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Seguridad de los broncodilatadores b2-agonistas adrenérgicos de acción prolongada en el tratamiento del asma
Long-acting b2-agonist bronchodilators safety for asthma treatment
Actualmente, los corticoides inhalados son
la estrategia de tratamiento más efectiva para el
control del asma persistente. Sin embargo, en pacientes
con enfermedad más grave estos fármacos
pueden no controlar adecuadamente los síntomas
y requerirse un tratamiento adicional con broncodilatadores.
Hasta 1990, los únicos disponibles
eran los b2-agonistas adrenérgicos de corta duración
(salbutamol).
Los b2-agonistas adrenérgicos de acción prolongada
(b2AP) aparecieron como una alternativa
terapéutica eficaz para el tratamiento crónico del
asma con una acción broncodilatadora de 10 a 16
h. Estos fármacos (salmeterol y formoterol), administrados
en forma concomitante con corticoides
inhalados, han demostrado ser muy eficaces en el
control de los síntomas, en disminuir los despertares
nocturnos y el riesgo de crisis, así como para
mejorar la función pulmonar en pacientes asmáticos
durante más de 12 h.1
Los beneficios terapéuticos se conocen claramente,
pero desde su aparición, su seguridad ha
sido motivo de controversia.2 Existe evidencia de
que el uso regular de b2AP produce tolerancia a
su efecto broncoprotector y disminución del efecto
broncodilatador a los b2-agonistas adrenérgicos.3 Luego de que fueran introducidos en el mercado
surgió preocupación en relación al aumento de
exacerbaciones graves y óbitos por asma asociados
con su uso. En 1994 se efectuó el estudio SNS (Salmeterol
Nationwide Survillance Study) que comparó la seguridad del salmeterol contra el salbutamol
como terapia diaria.4 Se incluyeron 25.000 pacientes
durante 16 semanas; quienes recibieron salmeterol
tuvieron 3 veces más probabilidad de muerte
por episodios graves relacionados con asma que
los que recibieron salbutamol (12 de 16.787 pacientes
contra 2 de 8.393 pacientes). Debido a que los
episodios adversos fueron infrecuentes, los resultados
no fueron estadísticamente significativos (P=
0,10). En base a estos resultados, en 1996, se diseñó el estudio SMART (Salmeterol Multicenter Asthma
Research Trial).5 Los pacientes recibieron salmeterol
o placebo asociado a su terapéutica habitual durante
28 semanas. Este estudio fue prematuramente
suspendido en 2003 luego de la inclusión de 26.000
pacientes. Los decesos atribuibles al asma fueron
4,4 veces mayores en el grupo con salmeterol que
en el grupo placebo (IC 95%: 1,3-5,3; P= 0,02). Esta
complicación fue más frecuente entre afroestadounidenses
con asma grave y sin tratamiento con
corticoides inhalados. La Administración de Alimentos
y Fármacos de los EE.UU. (FDA, por su sigla
en inglés) recomendó entonces colocar avisos
en los envases de los fármacos desaconsejando su
empleo como monoterapia. Desafortunadamente,
tanto el SNS como el SMART no fueron diseñados
para evaluar la seguridad del salmeterol asociado
a corticoides inhalados.
Recientemente, en 2009, se publicó un estudio
en el que se evalúa la seguridad del formoterol
en 68.000 pacientes. Se observaron 8 muertes
relacionadas con asma entre 49.906 pacientes que
recibieron formoterol contra 2 entre 18.098 pacientes
que no lo recibieron, con un riesgo general de
muerte de 2,32 (IC 95%: 0,30-105). Los hallazgos
no fueron estadísticamente significativos; pero
los autores argumentaron que la muestra no tuvo
suficiente poder dada la baja prevalencia del
evento buscado.6
En diciembre de 2008, la FDA convocó, a instancias
del Comité Asesor en Pediatría, a una
reunión de expertos para evaluar los riesgos y beneficios
de los b2AP en el tratamiento del asma en
adultos y niños, debido a la creciente polémica relacionada
con los efectos adversos graves. Se efectuó un meta-análisis que incluyó 60.954 pacientes,
11% adolescentes y 6% niños (desde 4 años). Se
observaron 2,8 más episodios graves (muertes o
crisis graves con intubación) por 1.000 pacientes
en quienes recibieron b2AP que en quienes no
los recibieron. Al analizar los pacientes con corticoides,
el riesgo fue de 0,25. El riesgo fue mayor
cuanto menor fue la edad de los pacientes.7
Paradójicamente, en Estados Unidos se ha observado
una disminución de la mortalidad global
del asma desde el año 2000, momento en el
que los b2AP comenzaron a usarse masivamente
asociados a corticoides. Durante este período se
duplicó el uso de corticoides a expensas de una
mayor prescripción de la combinación de ambos
fármacos: en 2006, el 88% de todos los b2AP y el
50% de todos los corticoides correspondían a fármacos
combinados.3
Existen numerosas teorías sobre la causa de los
episodios graves observados con el uso de b2AP.
Un estudio controlado demostró que, con dosis
decrecientes de corticoides inhalados, se incrementó progresivamente la inflamación de la vía
aérea, hecho que evidencia el potencial que tienen
los b2AP para enmascarar la inflamación de la
mucosa bronquial. Aquellos pacientes con asma y
un inadecuado manejo de la inflamación (sin tratamiento
o con dosis insuficientes de corticoides
inhalados) tratados con b2AP, son los más vulnerables
al desarrollo de efectos adversos. El efecto
broncodilatador del fármaco genera una sensación
de bienestar con la falsa percepción de que
el paciente está controlado, no estándolo.3 Otros
autores sostienen que existiría alguna característica
genética particular que predispone a ciertos
individuos al desarrollo de episodios graves, que
aún no ha podido confirmarse.8
Usos de los b2-agonistas adrenérgicos de acción
prolongada en el tratamiento del asma
En pediatría, el 70% de la población de niños
asmáticos desarrolla formas leves (asma intermitente
o episódica) que sólo requieren tratamiento
con broncodilatadores de acción corta en las reagudizaciones.
La mayoría de aquellos niños con
asma persistente son seguidos por el pediatra y
lograrán un control adecuado de los síntomas con
dosis bajas o moderadas de corticoides inhalados.
Los pacientes con formas más graves, aproximadamente
el 15% de los casos, habitualmente son
seguidos por el neumonólogo. En este grupo de
niños podría considerarse el tratamiento con la
combinación de corticoides y b2AP.
Un 90% de los beneficios del tratamiento con
corticoides inhalados se logra con dosis de entre
200 y 400 mg/día.9 Luego de indicados, se necesitan
al menos 8 semanas para que el fármaco alcance
el efecto antiinflamatorio máximo. La falta
de respuesta clínica a estas dosis merece una reevaluación
del paciente y no un mero aumento inmediato
de la dosis de corticoides inhalados o la
inclusión de b2AP.
Ante la falta del control de los síntomas deben
investigarse cuidadosamente algunos aspectos:
1. ¿Es correcto el diagnóstico de asma? Se deberán considerar otras patologías que cursan con sibilancias recurrentes, más frecuentes mientras más pequeño es el niño (por ej.: fibrosis quística) que no responderán al tratamiento inhalado. Asimismo, debe tenerse en cuenta que las sibilancias asociadas exclusivamente a infecciones virales no deben ser tratadas con altas dosis de corticoides y/o b2AP, ya que se ha establecido claramente que no modifican los síntomas.10
2. ¿El niño recibe el tratamiento adecuadamente? Una de las causas más frecuentes de falta de respuesta terapéutica en el asma se relaciona con el no cumplimiento del tratamiento y la falta de supervisión de los padres. En el mejor de los casos, la adherencia no supera el 50%. Datos actuales demuestran que la persistencia de síntomas en un tercio a un medio de los pacientes podría explicarse sólo por la falta de adherencia al tratamiento o la coexistencia de otros cuadros diferentes al asma.11
Una vez que estas condiciones han sido adecuadamente
evaluadas podría considerarse la asociación
de b2AP a los corticoides inhalados. Estos
fármacos están recomendados sólo en aquellos pacientes
mayores de 4 años.1,12 No existe suficiente
información para utilizarlos en niños asmáticos
menores de esa edad, tanto en relación a su eficacia
como a los efectos adversos. Debe recordarse
que, si bien estos fármacos son muy útiles y efectivos
mejorando la evolución del asma en muchos
pacientes, no se han observado ventajas al incorporarlos
en quienes no han recibido previamente
corticoides u otra medicación preventiva para
controlar la enfermedad.8 Actualmente existe clara
evidencia de que los b2AP no deben ser usados
como monoterapia, porque no controlan la inflamación
de la vía aérea puesto que son fármacos
broncodilatadores.1,12
Estos fármacos no están recomendados para
el tratamiento de la crisis aguda de obstrucción
bronquial, por lo que no deben ser indicados como
parte del manejo terapéutico. El tratamiento
de la crisis asmática se basa en el uso de broncodilatadores
de acción corta y, eventualmente, corticoides
orales.1,12
Reunida toda la información, la evidencia actual
indica que el tratamiento regular con b2AP
está asociado con un riesgo mayor de episodios
graves relacionados con el asma (crisis graves y
muerte) en un grupo pequeño, aunque no despreciable,
de pacientes.
Hasta tanto se publiquen nuevos estudios acerca
de la seguridad de los b2AP en pediatría, esta
combinación de fármacos debe ser prescripta sólo
en aquellos pacientes en los que hay certeza del
diagnóstico de asma y en los que los corticoides
inhalados no han dado resultados satisfactorios.
Verónica Giubergia
Servicio de Neumonología.
Hospital de Pediatría "Prof. Dr. Juan P. Garrahan",
Buenos Aires
vgiubergia@garrahan.gov.ar
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