Hiperplasia suprarrenal congénita perdedora de sal en varones durante el período neonatal. ¿Es posible adelantarse a la emergencia metabólica?
Congenital adrenal hyperplasia salt-wasting form in males during the neonatal period. Can we anticipate to metabolic emergency?
Dr. Enrique Gebara,a Dra. Mariel A. Fernández,a Dr. Enrique Rojas,a Dr. Armando Amina y Dra. María R. Lópezb
a. Servicio de
Neonatología.
b. Servicio de
Endocrinología
infantil.
Clínica Bazterrica.
Conflicto de intereses:
Nada que declarar.
Correspondencia:
Dr. Enrique O. Gebara
eogebara@yahoo.com
Recibido: 15-12-08
Aceptado: 6-5-09
RESUMEN
La hiperplasia suprarrenal congénita se produce
por deficiencia de una de las cinco enzimas
necesarias para la síntesis de cortisol por la corteza
suprarrenal. En más del 90% de los casos la
enzima afectada es la 21-hidroxilasa. De estos, el
75% tiene deficiencia de aldosterona con pérdida
de sal y crisis metabólica con riesgo para la
vida. Los varones enfermos no presentan signos
aparentes en los genitales externos y se detectan
al producirse la crisis adrenal. Describimos
la devastadora presentación clínica perdedora
de sal en dos varones afectados, en el período
sin pesquisa, y las ventajas de la detección por
pesquisa, en una niña que presentó la forma virilizante
simple.
Palabras clave: Hiperplasia suprarrenal congénita; Deficiencia de 21-hidroxilasa; Recién nacidos varones; Pesquisa neonatal.
SUMMARY
Congenital adrenal hyperplasia is a group of disorders
resulting from the deficiency of one of the
five enzymes required for the synthesis of cortisol.
The most frequent is the steroid 21-hydroxylase
deficiency, accounting for more than 90% of
the cases. The capacity of aldosterone synthesis
is also decreased in 75% of the affected infants,
resulting in salt-wasting type and life-threatening
metabolic crisis. Affected males have not overt
abnormality of the external genitalia and are
detected when they develop a salt-losing crisis.
The aim is to describe the devastating clinical
presentation of the salt-wasting in two affected
boys in the period whitout screening, and the advantages
of the screening era in one girl having a
simple virilizing form. Careful medical history,
earlier clinical suspicion and a screening program
would have helped us anticipate the diagnosis
and, therefore, prevent salt-wasting crisis.
Key words: Congenital adrenal hyperplasia; 21 hydroxylase deficiency; Newborn; Males; Screening program.
INTRODUCCIÓN
La hiperplasia suprarrenal congénita
(HSC) es un conjunto de trastornos
autosómicos recesivos resultantes
de la deficiencia de una de las cinco
enzimas necesarias para la síntesis de
cortisol a partir de colesterol por la
corteza suprarrenal. La más frecuente
es la deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa,
responsable de más del 90%
de los casos de HSC, y de estos el 75%
tiene reducida la síntesis de aldosterona
con pérdida de sal (HSC-PS).1,2 Esta
enfermedad constituye una emergencia
clínico-metabólica que, si no se trata
en forma específica en breve lapso,
lleva a la deshidratación hiponatrémica,
shock y muerte.1-5
En las niñas con genitales ambiguos
se debe sospechar HSC, revaluar
el laboratorio perinatal inicial así como
también solicitar nuevos niveles de
17-hidroxiprogesterona (17- HOP). En
los recién nacidos varones, la presencia
de macrogenitosomía e hiperpigmentación
del escroto y mamilas no es un
hallazgo habitual, por lo que el diagnóstico
suele ser más tardío y muchas
veces requieren atención médica cuando
se produce la crisis adrenal con pérdida
de sal.1-5
La pesquisa neonatal obligatoria
(PNO), que se implementa por ley
desde octubre del 2005 en la Ciudad
Autónoma de Buenos Aires, permite
hacer una selección de los pacientes
con posibilidad de presentar la enfermedad,
obtener un diagnóstico precoz
e iniciar un tratamiento específico.6 Se
presentan dos varones en el período
neonatal que ingresaron por guardia
externa, con diagnósticos asociados
que podían enmascarar el principal
de HSC-PS. Estos pacientes se internaron cuando la pesquisa para HSC no estaba
implementada en nuestro país en forma rutinaria.
PACIENTE 1
Paciente de sexo masculino procedente de la
guardia externa a los 14 días de vida por arritmia
cardíaca.
Recién nacido de término, cesárea, peso de nacimiento
3.700 g, Apgar 9/10, Grupo y Factor Rh
0+, Coombs (-). Ictericia a los 4 días de vida que
requiere 4 días de luminoterapia. Peso al egreso
3.350 g.
Antecedentes maternos: 20 años, gesta 2, aborto
1 (espontáneo a las 11 semanas). Grupo y Factor
Rh 0+, Coombs (-), hipotiroidea en tratamiento.
Ingresa con depresión del sensorio, vómitos,
rechazo del alimento, hipotonía, ictericia, bradicardia,
mala perfusión periférica con acrocianosis,
hipotensión arterial e importante descenso
de peso: 3.100 g.
Se realizan hemocultivos (negativos) y laboratorio
normal excepto: ionograma: sodio 119 mEq/l,
potasio 8,8 mEq/l, cloro 83 mEq/l; bilirrubina total
17,7 mg/dl, bilirrubina directa 1,4 mg/dl.
Evaluación cardiológica: bradicardia sinusal,
QRS ancho, ritmo de escape con taquicardia nodal
o ventricular. Diagnóstico presuntivo: arritmia
secundaria a hipercaliemia.
Se realiza expansión de la volemia, normalización
del medio interno y del ECG. Se presume
diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita
perdedora de sal. Se solicitan 17-hidroxiprogesterona,
cortisol, ionograma urinario, hormonas
tiroideas y se inicia tratamiento de la crisis. Se recibe
17-HOP 35 ng/ml (VN: 0,4-3,3).
Evolución favorable. Egreso sanatorial a los 26
días de vida con peso de 3.310 g.
PACIENTE 2
Paciente de sexo masculino procedente de la
guardia externa a los 24 días de vida por cuadro
febril, deshidratación, sensorio deprimido y mal
progreso ponderal.
Recién nacido de término, parto vaginal, peso
de nacimiento 3.385 g, Apgar 8/10, Grupo y
Factor Rh 0+, Coombs (-). Ictericia al 5° día de vida
que requiere 2 días de luminoterapia. Peso al
egreso 3.260 g.
Madre de 27 años, sana, gesta 1, para 0, Grupo
y Factor Rh 0+, Coombs (-).
A su ingreso se constata sensorio deprimido,
fiebre de 38,5 °C, descenso exagerado de peso
3.150 g, piel seca, normotenso. Se cultivan sangre,
orina y líquido cefalorraquídeo.
El laboratorio de ingreso informa sodio en sangre
111 mEq/l, potasio en sangre 6,9 mEq/l, cloro
en sangre 87 mEq/l, sedimento de orina patológico
con aumento de celularidad y piocitos; resto,
normal. Se presume hiperplasia suprarrenal
congénita perdedora de sal, se solicita 17-hidroxiprogesterona
y cortisol. Se inicia expansión de la
volemia y tratamiento de la crisis, con buena respuesta.
Los hemocultivos y el líquido cefalorraquídeo
fueron negativos. El urocultivo fue positivo
para estafilococo meticilino-sensible y se trató con
antibióticos endovenosos. El dosaje de 17 hidroxiprogesterona
fue de 25 ng/ml. (VN: 0,4-3,3). La
evolución fue favorable hasta su egreso con medio
interno normal, urocultivo negativo y peso de
3.840 g a los 34 días de vida.
DISCUSIÓN
Los síntomas y signos de la insuficiencia adrenal
no se presentan al nacer y muy raramente antes
de los cuatro días de vida. La mitad de los pacientes
no tratados con HSC-PS inician la crisis adrenal
entre los seis y catorce días de vida. Al mes, tres
cuartas partes han desarrollado la crisis adrenal.2
Los restantes lo harán en los meses subsiguientes
en asociación a estrés. Los síntomas son inespecíficos:
mala progresión de peso o pérdida de peso,
inapetencia y vómitos que están presentes en la
mayoría de los pacientes.2,5 La incapacidad para
recuperar el peso al nacer después de la pérdida
ponderal fisiológica puede indicar HSC y su diagnóstico
no debe descartarse en este momento, en
que el ionograma plasmático puede ser aún normal.
7 Las concentraciones altas de sodio en orina
en presencia de concentraciones de sodio sérico
normal o disminuido, pueden indicar que el lactante
es un perdedor de sal.2 La tendencia a la deshidratación
e hiponatremia con hipercaliemia o
sin ella, que podría manifestarse más tarde, debe
permitir la sospecha de HSC-PS, entre otros diagnósticos
mucho más frecuentes, como sepsis, cardiopatía
congénita, infección urinaria o estenosis
hipertrófica de píloro.
La deshidratación neonatal más frecuente se
debe a insuficiente ingreso de líquidos o a concentraciones
altas de sodio en la leche materna8 y
cursa con hipernatremia. La diarrea es excepcional
en niños alimentados exclusivamente con leche
materna en el primer mes.
Bergadá et al.5 registraron, en varones con
HSC-PS, un diagnóstico mas tardío que en niñas;
los síntomas más frecuentes fueron la deshidratación
y los vómitos y los niños requirieron mayor
tiempo para normalizar el medio interno que las segundas, que presentaron ambigüedad genital al
nacer en un 100% y el síntoma más frecuente fue
la mala progresión de peso.
En ambos casos clínicos, el hipoaldosteronismo
produjo pérdidas renales de sodio y depleción
del sodio corporal total con hiponatremia y
deshidratación graves.1,2,4 La incapacidad del túbulo
distal de segregar potasio e iones hidrógeno
fueron la causa de la hipercaliemia que determinó,
en el paciente 1, la arritmia cardíaca, agravada
por el déficit de cortisol, que contribuyó a la
depresión de la función cardíaca y la disminución
del tono vasomotor con hipotensión arterial.1,2,4 Más aun, el desarrollo de la médula suprarrenal
es, en parte, dependiente de glucocorticoides; por
ello, estos pacientes pueden tener déficit de catecolaminas
y agravar el shock.3,9 El paciente 2 presentó mecanismos compensatorios para sostener
una presión arterial normal. En ambos pacientes
se trató la grave hipovolemia, la deshidratación
y el shock.10 Luego se manejó la crisis adrenal en
el episodio agudo y, posteriormente, el mantenimiento.
1-3 (Tablas 1 y 2).
Tabla 1. Tratamiento en la crisis adrenal
Tabla 2. Tratamiento de mantenimiento¹
El objetivo de la pesquisa neonatal es realizar
un diagnóstico precoz de HSC-PS para anticiparse
a la emergencia metabólica (principalmente en
varones, donde el diagnóstico puede pasar inadvertido
o ser demorado), reducir la morbimortalidad
de la crisis y evitar la asignación incorrecta
de sexo, como así también el crecimiento somático
inadecuado y la pubertad precoz.3,4,7
En un estudio reciente11 se encontró que antes
del informe de los resultados de la pesquisa
se sospecharon clínicamente el 33% de todas las
formas de HSC, tanto PS como virilizante simple
(HSC-VS), pero sólo el 25% de los varones afectados
con HSC-PS. De los 18 pacientes que recibieron
un segundo llamado para examen, nueve
presentaron HSC; valor predictivo positivo (VPP)
50%. Therrell et al.12 encontraron, en 88 pacientes con HSC-PS, 8 pacientes sospechados por historia
familiar, 40 detectados por sus síntomas y 40
diagnosticados con la pesquisa; sin embargo, los
varones con la pesquisa se diagnosticaron 3,5 veces
más que por la sospecha clínica.
Steigert et al.13 encontraron HSC confirmada
en treinta de sesenta pacientes con pesquisa anormal
(VPP 50%) y en 15 de estos hubo sospecha
clínica previa.
Varness TS et al.14 hallaron menor sensibilidad
en la pesquisa en niñas (60%) que en varones
(80%). Balsamo A et al.15 registraron un 90%
de sensibilidad y 10% de falsos negativos en todos
los pacientes enfermos. La administración
de corticoides en el embarazo y al recién nacido
durante los cuidados intensivos puede dar falsos
negativos.16 Esta posibilidad indica la necesidad
de obtener la máxima utilidad del interrogatorio,
la observación clínica, así como también procedimientos
de notificación rápidos de los resultados
de la pesquisa.
Votavá F et al.17 estudiaron tarjetas de pesquisa
realizadas en un período previo al estudio de
HSC en pacientes con diagnóstico clínico, de laboratorio
y algunos con análisis de mutación del
gen CYP 21. El 100% se habrían diagnosticado con
la pesquisa tomando un valor límite de 30 nmol/l
de 17-HOP para la primera selección y 90 nmol/l
como elemento diagnóstico que requiere acción
médica inmediata. En este grupo hubo 0% de falsos
negativos, pero en la HSC-VS un 33% fueron
falsos negativos.
Existen neonatos afectados que tienen valores
normales de 17-HOP con leve ascenso en los primeros
días, antes de que estos sean extremadamente
elevados. Por otra parte, el recién nacido
a término sano tiene valores en sangre de cordón
de 30 ng/ml, que se mantienen muy altos en las
primeras 12 h de vida para descender después de
24 h a niveles menores de 2 ng/ml18 (Tabla 3). Los
niveles de 17 HOP entre 40 nmol/l y 90 nmol/l
(29,2 ng/ml-67,7 ng/ml) corresponden a la "zona gris" donde se deben repetir. Aquellos por encima
de 90 nmol/l requieren urgente atención médica
endocrinológica.11,17 Los prematuros, especialmente
los menores de 31 semanas, tienen concentraciones
muy elevadas de 17-HOP sin alteración en
la biosíntesis de esteroides,1,2,4,19 que se debe a una
expresión retardada de la enzima 11-beta-hidroxilasa.
4 Por ello, se deben obtener muestras después
de las 48 h de vida y repetirlas dentro de los 15
días;4,6,11,13 esto llevó a algunos investigadores a obtener
valores de referencia basados en peso y edad
gestacional para mayor precisión del método.11
Tabla 3. Niveles séricos de esteroides adrenales en recién nacidos de término y prematuros (ng/ml)18
El estado de enfermedad, la alteración de la
función hepática o renal y el estrés pueden dar
falsos positivos, así como también la limitada
especificidad de algunos antisueros usados en
el inmunoanálisis de la 17-HOP.4 El método de
referencia que diferencia la deficiencia de 21-hidroxilasa
de otros defectos enzimáticos esteroideogénicos
es la estimulación con corticotrofina
(ACTH). Los resultados no se modifican por la
edad, excepto en pretérminos.1,4 De esta forma,
la HSC-PS tiene los valores más altos de 17-HOP
después de la estimulación con ACTH.1,4
La incidencia para las formas clásicas varía de
aproximadamente 1/5.000 a 1/22.000 recién nacidos
vivos, según el grupo étnico de la población
estudiada.13,20
Gruñeiro-Papendiek et al.11 en la Ciudad de
Buenos Aires registraron una incidencia de HSC
de 1/8.937 recién nacidos vivos. La edad promedio
de la muestra en los afectados fue de seis días
y el tiempo promedio de inicio del tratamiento fue
de 13 días. En Brasil hallaron una incidencia de
1/6.94121 y en la provincia de Buenos Aires encontraron,
con pesquisa, una incidencia de 1/7.094.22
En la Clínica Bazterrica detectamos 3 afectados
con HSC en 20.133 recién nacidos vivos, con una
incidencia de 1/6.704. Comparado con la prevalencia
mundial, este número de nacimientos es escaso,
pero desconocemos si en épocas previas a la
pesquisa, además de los dos varones registrados,
hubo varones afectados internados o fallecidos en
otras instituciones, lo que supondría una incidencia
aún mayor. Todo indica que la incidencia de HSC
en Sudamérica es mayor que la de otras regiones.11
La relación femenino/masculino es aproximadamente
1:1, y esta igualdad se ha comunicado
aun en áreas donde se comparó el diagnóstico
clínico con pesquisa.23 Estudios en el Reino Unido
de casos encuestados sin pesquisa, revelaron
una buena correlación entre genotipo CYP 21 y
manifestaciones clínicas, y las mutaciones que
producen abolición de la actividad de la enzima
21-hidroxilasa fueron las que produjeron mayor
crisis hidrosalina precoz, con una relación femenino/
masculino de 4/1, lo cual sugiere que los
varones fallecen en mayor proporción cuando la
pesquisa no está implementada.24 También se han
comunicado óbitos en áreas aun con pesquisa.12 En regiones donde la prevalencia con pesquisa o
sin ella fue la misma, el diagnóstico a través de ésta
en varones se adelantó 1-2 semanas, detectando
así natremias más elevadas e internaciones más
breves con reducción de la morbilidad.23,25
En los dos pacientes con HSC-PS se podría
haber sospechado el diagnóstico previamente a
la internación por la falta de progreso de la curva
ponderal y por el abrupto descenso de peso que,
difícilmente pueda justificarse por insuficiente
aporte alimentario. El ionograma plasmático debe
ser incluido en el control ambulatorio en estos
casos7 y obtener los resultados de 17-HOP inicial
o solicitar nuevas determinaciones.
Por la posibilidad de tener regiones sin pesquisa
metabólica y de falsos negativos,7,11,14 además
de situaciones en donde las manifestaciones
clínicas pueden llegar antes que el resultado del
laboratorio, se recomienda sacar el máximo provecho
de la observación clínica.7,11
CONCLUSIONES
El objetivo principal de la PNO es prevenir los óbitos neonatales por HSC-PS. El diagnóstico debe
ser pensado: 1) en recién nacidas con cualquier
grado de virilización; 2) dentro de los diagnósticos
diferenciales ante un recién nacido que no aumenta
o baja de peso aun cuando los electrólitos plasmáticos sean normales; 3) en "varones" con gónadas
no palpables con hipospadias o sin él; 4) en niñas o
niños con signos o síntomas de insuficiencia adrenal;
5) en aquellos con historia familiar de HSC o
muerte no claramente diagnosticada en lactantes.2,7
Los programas de pesquisa deben ser simples
y deben poder acortar los tiempos de devolución
de los resultados, de modo de permitir iniciar un
tratamiento específico precoz para evitar las formas
graves de presentación de la enfermedad y el
riesgo para la vida del recién nacido.
1. Speiser PW, White PC. Medical progress congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 2003;349:776.
2. Palmert MR, Dahms WT. Abnormalities of sexual differentiation. Congenital adrenal hyperplasia. En: Martin RJ and Fanaroff AA Walsh MC, eds. Fanaroff and Martin`s Neonatal Perinatal Medicine. 8th ed. Filadelfia: Mosby Elsevier; 2006:págs.1577-1596.
3. Riepe FG, Sippell WG. Recent advances in diagnosis, treatment, and outcome of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Rev Endocr Metab Disord 2007;8(4):349-63.
4. Torresani T, Biasen Lauber A. Congenital adrenal hyperplasia: diagnostic advances. J Inherit Metab Dis 2007; 30:563-75.
5. Bergadá I, Aubert E, Heinrich JJ, et al. Alteraciones hidroelectrolíticas en la hipertrofia suprarrenal congénita perdedora de sal. Rev Hosp. Niños B. Aires 1994;36(157):93-97.
6. Rossato NE. Pesquisa neonatal obligatoria. Beneficios, precauciones y riesgos. PRONEO programa de actualización en neonatología. Sexto ciclo 2006;4:131-189.
7. Van Vliet G, Czernichow P. Screening for neonatal endocrinopathies: rationale, methods and results. Semin Neonatol 2004;9:75-85.
8. Escobar GL, Liljestrand P, Hudes ES, et al. Five year neurodevelopmental outcome of neonatal deshydratation. J Pediat 2007;151:127-33.
9. Merke DP, Chrousos GP, Eisenhofer G, et al. Adrenomedullary dysplasia and hypofunction in patients with classic 21-hidroxilase deficiency. N Engl J Med 2000;343:1362-8.
10. Gebara E. Shock en el recién nacido. En: Neonatología Práctica de Ceriani Cernadas. 3ª ed. Buenos Aires: Panamericana; 1999;24:435-459.
11. Gruñeiro-Papendiek L, Chiesa A, Méndez V, et al. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia: experience and results in Argentina. J Pediatr Endocrinol Metab 2008;21(1):73-78.
12. Therrell BL, Berenbaum SA, Manter-Kapanke V, et al. Results of screening 1.9 million Texas newborn for 21-hydroxylase deficient congenital adrenal hyperplasia. Pediatrics 1998;101:583-90.
13. Steigert M, Schoenle EJ, Biason-Lauber A, et al. High reliability of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia in Switzerland. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4106-10.
14. Varness TS, Allen DB, Hoffman GI. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia has reduced sensitivity in girls. J Pediat 2005;147:493-8.
15. Bálsamo A, Cacciari E, Piazzi S, et al. Congenital adrenal hyperplasia: neonatal mass screening compared with clinical diagnosis only in the Emilia-Romagna region of Italy 1980-1995. Pediatrics 1996;98:362-7.
16. Rohrer TR, Gassmann KF, Pevel ME, et al. Pitfall of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Biol Neonate 2003;83:65-8.
17. Voltavá F, Török D, Kovack S, et al. Estimation of false negative rate in newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol 2005;152:869-74.
18. Doerr HG, Sippell WG, Vensmold HT, et al. Plasma mineralocorticoids, glucocorticoids and progestins in premature infants. Longitudinal study during the first week of life. Pediatr Res 1988;23:525.
19. Saedi SA, Dean H, Dent W, et al. Reference ranges for serum cortisol and 17-hydroxiprogesterone levels in preterms. J Pediatr 1995;126:958.
20. Pang S, Murphy W, Levine LS, et al. A pilot newborn screening for congenital adrenal hyperplasia in Alaska. J Clin Endocrinol Metabol 1982;55:413.
21. Cardoso CB, Fonseca AA, Oliveira M de F, et al. Congenital adrenal hyperplasia newborn screening: Rio de Janeiro experience (en Portugués). Arq Bras Endocrinol Metanol 2005;49:112-119.
22. Balbi V, González V, Patin J, et al. Seven years of screening for congenital adrenal hyperplasia in Buenos Aires province. Genotyping benefits. Pediatr Endocrinol Metab 2006;19(supl 3):1087 (abs).
23. Van der Kamp HJ, Noordam K, Elvers B, et al. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia in the Netherlands. Pediatrics 2001;108:1320-4.
24. Nordenstrom A, Ahmed S, Jones J, et al. Female preponderance in congenital adrenal hyperplasia due to CYP21 deficiency in England: implications for neonatal screening. Horm Res 2005;63:22-28.
25. Brosnan PG, Brosnan CA, Kemp SF et al. Effect of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. Pediatrics 1998;101:583-90.