ARTÍCULOS ESPECIALES
El dilema del hijo de madre diabética. Evolución, pasado, presente y futuro
The infant of diabetes mother dilemma. Changes, past, present and future
Dres. Eduardo Halac*, José M. Olmas*#, Cristina O. Ottino* y José M. Paisani*
* Unidad Perinatal
Esperanza.
* Cátedra de Pediatría.
Universidad Nacional
de Córdoba.
# II Cátedra de Obstetricia
y Perinatología.
Universidad Nacional
de Córdoba.
Correspondencia: Dr. Eduardo Halac eduardohalac@yahoo.com.ar
Recibido: 4-11-2007
Aceptado: 5-12-2007
Palabras clave: Hijo de madre diabética; Diabetes y embarazo; Hipoglucemia; Macrosomía; Pronóstico evolutivo.
El hijo de madre diabética (HMD) ha
sido objeto de muchas investigaciones
perinatales en los últimos 40 años. Su
actual probabilidad de sobrevida y la
mejor comprensión de su fisiopatología
han creado un dilema aparente: como en
otras situaciones fisiopatológicas reseñadas
en la "hipótesis" de Barker, la evolución
hacia la vida adulta parece ir acompañada
de una serie de asociaciones relacionadas
con el período fetal y neonatal.1
Rabelais (1483-1553), en su obra Gargantúa
y Pantagruel,2 describe el volumen de
Pantagruel al nacer como tan gigantesco,
"que el parto no pudo lograrse sin sofocar
a su madre". Pantagruel, desde su nacimiento
hasta su adultez, es casi un espejo
de la evolución de los HMD.
Budin,3 en Le nourisson, no describe
selectivamente a estos niños quizás por el
fracaso que las gestaciones diabéticas tenían
a comienzos del siglo XX. Fabre,4 cita
al HMD como ejemplo de la distocia de
hombro de causa fetal y describe una
gestante diabética, cuyo feto de tamaño
excesivo muere in utero y se extrae por
basiotripsia. En 1939, Allen5 describe al
HMD en su trabajo sobre "glucosurias" del
embarazo y es el primero en asociar diabetes
materna con tamaño fetal excesivo. Ese
año, Koff y Potter6 publican su experiencia
en Chicago, con neonatos de 4,5 kg.
En 1959, Farquhar7 presenta su referencia
clásica del HMD, que brilla por su
cuidada perfección descriptiva: "…estos
niños se parecen unos a otros como hermanos
gemelos. Descansan sobre sus espaldas,
con sus brazos hacia arriba, resoplando, pletóricos, como si tan sólo quisieran
reposar y reponerse, luego de haber
sido atiborrados de comida por una
anfitriona insistente. Al observarlos, se
piensa que estos niños provienen del terrible
caldero de la diabetes mellitus, que
los somete a indiscreciones metabólicas
de las que sabemos poco y nada. Desconocemos
qué futuro les espera, pero pensamos
que si existe, ha de ser uno lleno de
dificultades y siempre cuesta arriba."
Pedersen incluye en su texto un capítulo
dedicado a explicar la macrosomía
fetal según su hoy famosa hipótesis de la
hiperinsulinemia.8
EPIDEMIOLOGÍA
Interpretar la incidencia y la prevalencia
de la diabetes mellitus es difícil. Coexisten
variables étnicas, socioeconómicas
y demográficas. Serantes estima que 1/
1.000 embarazos se complica con diabetes
en la población argentina.9 La Sociedad
Argentina de Diabetes10 sugiere una prevalencia
variable entre 1% y 15%, según
metodología y subgrupos poblacionales.
Nuestro grupo,11,12 al estudiar factores de
riesgo para diabetes mellitus gestacional
(DMG) en una cohorte de 3.200 embarazadas
elegidas al azar, encontró 181 (6%)
pacientes. La adición de uno o más factores
de riesgo (obesidad, historia familiar,
antecedentes de DMG) elevó la tasa hasta
13,6%; ambas cifras concuerdan con las de
otros autores. En una población hospitalaria,
la prevalencia de la diabetes mellitus
tipo 1 en embarazadas, varía entre 2,5% y
5%, sin considerar variaciones biológicas
ni étnicas o sociodemográficas.11
En Estados Unidos, estimaciones poblacionales
a nivel nacional y en comunidades
locales, sugieren que las tres
formas clínicas de diabetes mellitus (tipo 1, tipo
2, y gestacional) complican al 1-15% de todos los
embarazos.13,14
EL PROBLEMA DEL CRECIMIENTO ABERRANTE: MACROSOMÍA Y RCIU
La palabra macrosomía deriva del griego macros
(grande) y soma (cuerpo). Su traducción clínica es
aumento del tamaño corporal, pero se ha usado de
diferentes maneras en relación al HMD. Desde
Pedersen se acepta que en los hijos de madres
diabéticas la macrosomía indica aumento del tamaño
corporal y de los órganos internos, especialmente
el hígado y el corazón, con la notable excepción
del cerebro.8 La epidemiología utiliza diferentes
definiciones basadas en el peso al nacer: la
más común es cualquier peso > 4 kg, o > 4,5 kg,
pero ninguna de ellas permite discriminar poblaciones
diferentes. Tampoco permiten separar efectivamente
al neonato HMD del sano constitucionalmente
grande. Un HMD nacido de una diabética
gestacional mal diagnosticada y controlada
puede pesar 3,8 kg, en la semana 35ta de gestación;
en sentido estricto, no se lo puede definir como
"macrosómico" (≥ 4 kg), aunque su peso exceda
ya el percentilo superior para su edad gestacional.
La palabra "macrosomía" es confusa; se suele
emplear como sinónimo de "grande para la edad
gestacional" (GEG), pero ambos vocablos no son
sinónimos.
Las curvas argentinas de crecimiento intrauterino
de Halac y cols.,15 muestran un punto de corte
diferente que las diseñadas por Lejarraga y
Fustiñana.16 En ambas, el peso de 4 kg, al nacer,
entre las semanas 38 y 42, se mantiene por debajo
del percentilo superior (95 y 97, respectivamente),
por lo que ese peso sería inconsistente para definir
macrosomía o GEG en neonatos argentinos nacidos
a término.
En ambas curvas, en cambio, los pesos ≥ 4,5 kg, sí
exceden claramente a sus percentilos superiores. Las
curvas de Dameno, de uso menos frecuente, fueron
empleadas por Serantes9 en su intento por caracterizar
la macrosomía del HMD en nuestro país.
En un estudio poblacional de dos años,17 realizado
en Córdoba entre 1991 y 1993, la media de
pesos al nacer (a término) entre 11.620 neonatos
vivos, fue 3.472 ± 318 g para varones y 3.204 ± 267 g
para mujeres. La relación varón: mujer fue 0,9:1. Se
definió el "alto peso" al nacer como cualquier peso
superior al percentilo 95 de las tablas de Halac y
cols. Un total de 304 (2,6%) neonatos eran de alto
peso. Entre ellos, 224 (74%) eran sanos, normales, y
considerados como constitucionalmente grandes.
Encontramos diabetes gestacional en 40 neonatos
(13,1%), y diabetes previa en 8 neonatos grandes
(2,6%); 12 pacientes (3,9%) eran hijos de madres
obesas. La relación varón: mujer fue 2,1:1, pero no
hubo diferencias de género significativas entre los
valores absolutos de peso de nacimiento en el
grupo de alto peso. Estos datos, tomados sobre una
población de nivel socioeconómico bajo, sugieren
que el alto peso al nacer ocurre a tasas fijas, independientemente
del nivel de clase social. Multíparas
y madres que habían tenido hijos grandes eran más
proclives a tener hijos grandes; este hecho ha sido
notado por Langer.18
Existen excelentes revisiones sobre los factores
reguladores del crecimiento intrauterino.19-21 El
impacto que el crecimiento fetal aberrante puede
tener sobre la morbimortalidad perinatal fue revisado
por nuestro grupo.22
El crecimiento y el desarrollo del feto dependen
de varios factores: inicialmente influye el
genoma. Terminada la organogénesis, otros factores
asumen un papel preponderante. En las
gestaciones normales, existe correlación entre edad
de gestación y peso fetal-neonatal. En las
gestaciones diabéticas, el feto macrosómico puede
presentar un tamaño excesivo, aun siendo pretérmino
e inmaduro.
La hiperinsulinemia fetal aumenta el consumo
celular de glucosa y facilita la incorporación de
aminoácidos a las proteínas; en las gestaciones
diabéticas, reduce el catabolismo proteico. En las
últimas 12 semanas del embarazo diabético mal
controlado, el feto depositará 60% más tejido graso
que el feto normal.23,24
La insulina promueve el crecimiento fetal humano.
9 Su acción anabólica se nota a partir de la
semana 20 de gestación; la hormona se reconoce en
las semanas 8-10. Los receptores hepáticos para
insulina aparecen entre las semanas 19-25, pero su
afinidad por la hormona es máxima en el tercer
trimestre. La macrosomía se asocia con el antecedente
de hijos macrosómicos previos, con la obesidad
previa al embarazo actual y, también, con el
embarazo prolongado.11-12
El crecimiento de los fetos GEG no HMD difiere
del de los GEG HMD. La grasa subcutánea supera
el 15% del peso corporal total del HMD y su distribución
asimétrica, que rodea tórax y abdomen,
pero también la cintura escapular, puede explicar
la mayor incidencia de distocia de hombros en
estos fetos. Varios investigadores describen este
aspecto del HMD en comparación con el de neonatos
constitucionalmente grandes.25 Vohr26 sugiere que
este patrón persiste hasta el año de vida.
La controversia sobre la mayor incidencia de
transposición de grandes vasos, coartación de aorta
y comunicación interventricular aún persiste.
Nuestra experiencia sugiere que la transposición
de grandes vasos es más frecuente en el HMD.27
En lugar del crecimiento excesivo, algunos HMD
exhiben retraso del crecimiento intrauterino (RCIU).28
En estos casos, interviene la leptina, un cooperador
que regula el trasporte de aminoácidos y
ácidos grasos, y que se constituye en un biomodulador
de las proporciones y contenido de grasa
corporal total en el feto.28
FISIOPATOLOGÍA CLÍNICA
La morbimortalidad es más elevada en el HMD
que en los hijos de embarazadas sanas.29
Las complicaciones perinatales derivan del insuficiente
control glucémico materno durante períodos
críticos de la gestación. En la etapa periconcepcional
y hasta la mitad del primer trimestre,
existe predisposición al aborto espontáneo, restricción
precoz del crecimiento fetal y malformaciones
congénitas graves. En el segundo trimestre, se observan
con mayor frecuencia hipertensión inducida
por el embarazo (HIE), parto prematuro y malformaciones
menores.
En el tercer trimestre, sobresalen la macrosomía
y sus complicaciones consecutivas: distocias, trauma
de nacimiento y mayor tasa de cesáreas.29 La
hiperglucemia materna en este último trimestre se
correlaciona con hipoglucemia neonatal, dificultad
respiratoria y cardiomiopatía con hipertrofia
septal asimétrica (HSA). Es posible que el metabolismo
alterado del tercer trimestre se relacione con
hipoxemia fetal, que se manifiesta como asfixia
perinatal, alteraciones del bienestar fetal y, también,
con la muerte fetal o neonatal.29 La hiperglucemia
durante el trabajo de parto, agrava el riesgo
de hipoglucemia neonatal y se asocia con reducción
de los puntajes de Apgar.29
La fisiopatología de las respuestas clínicas en el
HMD depende también de las etapas del embarazo.
Al respecto, Pedersen9 concibió una hipótesis
(que hoy lleva su nombre), que se verifica en seres
humanos y varios modelos animales. Curiosamente,
los efectos de la hiperglucemia materna difieren
según ocurran antes de la semana 20 o después de
ella. Durante la etapa embrionaria y fetal precoz, el
páncreas del feto humano no secreta insulina en
respuesta al estímulo hiperglucémico,29 por ende,
la hiperglucemia fetal no se acompaña de hiperinsulinismo.
Freinkel,30 al incluir su concepto de
teratogenia mediada por combustibles, expande la
hipótesis de Pedersen.
El HMD presenta mayor riesgo de malformaciones
graves, como el síndrome de regresión caudal,
exclusivo de la embriopatía diabética. Desde
su descripción inicial,31 no se han observado casos
idénticos en fetos nacidos de mujeres no diabéticas.
El "síndrome del colon izquierdo hipoplásico",
no es una verdadera malformación, ya que se resuelve
espontáneamente en poco tiempo.32 Las malformaciones
menores, cuya incidencia es mayor en
el HMD, ocurren después de la embriogénesis. Ello
explica la ausencia de malformaciones mayores en
hijos de diabéticas gestacionales, puesto que el
desorden se instala una vez concluida la organogénesis.
García-Patterson y cols., presentan datos
epidemiológicos recientes que sugieren un 6% de
riesgo de malformaciones menores y un 3,8% de
defectos mayores. Los autores las vinculan directamente
al índice de masa corporal pregestacional de
la madre y a la gravedad de la diabetes.33 La confirmación
de estos datos obligará a revisar la fisiopatogenia
de la embriopatía diabética.
EL PROBLEMA DEL FUTURO DEL HMD
La sobrevida actual de estos niños excede el
campo de la vida pediátrica. Los estudios realizados
por Pettitt y cols., en la reserva de indios Pima,
son la base del conocimiento de la evolución
posneonatal de los HMD.34,35
Estos individuos exhiben la mayor incidencia
mundial de diabetes de tipo 2.34 Su seguimiento
longitudinal, desde 1965, sugiere hoy que los
neonatos HMD, tanto macrosómicos como con
RCIU, tienen 8 veces más riesgo de desarrollar
diabetes de tipo 2 antes de los 12 años de edad y 10
veces más antes de los 30 años de edad. Estas cifras
incluyen a las jóvenes Pima en edad fértil. Estos
niños desarrollan obesidad preadolescente, que se
mantiene hasta la adultez, en casi 94% de ex-HMD,
pero sólo en 64% de las personas no HMD. Cifras
similares se han comunicado para la hipertensión
arterial esencial en niños y jóvenes Pima.34 En hermanos
discordantes, uno nacido antes del inicio de
la diabetes materna y otro después, tanto en indios
Pima como en habitantes hispanoamericanos de
Chicago, la frecuencia de diabetes, hipertensión
arterial y obesidad mostró riesgos relativos hasta 4
veces superiores para los hermanos nacidos después.
36 Resultados similares se detectaron en otras
comunidades y en Japón.37
¿LA DIABETES, ATRAE MÁS DIABETES?
La frecuencia creciente de la diabetes pediátrica
parece asociarse al aumento de las gestaciones
diabéticas y, también, con los pesos de nacimiento
(muy elevado o muy bajo) y con una alimentación
iniciada con fórmula en lugar de leche materna.37
Los efectos a largo plazo de las gestaciones
complicadas con diabetes mellitus en sus diferentes
formas clínicas no parecen extinguirse después
del período neonatal.37-39 Parece necesario centrar
el foco de los estudios epidemiológicos sobre el
avance, en las edades pediátricas, de diabetes, obesidad,
síndrome metabólico e hipertensión arterial,
y en la posible contribución de la sobrevida (hoy
más factible que en décadas anteriores) de un número
importante de HMD que "arrastran" consigo
su "pasado" de desarreglos metabólicos, sobre los
que hoy sabemos mucho más, y cuya evolución,
parece ir "siempre cuesta arriba".
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