados al sistema informático
de la Institución.
Las determinaciones de vancomicinemia fueron
realizadas mediante la técnica de la inmunofluorescencia
polarizada (TDX-FLX-Abbott), y
se obtuvieron valores informados como indetectables,
para concentraciones menores de 5 mg/L.
Se estratificaron los pacientes según su edad; se
agruparon en menores (<) y mayores (>) de 2 años.
Además, se registraron el género y el peso de los
pacientes, así como los valores de los valles de
vancomicina y la creatinina sérica, durante la terapia
con este antibiótico.
Se documentó el esquema inicial de dosificación
y las modificaciones realizadas en dicho esquema
para obtener valores de valle en el intervalo
deseado (entre 5 y 20 mg/L).
Las modificaciones en el régimen de administración
fueron realizadas por el equipo médico o
sugeridas por el farmacéutico clínico.
Se obtuvieron los parámetros farmacocinéticos,
Vd y t 1/2, de los pacientes estudiados por medio del
programa CAPCIL 6.3 SIMKIN, Inc Pharmacokinetics
Program-MICROMEDEX, mediante estimación
bayesiana.
Se procesaron los datos en una base de Excel.
Las variables continuas con distribución normal
se expresan en medias y desvío estándar y
las de distribución no normal como medianas e
intervalo.
El análisis bifactorial de los datos se realizó con
el programa STATA 9.0. Se utilizó la prueba exacta
de Fisher para variables categóricas y la prueba de
Wilcoxon o la prueba de Student, según correspondiese,
con un nivel de significación de p<0,05.
RESULTADOS
El número de pacientes tratados con vancomicina
desde diciembre de 2004 hasta octubre de 2005
fue de 131. En 70 (71%) pacientes que recibieron el
antibiótico por más de dos días, se determinaron
las concentraciones plasmáticas de vancomicina en
el valle. La mediana de su edad fue de 4,1 años
(intervalo: 3,5 meses-21,3 años). La mediana de
peso fue de 15 kg (intervalo: 5-43 kg).
La dosificación inicial, basada en
la recomendación del vademécum
del hospital, fue de 40 mg/kg/día
cada 12 h o 60 mg/kg/día cada 6 h si
el paciente presentaba compromiso
del sistema nervioso central. De los
pacientes incluidos, 35 tuvieron un
esquema inicial de 40 mg/kg/día
cada 12 h y 16 pacientes, de 60 mg/
kg/día cada 6 h. Se excluyeron 19
pacientes por presentar insuficiencia
renal (Figura 1).
Figura 1. Resultados del monitoreo terapéutico de vancomicina en pacientes de una unidad de cuidados intensivos pediátricos, período diciembre 2004-octubre 2005 (11 meses).
De los pacientes estudiados, 25
fueron <2 años (12 mujeres y 13 varones)
y 26 > 2 años (20 mujeres y 6
varones). Solo 5 pacientes fueron mayores
de 12 años (rango: 12-21 años).
La mediana de la creatinina en
los pacientes analizados > y < de 2
años, fue 0,36 mg/dL (rango: 0,27-
1,09 mg/dL).
Se obtuvieron con m ás frecuencia niveles indetectables
en el grupo que recibió el antibiótico
cada 12 h (40 mg/kg/día), principalmente los
pacientes de menor edad (Gráfico 1).
Gráfico 2. Porcentaje de regímenes de dosificación. a) iniciales para menores de 2 años, b) inicial para mayores de 2 años, c) final para menores de 2 años, d) finales para mayores de 2 años.
Los pacientes con dosaje indetectable menores
de dos años fueron 14 y los mayores fueron 9,
esta diferencia no fue estadísticamente significativa
(p= 0,063).
De los 35 pacientes que tuvieron el r égimen cada
12 h, 21 (60%) tuvieron dosaje indetectable en valle.
Se realizaron correcciones en el esquema de dosificación
a 18 de ellos. Se alcanzaron concentraciones
terapéuticas de vancomicina en valle en 10 pacientes
a los que se aumentó la frecuencia y en 7 pacientes a
los que se aumentó la dosis y la frecuencia. Solo un
paciente al que se aumentó la dosis continuó con
concentraciones indetectables en plasma.
De los 16 pacientes que tuvieron el r égimen
cada 6 h, solo 2 (12,5%) tuvieron dosaje indetectable.
El n úmero de correcciones, en los regímenes de
dosificación, necesarios para alcanzar valles terapéuticos
tuvo una mediana de 2 (intervalo: 1-4).
La mayor parte de las modificaciones en el
r égimen de dosificación, consistieron en aumentar
la frecuencia de administración, sin modificar la
dosis/kg/día (Gráfico 2).
Gráfico 1. Dosaje de vancomicina en función de la edad para pacientes mayores de 2 años y menores de esa edad.
La mediana del r égimen de dosificación para el
grupo de menor edad fue de 50 mg/kg/día, cada 6
h y para el de mayores de 2 años fue de 40 mg/kg/
día, cada 6 h.
Se calcularon los par ámetros farmacocinéticos
de los pacientes estudiados. La mediana (intervalo)
del Vd para los menores de 2 años fue 0,682
(0,504-1,06) L/kg y para los mayores de 2 años fue
0,685 (0,389-1,198) L/kg, sin encontrarse diferencias
significativas (p= 0,98).
La mediana (intervalo) del t 1/2 para los menores
de 2 años fue 6,12 (2,66-17,49) h y para los mayores
de 2 años fue 4,88 (3,59-15,4) h, sin diferencias
significativas (p= 0,54).
DISCUSIÓN
Es común que los pacientes críticos presenten
alteraciones en los parámetros farmacocinéticos
de una amplia variedad de fármacos,4 por lo que
resulta inadecuado implementar pautas rígidas
de dosis y frecuencia. Para aquellos fármacos en
los que es posible obtener concentraciones plasmáticas
y a posteriori modificar la pauta de administración,
es conveniente adaptar el régimen
de dosificación en forma individualizada, con el
fin de alcanzar las concentraciones terapéuticas
establecidas.
En el presente estudio, el antibiótico se prescribió
inicialmente en forma empírica. Más allá de
eso, es importante mantener concentraciones terapéuticas
en estos casos, debido al riesgo de
aparición de microorganismos resistentes por exposición
a concentraciones subterapéuticas del
antibiótico.
Observamos una amplia variabilidad en el régimen
de dosificación dentro del grupo de pacientes
estudiados con el fin de obtener concentraciones de
valle terapéuticas. Los pacientes de menor edad, en
su mayoría, tuvieron que cambiar a esquemas de
dosificación más frecuentes o a dosis más altas, y hubo que adaptar la pauta de administración según
las concentraciones plasmáticas de vancomicina
y no basarse en un esquema rígido de administración.
Esto también se verifica en trabajos publicados
previamente.1
Al dividir la población en mayores y menores
de 2 años, observamos que con el régimen inicial
cada 12 h para menores de 2 años, se obtuvieron
mayormente concentraciones indetectables del
antibiótico.
En un principio, al analizar los esquemas iniciales
de dosificación y las concentraciones obtenidas,
los dos grupos estudiados parecían comportarse
de manera distinta pero al realizar las
pruebas estadísticas correspondientes no obtuvimos
diferencias significativas. El análisis de los
parámetros farmacocinéticos y esquemas finales
de dosificación para ambos grupos, no mostró
una diferencia significativa entre ellos, lo que
permite suponer que podrían implementarse iguales
esquemas de dosificación para toda la población
en estudio.
Observamos que quienes necesitaron correcciones,
alcanzaron los niveles deseados con 1 ó 2
correcciones, en su mayoría; esto coincide con lo
expresado en la bibliografía.1,2
Al evaluar los regímenes necesarios para alcanzar
las concentraciones plasmáticas deseadas
observamos que, en general, se requirió aumentar
la frecuencia de administración para ambos
grupos, situación que se condice con las recomendaciones
generales de dosificación de vancomicina
para pacientes pediátricos.10 Los gráficos
de los grupos de pacientes, divididos según
la frecuencia de administración que generó concentraciones
plasmáticas, mostrarían una tendencia
de los pacientes de menor edad a adaptarse
mejor a regímenes de dosificación más frecuentes;
a su vez, los de mayor edad, podrían
adaptarse a un régimen de administración de
dos veces por día. No se realizó un aprueba
estadística sobre estos datos, debido lo reducido
de la muestra en cada grupo.
Al no haber diferencias significativas entre las
medianas de los esquemas de dosificación para
ambos grupos podría inferirse la posibilidad de
implementar pautas iniciales comunes para la población
estudiada. Cabe aclarar que debido al bajo
número de pacientes de la muestra, sumado al
hecho de que el grupo de pacientes mayores de 2
años tuvo una mediana de edad de 9,11 años, no
hemos logrado evaluar la posible existencia de
"una diferencia significativa" respecto del grupo
de menor edad.
La CIM de vancomicina para microorganismos
sensibles varía entre 0,25 y 4 mg/L.11-13
Este fármaco es un antibiótico tiempo dependiente,
lo que significa que se deben mantener
las concentraciones en 4-5 veces la CIM en todo el
intervalo. Concentraciones por encima de estos
valores no logran mejorar la eficacia de este tipo
de antibiótico. Este es el argumento racional de
varios autores para eliminar la obtención de picos
plasmáticos.14-19
Resulta importante aclarar que, en la actualidad,
las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) donde
se realizó este estudio no cuentan con un sistema de
dosis unitarias de antibióticos que reduzca el riesgo
de error en la preparación y estandarice la forma de
administración de las drogas.
Sería importante realizar un estudio prospectivo,
que incorpore nuevas variables; a) preparar el
antibiótico en forma centralizada por la farmacia,
b) estudiar la correlación de las concentraciones
plasmáticas del antibiótico con la clínica del paciente,
c) reevaluar nuevos esquemas iniciales de
dosificación.
CONCLUSIONES
Al observar sólo a los pacientes que tuvieron
dosajes de vancomicina (71%), se presenta la posibilidad
de un sesgo de selección, que no existiría de
haberse solicitado a todos los pacientes niveles de
vancomicina en plasma. La diferencia atribuida no
se debe al criterio de los autores o a la criticidad de
los pacientes, sino a la falta de normativas en las
solicitudes de dosajes al laboratorio, ya que esta
determinación es de reciente inclusión en el método
de trabajo de la institución.
Los resultados del presente estudio confirman
la necesidad de monitorizar la concentración
plasmática de este antibiótico en pacientes
críticos para lograr alcanzar niveles terapéuticos,
debido al amplio intervalo de regímenes de
dosificación requeridos en los pacientes estudiados.
La intervención procura disminuir la incidencia
de obtención de valores indetectables de
vancomicina y de esta manera minimizar la generación
de resistencia por exposición de microorganismos
a concentraciones subterapéuticas
y, en caso de sensibilidad, adecuarlo para lograr
una respuesta clínica.
El análisis de los esquemas finales de dosificación
y los parámetros farmacocinéticos mostró que
podrían implementarse iguales esquemas de dosificación,
con una administración más frecuente
que la planteada inicialmente, para toda la población
estudiada.
Agradecimientos
Al equipo médico y de enfermería UCI 44 y UCI 45, Hospital Nacional de Pediatría "Dr. J. P. Garrahan"; personal de Laboratorio encargado de realizar las extracciones y determinaciones plasmáticas de vancomicina.
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