COMUNICACIONES BREVES
Dermatopatía asociada a leucoencefalopatía posterior reversible inducida por levamisol
Dermatopathy associated with levamisole-induced reversible posterior leukoencephalopathy
Dras. María del C. Boente*, Hilda Bibas Bonet** y Norma B. Primc*
* Servicio de Dermatología.
**Servicio de Neurología.
Hospital del Niño Jesús, Tucumán, Argentina.
Correspondencia: Dra. María del C. Boente. mboente@arnet.com.ar
Recibido: 18-9-2006
Aceptado: 26-11-2007
RESUMEN
Levamisol es una droga antihelmíntica con propiedades
inmunomoduladoras que estimula la formación de anticuerpos
y aumenta la respuesta T, la respuesta neutrofílica y la
quimiotaxis. Se utiliza en dermatología para el tratamiento de
verrugas planas, eritema multiforme, úlceras aftosas, vitíligo y,
conjuntamente con prednisolona, en el liquen plano.
Con el uso prolongado del medicamento se han comunicado
efectos adversos dermatológicos, como erupciones liquenoides,
ulceraciones y vasculitis.
Comunicamos el caso de una niña de 9 años que desarrolló un
cuadro de erupción cutánea y leucoencefalopatía reversible
con un tratamiento breve de levamisol pero con dosis elevadas.
SUMMARY
Levamisole is an antihelmintic drug that stimulates antibodies
formation increasing both T response, and neutrophilic response,
and quimiotaxis. It is used in dermatology for the
treatment of plane warts, erythema multiforme, aphtous ulcers
and, with prednisone, in lichen planus.
With prolonged use this drug has been implicated in adverse
dermatological reactions as lichenoid eruptions, ulcers and
vasculitis.
We present a 9-years old girl who developed a cutaneous
eruption and a reverse leucoencephalopathy with a short treatment
but high doses of the drug.
INTRODUCCIÓN
Levamisol (Lev) es una droga antihelmíntica
con propiedades inmunomoduladoras que estimula
la formación de anticuerpos y aumenta la
respuesta T, la respuesta neutrofílica y la quimiotaxis.
1,2 En dermatología suele indicarse para tratar
verrugas planas, eritema multiforme, úlceras aftosas,
vitíligo y liquen plano.3 La dosis usual es 2,5
mg/kg/día durante 3-4 días seguidos por semana,
con una duración de 4-8 semanas. Lev se ha usado
como droga de segunda línea para el síndrome
nefrótico infantil recurrente y refractario a corticoides,
4 y asociado a 5-fluoro-uracilo (5-FU) como
terapia coadyuvante del carcinoma colónico por su
actividad inmunomoduladora.5
Se han relatado con escasa frecuencia y con uso
prolongado algunos efectos adversos dermatológicos,
como erupciones liquenoides, ulceraciones y
vasculitis, y otras manifestaciones colaterales como
náuseas, dolor abdominal, alteraciones del gusto,
artralgias y síndrome seudogripal.1-3
Presentamos el cuadro clínico de una niña que
recibió Lev a dosis no terapeúticas de 7,5 mg/kg/
día por un período continuado de 15 días, y desarrolló
graves complicaciones dermatológicas y neurológicas
con evolución favorable y recuperación
ad integrum.
HISTORIA CLÍNICA
Paciente de 9 años de edad, sin antecedentes
patológicos, atendida en Dermatología por verrugas
planas faciales rebeldes a diversos tratamientos
tópicos. Se indicó Lev a dosis de 2,5 mg/
kg/día 3 días seguidos por semana, pero, por
errónea interpretación parental, recibió 7,5 mg/
kg/día diariamente. Al 15º día presentó estado
febril y exantema generalizado pruriginoso interpretado
como toxicidad medicamentosa, que
motivó la suspensión inmediata del Lev. A las
dos horas se observó obnubilación progresiva
que progresó al estado de coma con aparición de
crisis convulsivas generalizadas tónico-clónicas,
que determinaron la internación en terapia intensiva
con apoyo respiratorio mecánico por depresión
respiratoria. Las convulsiones fueron
controladas con diazepam y fenitoína según pautas
de manejo en la unidad de terapia.
El examen dermatológico al día siguiente reveló
exantema morbiliforme en tronco, miembros
superiores e inferiores, eritema acral con afectación de palmas, plantas y pabellones auriculares (Figura
1), lesiones ulcerativas peribucales y enrojecimiento
conjuntival bilateral. A las 48 h recuperó la
respiración espontánea y se mostraba soporosa,
con movilización espontánea de miembros y respuesta
adecuada a estímulos dolorosos, hiperreflexia
osteotendinosa generalizada con reflejo cutáneo
plantar normal, sin alteración de pares
craneanos, pupilas iguales normorreactivas y
fundoscopia normal.
FIGURA 1. Lesiones eritemato-violáceas en pabellones auriculares
En el control dermatológico se apreció exantema heliotropo periorbitario, lesiones eritematoedematosas de patrón reticulado y livedo reticular en miembros y tronco asociados a placas urticariformes figuradas en tronco. Las rutinas en sangre y orina, incluidos los cultivos, fueron normales o negativos. El estudio inmunológico y el colagenograma (factor antinuclear, anticuerpo antidesoxirribonucleico, complemento, anticuerpos antifosfolipídicos y prueba de Coombs) no revelaron alteraciones. El líquido cefalorraquídeo, incoloro, demostró citología y química normales; cultivo, virología y serología negativos. La resonancia magnética nuclear de cerebro (RMN) en secuencia T1 no permitió detectar anormalidades, pero los tiempos T2, densidad protónica y FLAIR evidenciaron imágenes hiperintensas en sustancia blanca periventricular, especialmente en regiones frontales y occipitales. No se aplicó medio de contraste (Figura 2: A, B, C).
FIGURA 2. RMN en secuencia FLAIR: A, B cortes axiales, C corte coronal: Imágenes hiperintensas en sustancia blanca profunda periventricular, especialmente áreas frontales y occipitales
FIGURA 2. RMN en secuencia FLAIR: A, B cortes axiales, C corte coronal: Imágenes hiperintensas en sustancia blanca profunda periventricular, especialmente áreas frontales y occipitales
FIGURA 2. RMN en secuencia FLAIR: A, B cortes axiales, C corte coronal: Imágenes hiperintensas en sustancia blanca profunda periventricular, especialmente áreas frontales y occipitales
La paciente recuperó su lucidez al 5º día con persistencia de la hiperreflexia osteotendinosa. Al 8º día, con signos generalizados de descamación sin nuevas lesiones dermatológicas, egresó del hospital en excelente estado general. La RMN de control a los 4 meses resultó normal.
DISCUSIÓN
Rongioletti y colaboradores2 comunicaron, en
niños con síndrome nefrótico tratados con Lev
como coadyuvante de la terapia esteroidea, una
vasculopatía particular con púrpura en orejas durante
tratamientos prolongados. Algunos pacientes
presentaron autoanticuerpos, particularmente
pANCA (perinuclear anti-neutrophil antibodies), anticuerpos
antinucleares, anticoagulante lúpico y
prueba de Coombs positiva. Este tipo de vasculitis,
a veces seguida de necrosis cutánea, ha sido descrita
por varios autores en la población infantil.1,6-8
Nuestra paciente presentó toxicidad al Lev con
dosis elevadas durante un breve período caracterizada
por exantema morbiliforme que evolucionó a
eritema acral con compromiso de pabellones auriculares
y, posteriormente, livedo reticular con eritema
periorbitario en heliotropo. Las características
clínicas remedaban una colagenopatía, pero los
datos de laboratorio no demostraron alteraciones
compatibles. Aunque la exacta patogénesis de la
vasculitis no está totalmente aclarada, se ha sugerido
que Lev induciría una alteración inmunológica
con inmunocomplejos circulantes y que esta droga
debería sumarse a la lista de medicamentos capaces
de inducir vasculitis por este mecanismo.2,6
Por otra parte, el cuadro neurológico presentado
por la niña, hasta ese momento normal, recuerda
al de una encefalopatía aguda grave con estado
de coma y convulsiones e imágenes de RMN compatibles
con el diagnóstico de leucoencefalopatía.
Esta sintomatología junto a las neuroimágenes de
afectación de la sustancia blanca en el contexto de
un tratamiento reciente con dosis altas de Lev no
elimina totalmente los diagnósticos diferenciales,
pero prioriza la atención hacia la neurotoxicidad
del fármaco empleado. La encefalitis viral fue descartada
por normalidad del LCR y negatividad de
la serología. Los hallazgos normales o negativos de
laboratorio debilitaron la posibilidad de cuadro
dismetabólico o afección sistémica por colagenopatía.
No existían antecedentes de infección viral o
vacunaciones ni las imágenes eran compatibles con
encefalomielitis diseminada aguda, que suele presentarse
con lesiones de más de 1-2 cm de tamaño,
focales o multifocales, asimétricas, hiperintensas
en T2 y FLAIR en sustancia blanca supratentorial e
infratentorial, con frecuente compromiso de la sustancia
gris, especialmente ganglios basales y tálamos
de manera simétrica.9 La leucoencefalopatía multifocal,
habitualmente progresiva, revela lesiones en
sustancia blanca, pero también en cuerpo calloso y
sustancia gris, y se presenta en un huésped inmunocomprometido
o inmunosuprimido. Este cuadro
de tipo desmielinizante ha sido descrito en
pacientes adultos tratados por carcinoma de colon
con Lev.10
Hasta el momento, y en la bibliografía a nuestro
alcance, no ha sido mencionado en la edad pediátrica
un síndrome agudo con características de
encefalopatía inducido por Lev, como el de nuestra
paciente. Los hallazgos clínicos, las manifestaciones
neurorradiológicas y la condición de reversibilidad
orientaron el diagnóstico hacia leucoencefalopatía
posterior reversible (LPR). La LPR fue descrita
en 1996 por Hinchey et al.11 en una serie de 15
pacientes que presentaron un síndrome neurológico
caracterizado por cefalea, trastornos visuales, depresión
del sensorio y convulsiones asociadas con
neuroimágenes de leucoencefalopatía, predominantemente
en zonas parieto-occipitales. Del total,
ocho se encontraban recibiendo tratamiento inmunosupresor
con ciclosporina o tacrolimus por trasplante de órganos, los siete restantes habían presentado
una abrupta elevación de la tensión arterial
por eclampsia o enfermedad renal hipertensiva.
Con la suspensión del fármaco inmunosupresor o
la instauración de tratamiento antihipertensivo se
comprobó remisión de la sintomatología neurológica
en dos semanas junto a la normalización de las
neuroimágenes. La LPR también se ha asociado en
la edad pediátrica a otros agentes inmunosupresores
y quimioterápicos (cisplatino, metotrexato,
interferón alfa, citarabina, fludarabina), al trasplante
de médula ósea, riñón e hígado, a enfermedades
hematológicas (púrpura trombocitopénica
idiopática, síndrome urémico hemolítico, anemia
de células falciformes), vasculitis sistémica, porfiria
aguda intermitente y al tratamiento con eritropoyetina.
12-14
Desde el punto de vista fisiopatogénico, su origen
multifactorial sugiere que podrían estar implicados
diferentes mecanismos. En relación a la hipertensión
arterial, se postula la aparición de edema
vasogénico con ruptura de la barrera hematoencefálica
y aparición de trasudado de fluido dentro
del parénquima cerebral por pérdida del mecanismo
autorregulatorio del flujo sanguíneo cerebral.
En relación a la influencia de los fármacos
involucrados, se considera que ejercerían un efecto
tóxico directo sobre el endotelio vascular que favorecería
la extravasación de líquido en la sustancia
blanca.11,12,14
El diagnóstico se basa tanto en la clínica como
en los hallazgos neurorradiológicos consistentes
en imágenes tomográficas hipodensas en las áreas
afectadas, y en la RMN, imágenes hiperintensas en
T2 y FLAIR, generalmente bilaterales, corticales y
subcorticales, que afecta las regiones posteriores
de lóbulos occipitales, parietales y temporales.11,12
En algunas publicaciones se ha cuestionado el término
LPR, por no ser la afección privativa de la
sustancia blanca, ya que ocasionalmente pueden
participar ganglios basales, tronco encefálico y cerebelo,
como así también las lesiones pueden extenderse
a lóbulos frontales, como ocurriera en
nuestra paciente.12,14,15
Para finalizar, este caso clínico ilustra la indiscutible
toxicidad del Lev, que en dosis altas ha sido
capaz de provocar una dermatopatía grave asociada
a LPR. Consideramos útil describir este aspecto
desfavorable y poco conocido para inducir una
pronta sospecha por parte del pediatra en pacientes
que reciban dicha medicación.
1. Powell J, Grech H, Holder J. A boy with cutaneous necrosis occurring during treatment with levamisole. Clin Exp Dermatol 2002; 27:32-33.
2. Rongioletti F, Ghio L, Ginevri F, et al. Purpura of the ears: a distinctive vasculopathy with circulating autoantibodies complicating long-term treatment with levamisole in children. Br J Dermatol 1999; 140:948-951.
3. Agarwal S, Ramam M, Sharma VK, et al. A randomized placebo-controlled double blind study of levamisole in the treatment of limited and slowly spreading vitiligo. Br J Dermatol 2005; 153:163-166.
4. Eddy AA, Symons JM. Nephrotic syndrome in childhood. Lancet 2003; 362:629-639.
5. Stevenson HC, Green I, Hamilton JM, et al. Levamisole: known effects on the immune system, clinical results, and future applications to the treatment of cancer. J Clin Oncol 1991; 9:2052-2066.
6. Bagga A, Hari P. Levamisole-induced vasculitis. Pediatr Nephrol 2001; 14:1057-1058.
7. Menni S, Pistritto G, Gianoti R, et al. Ear lobe bilateral necrosis by levamisole-induced occlusive vasculitis in a pediatric patient. Pediatr Dermatol 1997; 14: 477-479.
8. Macfarlane DG, Bacon PA. Levamisole-induced vasculitis due to circulating immune complexes. BMJ 1978; 1:408.
9. Tenembaum S, Chitnis T, Ness J, Hahn JS. For the International Pediatric MS Study Group. Acute disseminated encephalomyelitis. Neurology 2007; 68(Suppl 2):S23-S36.
10. Kimmel DW, Wijdicks EFM, Rodríguez M. Multifocal inflammatory leukoencephalopathy associated with levamisole therapy. Neurology 1995; 45:374-376.
11. Hinchey J, Chaves C, Appignani B, et al. A reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl J Med 1996; 334:494-500.
12. Alurralde AM, Di Egido M, Sainar R, et al. Leucoencefalopatía posterior reversible: descripción de un caso y revisión de la fisiopatología basada en hallazgos neurorradiológicos. Rev Neurol 2004; 38:541-544.
13. Onder AM, López R, Teomete U, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in the pediatric population. Pediatr Nephrol 2007; 22:1921-1929.
14. García Martín G, Serrano Castro V, García Carrasco E, Romero Acebal M. Leucoencefalopatía posterior reversible: ¿debe ser la localización un factor definitorio? Neurología 2007; 22:122-125.
15. Stott VL, Hurrell MA, Anderson TJ. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome: a misnomer reviewed. Intern Med J 2005; 35:83-90.