ACTUALIZACIÓN
Etiologías genéticas asociadas con epilepsias graves del lactante
Genetic etiologies associated with severe epilepsies in infancy
Dr. Natalio Fejerman
Correspondencia: Dr. Natalio Fejerman: natalio@fejerman.com
Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.
Recibido: 3-7-2012
Aceptado: 8-8-2012
http://dx.doi.org/10.5546/aap.2012.421
RESUMEN
Las epilepsias graves asociadas con etiologías
genéticas, por anomalías cromosómicas o por
mutaciones génicas comienzan en los dos primeros años de vida. Pueden presentar el fenotipo
clínico-electroencefalográfco de las encefalopatías epilépticas, aunque muchos no se pueden
incluir en categorías conocidas.
Algunas anomalías cromosómicas, con fenotipo
físico o sin él, se asocian a encefalopatías epilépticas en lactantes. En pacientes con enfermedad
metabólica o estructural cerebral de etiología genética, las crisis epilépticas no constituyen la única manifestación. Se enfatiza el reconocimiento
de nuevas mutaciones génicas en lactantes con
crisis epilépticas refractarias a la medicación habitual, con imágenes cerebrales, estudios neurometabólicos y cariotipos convencionales normales.
Se comentan nuevas técnicas de genética molecular -la hibridación genómica comparativa- para
identificar variaciones en el número de copias y
la eventual secuenciación de los genes buscados.
El concepto válido para pediatras y neurólogos
infantiles es que mutaciones en un mismo gen
pueden provocar distintos síndromes epilépticos,
y un síndrome epiléptico puede ser provocado
por mutaciones en distintos genes.
Palabras clave: Epilepsias graves; Encefalopatías epilépticas; Cromosomopatías; Enfermedades genéticas; Lactantes.
SUMMARY
This is an update on severe epilepsies in infancy
that are associated with genetic etiologies, either
chromosomal abnormalities or gene mutations.
These severe epilepsies may present the clinical
and electroencephalographic phenotype of the
so called epileptic encephalopathies, although a
significant number of cases do not comply with
the criteria to be included among the already
known categories, as classified by the International League Against Epilepsy.
Several chromosomal abnormalities, with or
without a characteristic physical phenotype,
are associated with epileptic encephalopathies
in infants.
Many patients are affected by metabolic or structural cerebral diseases of genetic etiology, in
which seizures are not the only manifestation.
Inborn errors of metabolism, deficiencies in cerebral transporters, mitochondrial encephalopathies, several neuroectodermosis, and part of
the brain malformations and disorders of cortical development are examples.
Recognition of new gene mutations in infants
with epileptic encephalopathies or other severe
epilepsies whose brain imaging studies, neurometabolic screenings and conventional cariotypes are normal, is emphasized in this review.
An algorhythm for diagnosis and treatment of
neonatal seizures with no determined etiology
is also included.
Finally, the new molecular genetics techniques
applied in the diagnostic approach of these conditions, such as Array Comparative Genomic
Hybridization, the identification of copy number variations and the eventual sequencing of
genes, are commented but not described. The
concept for pediatricians and pediatric neurologists is that mutations in one gene may provoke
different epileptic syndromes, whereas one epileptic syndrome may be provoked by mutations
in different genes.
Key words: Severe epilepsies; Epileptic encephalopathies; Chromosomic abnormalities; Genetic diseases; Infancy.
INTRODUCCIÓN
Encefalopatías epilépticas y
encefalopatías progresivas con
epilepsia
Los síndromes epilépticos agrupados en las propuestas de clasificaciones de la Liga Internacional contra la
Epilepsia (ILAE, por su sigla en inglés)
bajo la denominación de Encefalopatías
Epilépticas (EE) (Cuadro 1)1-3 constituyen los ejemplos más frecuentes, pero
no todos, de las verdaderas epilepsias
graves del lactante. El concepto actual
ampliado es que la EE se produce no
solo por la acción de frecuentes y difusas actividades epileptiformes en el
electroencefalograma, sino también por
la repetición de crisis en pacientes que
pueden tener un electroencefalograma
interictal normal en las primeras etapas de la enfermedad, como ocurre en
el síndrome de Dravet. Las encefalopatías progresivas con epilepsia, en cambio, son enfermedades con alteraciones
metabólicas o estructurales progresivas
del cerebro que presentan entre sus
manifestaciones crisis epilépticas e incluso síndromes epilépticos.
Cuadro 1. Encefalopatías epilépticas (en las cuales las anomalías epilépticas, ya sean descargas electroencefalográfcas o crisis
prolongadas, pueden contribuir a la disfunción progresiva)
En realidad, las epilepsias en niños son graves tanto en relación con su etiología cuanto con el síndrome epiléptico que configuran (Figura 1).
Síndrome epiléptico: Es la asociación de ciertos tipos de crisis epilépticas con ciertas manifestaciones electroencefalográficas ictales
o interictales. Otros componentes son: edad de comienzo, presencia o no de otros signos de compromiso del sistema nervioso
central, gravedad y curso de la enfermedad.
Figura 1. Las epilepsias en niños son graves en relación con: 1) etiología; 2) tipo de síndrome epiléptico
Anomalías cromosómicas y mutaciones génicas
Existe un pequeño número de anomalías cromosómicas que se manifiestan clínicamente y
electroencefalográficamente como síndromes epilépticos dentro del grupo de las EE y del resto de
las epilepsias graves (Cuadro 2). Conviene aclarar
que algunas de las cromosomopatías incluidas en
este cuadro raramente generan crisis epilépticas
en el lactante.
En cambio, las cromosomopatías que más se
asocian con epilepsias tempranas graves son el
síndrome de Down, el síndrome del cromosoma
1p36, el síndrome de Angelman y el síndrome del
cromosoma 15 invertido duplicado.
Cuadro 2. Evoluciones de tipo encefalopatía epiléptica en niños con alteraciones cromosómicas
Existe clara información epidemiológica sobre
la frecuencia del síndrome de West en lactantes con
síndrome de Down. Hace muchos años hemos presentado 14 casos de síndrome de West sobre una
población de 1320 niños con síndrome de Down
supervisados.4 Ya entonces señalábamos que la
mayoría de los pacientes respondía bien al tratamiento con ACTH cuando se lo inicia tempranamente. También muestran buena respuesta con
vigabatrina,5 pero lo más importante es iniciar
antes el tratamiento con piridoxina, pues hemos
visto varios pacientes con síndrome de Down y
síndrome de West en quienes cesaron los espasmos y se normalizó el electroencefalograma a poco de iniciar la administración de vitamina B6.6,7
El síndrome del cromosoma 1p36 es poco conocido en nuestro medio. En un estudio retrospectivo de 91 pacientes con deleciones del cromosoma
1p36, 53 de ellos habían comenzado con crisis
epilépticas a la edad mediana de 2,75 meses. Alrededor de los 5 meses de edad, 20 de ellos presentaron espasmos infantiles con hipsarritmia.8 Los niños con esta deleción cromosómica tienen
facies peculiar, retardo mental moderado-grave, e hipotonía con impedimentos motores y del
lenguaje.
El síndrome de Angelman (deleción del cromosoma 15q11-13) tiene un fenotipo físico poco definitorio, existe marcado retraso en el lenguaje y en
la marcha, pero es característico su fenotipo conductual con risa fácil ante los menores contactos.9 Desde el punto de vista de la epilepsia, presenta
un patrón electroencefalográfico peculiar y puede cursar con distintos tipos de crisis, incluidos
los espasmos epilépticos. Lo más característico
se observa cuando desarrollan estatus epiléptico
mioclónico, como ocurre en el síndrome de estatus mioclónico en encefalopatías no progresivas.1 En estos casos, las mioclonías pueden ser sutiles
y corresponde buscarlas mediante estudios poligráficos, porque se asocian a períodos de mayor deterioro neuropsicológico y desconexión.
En nuestra experiencia con 35 casos de síndrome de Angelman, el 71,4% tuvo crisis epilépticas con
edad media de comienzo a los 18 meses. El síndrome epiléptico más frecuente fue la epilepsia
con crisis mioclónico-atónicas (13 casos, de los
cuales 7 entraron en estatus mioclónico), mientras
que 3 pacientes presentaron síndrome de West.10
El síndrome del cromosoma 15 invertido-duplicado
o cromosoma 15 isodicéntrico (idic 15) se caracteriza
por hipotonía central temprana, retardo mental,
rasgos autistas de conducta y epilepsia. El fenotipo
físico incluye dismorfias faciales menores no definitorias. Las crisis epilépticas se inician entre los 6
meses y los 9 años y son de gravedad variable. Se
han comunicado varios pacientes con esta anomalía cromosómica asociada con síndrome de West.11
Epilepsias graves (incluidas encefalopatías
epilépticas) en niños con alteraciones genéticas
Como ya hemos visto, numerosas enfermedades cerebrales de etiología genética producen
encefalopatías progresivas o no progresivas que
pueden cursar con epilepsias graves del lactante,
estén o no incluidas entre las EE (Cuadro 3).
Cuadro 3. Epilepsias graves (incluidas encefalopatías epilépticas) en niños con alteraciones genéticas
En los últimos años se ha puesto énfasis en el
estudio genético de EE tempranas que aparecen
en los dos primeros años de la vida.12-15 Muchos de
estos pacientes pueden no presentar los cuadros
clásicos de las reconocidas EE tempranas con paroxismo-supresión o del síndrome de West, y se
los ubica como EE o epilepsias graves del lactante
con resonancias magnéticas cerebrales, estudios
neurometabólicos y cariotipos normales.
El ejemplo paradigmático es el síndrome de
Dravet.16 Los pacientes comienzan con convulsiones febriles prolongadas, habitualmente unilaterales y presentan al inicio una maduración
psicomotora normal, EEG interictales normales e
imágenes cerebrales normales. La mayoría de los
pacientes presentan, en el curso evolutivo, mioclonías y otros tipos de crisis, descargas focales
y generalizadas en el EEG y marcado deterioro
cognitivo. Se trata de una EE que es francamente refractaria a los fármacos antiepilépticos (FAE)
habituales. Sin embargo, el futuro de estos niños
ha cambiado desde que se encontró el tratamiento
con stiripentol, siempre y cuando se haya evitado
la repetición de convulsiones prolongadas antes
de la institución de esta medicación.17 Antes de
contar con el stiripentol, nosotros habíamos obtenido resultados interesantes con dieta cetógena
en 24 pacientes con síndrome de Dravet.18-20 En
un estudio genético de 7 pacientes con síndrome
de Dravet se detectaron, en todos ellos, mutaciones de novo en el gen SCN1A.21,22 Desde entonces
se han ampliado marcadamente las series de casos estudiados y el criterio actual señala que se
encuentran mutaciones frescas en este gen en el
80% de los casos.23,24
También es paradigmático el concepto de que
el síndrome de Dravet se halla dentro del espectro
del mejor ejemplo de síndrome familiar en las epilepsias, la "Epilepsia genética con convulsiones
febriles plus" ("GEFS+"), antes conocida como "Epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus".25,26 Este síndrome familiar incluye varios
síndromes epilépticos con un amplio espectro de
respuestas al tratamiento.
En varios trabajos se señala que, en los casos con fenotipo de síndrome de Dravet sin mutaciones en el SCN1A, se debe investigar el gen
Protocadherina 19 (PCDH19), especialmente en
mujeres.12,27 En un estudio de 75 niñas con crisis
febriles o sin ellas se detectaron 6 casos con mutaciones en el PCDH19.28 Los autores señalan un
amplio espectro en las manifestaciones epilépticas.
En línea con las epilepsias de etiología genética prevalentes en mujeres, es conocida la presencia de variadas manifestaciones epilépticas en las
niñas con síndrome de Rett y mutación en el gen
MECP2.29 También se ha encontrado otro gen en
las variantes tempranas de síndrome de Rett.30 Mutaciones en otro gen ligado al X, el "cycling-dependent kinase-like 5 (CDKL5)" son responsables
de una encefalopatía grave con epilepsia temprana, ya se trate de lactantes con síndrome de West
típico, con espasmos infantiles sin hipsarritmia o
con otras variantes de crisis.31
Se ha descripto una serie de fenotipos variables asociados con mutaciones del gen ARX ("Aristaless Related Homeobox"). El más conocido es
el síndrome de retardo mental ligado al X y asociado con espasmos infantiles e hipsarritmia, con
casos familiares publicados.32 Estas mutaciones
producen fenotipos con malformaciones cerebrales,33 pero también existe un grupo de mutaciones en el gen ARX que se observan en niños con
EE sin malformaciones somáticas o cerebrales. La
forma habitual de presentación es el síndrome de
Ohtahara (EE temprana con "paroxismo-supresión" en el EEG) que se manifiesta con espasmos
infantiles o crisis tónicas breves, aunque pueden
aparecer hemiclonías o clonías erráticas. En un
trabajo reciente se estudiaron 80 pacientes con EE
de comienzo en el primer año de vida de etiología
desconocida. Se incluyeron intencionalmente 40
mujeres y 40 varones para investigar el rol patógeno de los genes ligados al X CDKL5 y ARX.34 Los
autores detectaron mutaciones en el gen CDKL5 en 5 mujeres y en 1 varón, mientras que la mutación en el gen ARX fue hallada en 3 de los varones.
Otro gen asociado a EE tempranas es el
STXBP1 ("Syntaxin binding protein 1"). En un estudio de 29 pacientes con síndrome de Ohtahara se encontraron mutaciones en este gen en 6
varones y 3 mujeres. Las características clínicas
de los pacientes fueron: nacimiento normal a término con perímetro craneano normal. Las crisis
iniciales fueron espasmos infantiles tempranos,
generalmente precedidos por crisis tónicas breves. Siete pacientes evolucionaron con fenotipo
clínico y electroencefalográfico de síndrome de
West. La resonancia magnética cerebral (RMC)
fue habitualmente normal, así como los estudios
neurometabólicos y cromosómicos.35 Los autores
concluyen que en su experiencia 1/3 de los individuos con EE infantil temprana presentan aberraciones en el gen STXBP1. En un estudio genético
en niños con retardo mental grave se encontraron
mutaciones de novo STXBP1 en dos pacientes con
epilepsias graves.36 También se ha señalado que
la aparición de temblor generalizado después del
primer año de vida puede ser orientador para el
diagnóstico de EE relacionada con el STXBP1.37
En un trabajo sobre descubrimientos genéticos
recientes en pacientes con síndrome de Ohtahara,38 se agrega una alteración en el gen SLC25A22,
que podría explicar los fenotipos de síndrome de
Ohtahara asociados a anomalías mitocondriales comunicadas en la bibliografía. Este fenotipo
particular presenta mioclonías erráticas y crisis
motoras focales de inicio en los primeros días de
vida, con EEG de paroxismo-supresión que dura
muchos meses. Los lactantes tienen hipotonía y retardo mental profundo. Las imágenes cerebrales muestran atrofia cerebral. Los autores señalan,
además, las diferencias entre síndrome de Ohtahara y encefalopatía mioclónica temprana, aunque realmente éstas son sutiles.
Existe una EE temprana con características clínico-electroencefalográficas particulares, la epilepsia con crisis parciales migratorias de la infancia,
que comienza en los primeros meses de vida y
es muy refractaria a las medicaciones.39 Aparece
durante los 6 primeros meses de vida con crisis
focales migratorias, combinadas con descargas
multifocales en el electroencefalograma ictal y deterioro psicomotor progresivo.40 En 2006 se hizo
una búsqueda de mutaciones en varios genes dependientes del voltaje con resultado negativo,41 pero recientemente se han publicado dos hallazgos
distintos: mutaciones en el gen SCN1A (el mismo
asociado con el síndrome de Dravet) en un paciente42 y una deleción homocigota del cromosoma
20p13, heredada en un probando de padres consanguíneos. El gen comprometido fue el PLCB1.43
Desde hace algunos años se conoce la asociación de epilepsias benignas con genes determinados. El cuadro más clásico lo constituyen las
convulsiones familiares neonatales benignas relacionadas con mutaciones en los genes KCNQ2 y KCNQ3. Para demostrar la complejidad de las
relaciones genotipo-fenotipo en las personas con
mutaciones génicas se ha presentado una investigación en busca de mutaciones en los genes KC-NQ2 y KCNQ3 en 80 pacientes con EE de inicio
neonatal o infantil temprano sin etiología identificada. Se hallaron mutaciones en el KCNQ2 en
8 pacientes, 6 de ellas de novo. Todos los recién
nacidos presentaron crisis refractarias con componente tónico desde la primera semana de vida.
En general, las crisis cedieron antes de los 3 años
de edad, pero los niños tenían ya marcado retraso psicomotor. Las RMC iniciales mostraron intensidades peculiares en los ganglios basales y el
tálamo, que posteriormente desaparecieron.44 Los
autores señalan que la búsqueda de mutaciones
en el gen KCNQ2 debiera incluirse en el estudio
de los pacientes con crisis neonatales refractarias
de etiología no determinada.
Recientemente se ha identificado que mutaciones en otro gen, el PRRT2 ("proline-rich-trans-membrane protein"), son la causa del síndrome de
convulsiones benignas del lactante con disquinesia paroxística kinesigénica.45 Más aun, mutaciones en el mismo gen son compartidas en pacientes
con este síndrome y migraña o migraña hemipléjica familiar.46
Estos ejemplos señalan un concepto importante en la interpretación de las relaciones genotipofenotipo en las epilepsias:
1. Mutaciones en un mismo gen pueden provocar distintos síndromes epilépticos, desde los
más benignos hasta las EE.
2. Un síndrome epiléptico puede ser provocado
por mutaciones en distintos genes.
Convulsiones neonatales
En recién nacidos con convulsiones que no responden al tratamiento habitual, se debe pensar en
dos condiciones raras, la epilepsia piridoxino-dependiente y las crisis piridoxal fosfato-dependientes.47,48
Orientan al diagnóstico crisis multifocales y sacudidas mioclónicas generalizadas prolongadas
asociadas a movimientos oculares anormales y
muecas faciales. Existen herramientas genéticas
y bioquímicas diagnósticas, pero el tiempo que
llevaría hacer esos estudios implica riesgo y, por
lo tanto, corresponde iniciar cuanto antes la administración de piridoxina (100 mg IV y se continúa con 30 mg/kg/día durante 3 días), y si no
hay respuesta, de piridoxal fosfato a la dosis de 30
mg/kg/día.49
El tema de la epilepsia piridoxinodependiente es más complejo aún pues se incluye otro cuadro similar, las crisis que responden al ácido folínico. Sin embargo, en los últimos años
se han hallado marcadores biológicos que ayudaron al diagnóstico, y también se demostró que la
epilepsia piridoxino-dependiente y las crisis que
responden al ácido folínico son idénticas.50,51 Los
marcadores citados son los niveles elevados de ácido pipecólico en suero y líquido cefalorraquídeo, y las concentraciones elevadas de semialdehido alfa-aminoadípido en orina y suero. Se han
identificado mutaciones en el gen ALDH7A como
responsables de los fenotipos bioquímico y clínico,52 y se han presentado casos atípicos de epilepsia piridoxino-dependiente que requirieron la
adición de ácido folínico (3-5 mg/kg/día durante 3 días) para el control de las crisis.51 (Figura 2).
FAE: fármacos antiepilépticos.
Figura 2. Algoritmo de tratamiento de convulsiones en recién nacidos
Otro síndrome que presenta EE grave de origen neonatal es el DEND ("Developmental Delay, Epilepsy, Neonatal Diabetes"). Se debe a una mutación en Kir6.2, una subunidad del canal Katp.53
Defciencias en transportadores cerebrales
Un campo en permanente progreso es el de
las deficiencias en transportadores cerebrales.
Su sintomatología clínica es variada, pero señalo
aquí los fenotipos que incluyen EE de inicio en el
primer año de vida. El ejemplo más clásico es la
deficiencia en GLUT1 que incluye distintos tipos de crisis y síndromes epilépticos en el primer año
de vida.54
Si bien se conoce el gen SLC2A1 responsable de la deficiencia en el transportador de glucosa de tipo 1, el diagnóstico de la enfermedad
se puede efectuar si se detectan niveles bajos de
glucosa en el líquido céfalorraquideo (LCR), en
comparación con la relación habitual de glucosa
en LCR y en sangre. Este hallazgo es suficiente
para indicar tempranamente una dieta cetógena
en dichos pacientes.
La deficiencia en transportadores cerebrales de
folato se asocia con convulsiones tempranas y
refractarias. Por esa razón se indica el uso deácido folínico en los bebés con convulsiones refractarias que no se controlan con piridoxina. La
punción lumbar revela concentraciones bajas de
5-metiltetrahidrofolato (MTHF). Una causa de
esta deficiencia de folato son las mutaciones en elFOLR1.55,56 La deficiencia de folato cerebral está asociada con niveles bajos de MTHF en el líquido
cefalorraquídeo con niveles de folato normales
en sangre. En este cuadro, los síntomas neurológicos son muy variados y comienzan entre los 4
y 6 meses de edad.57
Encefalopatías mitocondriales
Las enfermedades mitocondriales también
pueden provocar epilepsias graves en lactantes.
Mutaciones en el POLG1 (polimerasa ?) producen
manifestaciones muy variadas.58 En un estudio
de 136 niños con sospecha de encefalopatía mitocondrial se hallaron mutaciones en el POLG1 en
7 pacientes con epilepsia refractaria. Cuatro de
ellos habían fallecido tras la medicación con valproato de sodio;59 exhibían un cuadro compatible
con diagnóstico de síndrome de Alpers con compromiso hepático o sin él. En otro trabajo, se llega
a plantear la necesidad de practicar la prueba de
POLG1 en el ADN antes de instituir tratamiento
con ácido valproico en niños con crisis refractarias con estatus epiléptico o sin él.60 Este concepto surgió en los autores del análisis de 4 pacientes
con hepatotoxicidad inducida por ácido valproico. Parece poco práctico el criterio por la rareza del hallazgo de esta mutación en niños con EE, excepto en los casos con síndrome de Alpers. En una
reciente revisión de 76 pacientes con enfermedad
mitocondrial se registraron crisis epilépticas en 46
de ellos, de las cuales 30 ocurrieron en niños menores de un año.61 Es importante señalar que las crisis
epilépticas se observaron no solo en los casos de
enfermedades mitocondriales sindromáticas (por
ej. síndrome de Leigh), sino también en las no sindromáticas. Por otra parte, desde el punto de vista
epileptológico, los autores observaron que muchos
pacientes no cumplían con los patrones clínico-electroencefalográficos de EE tempranas reconocidas (por ej., síndrome de Ohtahara, síndrome de
West) sino que presentaban crisis motoras focales asociadas con focos espiculares múltiples en el
EEG. Esto corresponde al denominado síndrome"MISF" ("Multiple Independent Spike-Foci"), aunque
este no ha sido reconocido aún oficialmente.
Enfermedades infamatorias y
autoinmunitarias del sistema nervioso central
En los últimos años se ha identificado mejor
un grupo de enfermedades que pueden presentar
convulsiones, en ocasiones refractarias a la medicación anticonvulsiva y que corresponden a procesos inflamatorios autoinmunitarios del sistema
nervioso central (SNC). Son ejemplos los cuadros
que presentan desmielinización inflamatoria aguda del SNC en niños ("ADEM", encefalomielitis
aguda desmielinizante), las encefalopatías inmuno-mediadas (encefalopatías con anticuerpos antirreceptores de NMDA) y las encefalopatías no
encefalíticas asociadas con fiebre ("FIRES", Febrile infection-related epilepsy síndrome).62
Esta última
reúne los criterios diagnósticos para encefalopatía epiléptica, y aún se desconocen los verdaderos
mecanismos etiopatogénicos. Todas ellas pueden
ocurrir en niños menores de dos años, pero la incidencia es mucho mayor después de esas edades.
Nuevos enfoques en el diagnóstico de las
etiologías genéticas (y cromosómicas) de las
epilepsias graves del lactante
El esquema mental de un neuropediatra para detectar la etiología de una ES del lactante ha
cambiado significativamente: sigue siendo válido
pensar en factores exógenos prenatales o perinatales y adjudicarles valor patológico cuando fueron evidentes, en especial si se asocian al cuadro
clínico de encefalopatías tempranas asociadas habitualmente a lesiones visibles en los estudios de
imágenes cerebrales. En función del tratamiento, cuando no existieron infecciones prenatales ni factores perinatales (como hipoxia, isquemia,
hemorragias cerebrales, hipoglucemia, hipocalcemia, traumatismos tempranos y otros) se hace
indispensable pensar en los errores congénitos del
metabolismo que pueden producir crisis epilépticas desde el nacimiento o en los primeros años
de la vida.47 Obviamente, existen casos en que reconocemos un fenotipo físico, o conductual, o clínico-electroencefalográfico que nos orienta hacia
determinadas anomalías cromosómicas o génicas y allí se plantean los estudios específicos para confirmar los diagnósticos. En este abordaje,
estudios de citogenética molecular están reemplazando rápidamente al cariotipo convencional,
aun con alta resolución, debido al incremento
significativo de defectos cromosómicos hallados
mediante estos procedimientos. Antes, las técnicas de alta resolución con bandeo G y la hibridación in situ fluorescente (FISH, por su sigla en
inglés) permitieron una mejor sensibilidad para la
detección de pequeñas aberraciones en regiones
cromosómicas predeterminadas y su asociación
con distintos síndromes epilépticos.63 El cariotipo
molecular implica la evaluación del contenido y la
estructura cromosómicos mediante la hibridación
del ADN, en lugar de la observación directa de los
cromosomas al microscopio. Se detectan así desbalances provocados por deleciones o adiciones
de ADN, aunque no se detectan traslocaciones recíprocas equilibradas o inversiones balanceadas.64 En este momento, la principal herramienta para el
abordaje de los estudios en busca de mutaciones
en el ADN o de anomalías microcromosómicas es
la Hibridación Genómica Comparativa con Array (Array-CGH).64 Actualmente, este procedimiento
incluye el estudio de CNVs (sigla en inglés de variaciones en el número de copias) en regiones que
podrían corresponder a loci genéticamente vinculables con la enfermedad de base.
CONCLUSIONES
Las epilepsias graves del lactante pueden
adoptar el patrón clínico-electroencefalográfico de
las EE conocidas (encefalopatía mioclónica temprana, síndrome de Ohtahara, convulsiones parciales migratorias malignas del lactante, síndrome
de West, síndrome de Dravet, estatus mioclónico
en encefalopatías no progresivas),2 o bien pueden
presentar crisis y anormalidades en el EEG menos típicas, pero que son refractarias a los FAE y
se asocian con un deterioro psicomotor. Las etiologías son muy variadas: lesiones cerebrales isquémicas, anóxicas, traumáticas, por infecciones
cerebrales prenatales o posnatales, malformaciones del desarrollo cerebral (que pueden ser genéticamente determinadas), errores congénitos del
metabolismo, anomalías cromosómicas, alteraciones genéticas, etc.
El rótulo de "etiologías genéticas asociadas
con epilepsias graves (ES) del lactante" en esta
actualización, comprende entonces a muchas de
las malformaciones del desarrollo cerebral, a las
neuroectodermosis, a los errores congénitos del
metabolismo (incluidas las encefalopatías mitocondriales), a las enfermedades cromosómicas y
alteraciones génicas. En realidad, el interés particular es enfatizar la existencia de un número de
lactantes con epilepsias graves, con manifestaciones sindromáticas encuadrables dentro de las
clasificaciones de las EE o sin ellas, que se inician
en los dos primeros años de la vida y en quienes
se han descartado las etiologías habituales por el
hallazgo de RMC normales o sin cambios significativos, de estudios neurometabólicos negativos
y de cariotipos de alta resolución normales. Es en
ellos donde habría que aplicar las nuevas técnicas de estudio, muchas de las cuales aún no están
disponibles en nuestro medio. De todos modos,
en la actualidad, este abordaje implica identificar el fenotipo clínico y practicar la Hibridación
Genómica Comparativa con Array (Array-CGH)
para identificar las variaciones en el número de
copias en el genoma y también la "long-range polimerase chain reaction" para delinear el punto de
deleción hallado mediante "Array-CGH". La secuenciación de los genes buscados es parte importante del estudio. Ya hemos mencionado los
ejemplos de ES y EE tempranas de origen en el
período neonatal o en los dos primeros años de
vida, en las cuales podemos iniciar un tratamiento aun sin contar con los diagnósticos etiológicos
definitorios (Figura 2).
Finalmente, sigue válido el concepto de que"mutaciones en un mismo gen pueden provocar distintos síndromes epilépticos, desde los más benignos hasta
las epilepsias graves y que un síndrome epiléptico puede ser provocado por mutaciones en distintos genes".
Agradecimiento
A la doctora Claudia Arberas, por su cuidadosa revisión de los aspectos del trabajo relacionados con la genética.
1. Engel J Jr. A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia 2001;42(6):796-803.
2. Engel J Jr. Report of the ILAE classification core group. Epilepsia 2006;47(9):1558-68.
3. Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, et al. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia 2010;51(4):676-85.
4. De Coriat LF, Fejerman N. Epilepsia en exión generalizada en niños con trisomía 21 (mongolismo). Premio "Bernardo E. Sas" otorgado por la Sociedad Argentina de Pediatría. La Semana Médica 1969. Págs.493-500.
5. Bahi-Buisson N, Eisermann M, Dulac O. Down Syndrome. En: Shorvon SD, Andermann F, Guerrini R (eds.) The causes of Epilepsy. Cambridge: Cambridge Medicine; 2011. Págs.265-71.
6. Caraballo R, Cersósimo R, Garro F, Kessler K, et al. Infantile spasms in Down syndrome: A good response to vitamin B6. J Pediatr Neurol 2004;2(1):15-9.
7. Caraballo R, Fejerman N. Pyridoxine-dependent epilepsy, S. Gilman, Editor MedLink Neurology. San Diego: Medlink Corporation; 2009.
8. Bahi-Buisson N, Guttierrez-Delicado E, Souffet C, Río M, et al. Spectrum of epilepsy in terminal 1p36 deletion syndrome. Epilepsia 2008;49(3):509-15.
9. Fejerman N. Fenotipos conductuales. En: Fejerman N (ed.). Trastornos del desarrollo en niños y adolescentes. Buenos Aires: Editorial Paidós; 2010.Págs.269-80.
10. Cersosimo R, Caraballo R, Espeche A, Cassar L, et al. Angelman syndrome: the electroclinical characteristics in 35 patients. Rev Neurol 2003;37(1):14-8.
11. Battaglia A, Gurrieri F, Bertini E, Bellacosa A, et al. The inv dup(15) syndrome: a clinically recognizable syndrome with altered behavior, mental retardation, and epilepsy. Neurology 1997;48(4):1081-6.
12. Deprez L, Jansen A, De Jonghe P. Genetics of epilepsy syndromes starting in the first year of life. Neurology 2009;72(3):273-81.
13. Pong W, Pal DK, Chung WK. Developments in molecular genetic diagnostics: an update for the pediatric epilepsy specialist. Pediatr Neurol 2011;44(5):317-27.
14. Paciorkowski AR, Thio LL, Dobyns WB. Genetic and biologic classification of infantile spasms. Pediatr Neurol 2011;45(6):355-67.
15. Mastrangelo M, Leuzzi V. Genes of early-onset epileptic encephalopathies: from genotype to phenotype. Pediatr Neurol 2012;46(1):24-31.
16. Dravet C. The core Dravet syndrome phenotype. Epilepsia 2011;52(Suppl 2):3-9.
17. Chiron C, Dulac O. The pharmacologic treatment of Dravet syndrome. Epilepsia 2011;52(Suppl 2):72-5.
18. Caraballo RH, Cersosimo RO, Sakr D, Cresta A, et al. Ketogenic diet in patients with Dravet syndrome. Epilepsia 2005;46(9):1539-44.
19. Caraballo RH, Fejerman N. Dravet syndrome: a study of 53 patients. Epilepsy Res 2006;70(Suppl 1):S231-8.
20. Caraballo RH, Nonpharmacologic treatments of Dravet syndrome: focus on the ketogenic diet. Epilepsia 2011;52 (Suppl 2):79-82.
21. Claes L, Ceulemans B, Audenaert D, Smets K, et al. De novo SCN1A mutations are a major cause of severe myoclonic epilepsy of infancy. Hum Mutat 2003;21(6):615-21.
22. Claes L, Del-Favero J, Ceulemans B, Lagae L, et al. De novo mutations in the sodium-channel gene SCN1A cause severe myoclonic epilepsy of infancy. Am J Hum Genet 2001;68(6):1327-32.
23. Marini C, Scheffer IE, Nabbout R, Suls A, et al. The genetics of Dravet syndrome. Epilepsia 2011; 52(Suppl 2):24-9.
24. Dravet C, Guerrini R. Topics in Epilepsy: Dravet syndrome. John Libbey Eurotext: Montrouge; 2011.
25. Scheffer IE, Zhang YH, Jansen FE, Dibbens L. Dravet syndrome or genetic (generalized) epilepsy with febrile seizures plus? Brain Dev 2009;31(5):394-400.
26. Ottman R, Hirose S, Jain S, Lerche H, et al. Genetic testing in the epilepsies-report of the ILAE Genetics Commission. Epilepsia 2010;51(4):655-70.
27. Depienne C, Bouteiller D, Keren B, Cheuret E, et al. Sporadic infantile epileptic encephalopathy caused by mutations in PCDH19 resembles Dravet syndrome but mainly affects females. PLoS Genet 2009;5(2):e1000381.
28. Specchio N, Marini C, Terracciano A, Mei D., et al. Spectrum of phenotypes in female patients with epilepsy due to protocadherin 19 mutations. Epilepsia 2011;52(7):1251-7.
29. Amir RE, Van den Veyver IB, Schultz R, Malicki DM, et al. Influence of mutation type and X chromosome inactivation on Rett syndrome phenotypes. Ann Neurol 2000;47(5):670-9.
30. Jacob FD, Ramaswamy V, Andersen J, Bolduc FV. Atypical Rett syndrome with selective FOXG1 deletion detected by comparative genomic hybridization: case report and review of literature. Eur J Hum Genet 2009;17(12):1577-81.
31. Bahi-Buisson N, Kaminska A, Boddaert N, Rio M, et al, The three stages of epilepsy in patients with CDKL5 mutations. Epilepsia 2008;49(6):1027-37.
32. Stromme P, Sundet K, Mork C, Cassiman JJ, et al. X linked mental retardation and infantile spasms in a family: new clinical data and linkage to Xp11.4-Xp22.11. J Med Genet 1999;36(5): 374-8.
33. Guerrini R, Marini C. West syndrome and Lennox-Gastaut syndrome. En: Shorvon SD, Andermann F, Guerrini R (eds.) The causes of Epilepsy. Cambridge: Cambridge Medicine; 2011. Págs.119-34.
34. Sartori S, Polli R, Bettella E, Rossato S, et al. Pathogenic role of the X-linked cyclin-dependent kinase-like 5 and aristaless-related homeobox genes in epileptic encephalopathy of unknown etiology with onset in the first year of life. J Child Neurol 2011; 26(6):683-91.
35. Saitsu H, Kato M, Shimono M, Senju A, et al. Association of genomic deletions in the STXBP1 gene with Ohtahara syndrome. Clin Genet 2012;81(4):399-402.
36. Hamdan FF, Piton A, Gauthier J, Lortie A, et al. De novo STXBP1 mutations in mental retardation and nonsyndromic epilepsy. Ann Neurol 2009;65(6):748-53.
37. Mignot C, Moutard ML, Trouillard O, Gourfnkel-An I, et al. STXBP1-related encephalopathy presenting as infantile spasms and generalized tremor in three patients. Epilepsia 2011;52(10):1820-7.
38. Pavone P, Spalice A, Polizzi A, Parisi P, et al. Ohtahara syndrome with emphasis on recent genetic discovery. Brain Dev 2012;34(6):459-68.
39. Coppola G, Plouin P, Chiron C, Robain O, et al. Migrating partial seizures in infancy: a malignant disorder with developmental arrest. Epilepsia 1995;36(10):1017-24.
40. Caraballo RH, Fontana E, Darra F, Cassar L, et al. Migrating focal seizures in infancy: analysis of the electroclinical patterns in 17 patients. J Child Neurol 2008;23(5):497-506.
41. Coppola G, Veggiotti P, Del Giudice EM, Bellini G, et al. Mutational scanning of potassium, sodium and chloride ion channels in malignant migrating partial seizures in infancy. Brain Dev 2006;28(2):76-9.
42. Carranza Rojo D, Hamiwka L, McMahon JM, Dibbens LM, et al. De novo SCN1A mutations in migrating partial seizures of infancy. Neurology 2011;77(4):380-3.
43. Poduri A, Chopra SS, Neilan EG, Christina Elhosary P, et al. Homozygous PLCB1 deletion associated with malignant migrating partial seizures in infancy. Epilepsia 2012. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03538.x.
44. Weckhuysen S, Mandelstam S, Suls A, Audenaert D, et al. KCNQ2 encephalopathy: emerging phenotype of a neonatal epileptic encephalopathy. Ann Neurol 2012;71(1):15-25.
45. Lee HY, Huang Y, Bruneau N, Roll P, et al. Mutations in the novel protein PRRT2 cause paroxysmal kinesigenic dyskinesia with infantile convulsions. Cell Rep 2012;1(1):2-12.
46. Cloarec R, Bruneau N, Rudolf G, Massacrier A, et al., PRRT2 links infantile convulsions and paroxysmal dyskinesia with migraine. Neurology 2012.
47. Ficicioglu C, Bearden D. Isolated neonatal seizures: when to suspect inborn errors of metabolism. Pediatr Neurol 2011;45(5):283-91.
48. Caraballo R, Garro F, Cersosimo RC, Buompadre C, et al. Pyridoxine dependence: the importance of the clinical diagnosis and early treatment. Rev Neurol 2004;38(1):49-52.
49. Schmitt B, Baumgartner M, Mills PB, Clayton PT, et al. Seizures and paroxysmal events: symptoms pointing to the diagnosis of pyridoxine-dependent epilepsy and pyridoxine phosphate oxidase deficiency. Dev Med Child Neurol 2010;52(7):e133-42.
50. Gallagher RC, Van Hove JL, Scharer G, Hyland K, et al. Folinic acid-responsive seizures are identical to pyridoxine-dependent epilepsy. Ann Neurol 2009;65(5):550-6.
51. Segal B, Grinspan ZM, Mandel AM., Gospe SM Jr. Biomarkers aiding diagnosis of atypical presentation of pyridoxine-dependent epilepsy. Pediatr Neurol 2011;44(4):289-91.
52. Mills PB, Footitt EJ, Mills KA, Tuschl K, et al. Genotypic and phenotypic spectrum of pyridoxine-dependent epilepsy (ALDH7A1 deficiency). Brain 2010; 133(Pt 7):2148-59.
53. Shimomura K. The K(ATP) channel and neonatal diabetes. Endocr J 2009;56(2):165-75.
54. Pong AW, Geary BR, Engelstad KM, Natarajan A, et al. Glucose transporter type I deficiency syndrome: Epilepsy phenotypes and outcomes. Epilepsia 2012; doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03592.xs.
55. Ramaekers VT, Blau N. Cerebral folate deficiency. Dev Med Child Neurol 2004;46(12):843-51.
56. Mangold S, Blau N, Opladen T, Steinfeld R, et al. Cerebral folate deficiency: a neurometabolic syndrome? Mol Genet Metab 2011;104(3):369-72.
57. Gordon N. Cerebral folate deficiency Dev Med Child Neurol 2009;51(3):180-2.
58. Nguyen KV, Ostergaard E, Ravn SH, Balslev T, et al. POLG mutations in Alpers syndrome. Neurology 2005;65(9):1493-5.
59. Isohanni P, Hakonen AH, Euro L, Paetau I, et al. POLG1 manifestations in childhood. Neurology 2011; 76(9): 811-5.
60. Saneto RP, Lee IC, Koenig MK, Bao X, et al. POLG DNA testing as an emerging standard of care before instituting valproic acid therapy for pediatric seizure disorders. Seizure 2010;19(3):140-6.
61. Lee HF, Chi CS, Tsai CR, Chen CH. Epileptic seizures in infants and children with mitochondrial diseases. Pediatr Neurol 2011;45(3):169-74.
62. Dale RC, Vincent A. Infammatory and autoimmune disorders of the nervous system in children. Clinics in Developmental Medicine. Londres: Mac Keith Press; 2010.
63. Singh R, Gardner RJ, Crossland KM, Scheffer IE, et al. Chromosomal abnormalities and epilepsy: a review for clinicians and gene hunters. Epilepsia 2002;43(2):127-40.
64. Mulley JC, Mefford HC. Epilepsy and the new cytogenetics. Epilepsia 2011;52(3):423-32.