SECCIÓN PERMANENTE LATINOAMERICANA
Las disferritinemias, algoritmo de orientación diagnóstica
E. Grange1, K. Semont1, N. Meknache1, V. Giraudeax1, P. Chappuis1
1. Service de Biochimie et Biologie Moleculaire, Hospital Lariboisière, AP-HP, París.
1. Ferritina
2. Análisis
3. Disferritinemias
3.1. Hipoferritinemias
3.2. Hiperferritinemias
3.3. Interés del receptor soluble de la transferrina en las disferritinemias
4. Caso clínico
Resumen
Las disferritinemias se observan frecuentemente en el laboratorio de análisis clínicos. Se describen los principales exámenes etiológicos. La hipoferritinemia esencialmente manifiesta una carencia marcial. En la práctica habitual, la hiperferritinemia puede ser de origen inflamatorio, citolítico (cánceres, síndrome metabólico, hepatopatías, hemólisis) o poner de manifiesto sobrecargas de hierro secundarias o primarias (transfusiones, anomalías de la hemoglobina, hemocromatosis).
1. Ferritina
La ferritina es una macromolécula de 450 kDa constituida por una cubierta proteica de 24 subunidades que rodean una cavidad central. El hierro ferroso es incorporado y luego se acumula en forma de óxido de hierro férrico hidratado y fosfatado. Existen dos tipos de subunidades, las subunidades L (light o liver, que predominan en el hígado) y las subunidades H (heavy o heart, que predominan en el corazón). Estos dos pequeños péptidos que tienen un peso molecular de 19.000 y 21.000 son codificados por los cromosomas 19 y 11. La subunidad H posee la actividad ferroxidasa necesaria para la captación del hierro y la subunidad L cataliza la formación del núcleo férrico en el seno de la molécula. La ferritina posee una función doble, de almacenamiento y de desintoxicación del hierro (el hierro férrico es tóxico a escala celular).
Esta proteína intracelular, que se encuentra en los monocitos-macrófagos del sistema retículoendotelial del hígado, del bazo y de la médula ósea, está también presente en el citosol de otras numerosas células: hepatocitos, glóbulos rojos, leucocitos, células del corazón, pulmones, riñón, testículos y placenta.
Un porcentaje bajo de ferritina, en gran parte glicosilada y que contiene poco hierro, está en el estado en el que circula en el suero. Su papel no claramente definido, parece ser el reflejo de la ferritina tisular.
Un pequeño porcentaje de la ferritina tisular es captada por los lisosomas y transformada en hemosiderina, mezcla de hierro, de lípidos y de proteínas, que constituye la forma de reserva estable y difícilmente movilizable del hierro, cuya localización es particularmente medular.
2. Análisis
La ferritina constituye una mezcla de hierro lábil, es decir, directamente movilizable del organismo. Hay, por otra parte, una correlación entre la tasa de ferritina sérica y las reservas de hierro del organismo: 1 g/L de ferritina sérica corresponde a aproximadamente 10 mg de hierro de las reservas.
Su tasa sérica fisiológica es variable según la edad y el sexo del individuo. Varía de 20 a 120 µg/L (después de la menopausia en la mujer) y de 20 (hacia los 12 años) a 300 µg/L (en el adulto) en el hombre. No hay variación nictemeral de la tasa de ferritina.
La medida de la ferritina se realiza en suero. La muestra no debe estar hemolizada (los glóbulos rojos contienen ferritina). El análisis se basa en un inmunoanálisis de tipo «emparedado» (sandwich) o en métodos inmunoturbidimétricos o inmunonefelométricos.
3. Disferritinemias
3.1. Hipoferritinemias
La hipoferritinemia es un marcador fiable de la carencia marcial. Cuando esta última no se acompaña de repercusiones clínicas, se habla de carencia marcial infraclínica. Una concentración inferior a 12 µg/L representa una desaparición total de las reservas que puede desembocar en una anemia ferripriva. La depleción se manifiesta primero por una disminución progresiva de la tasa de ferritina plasmática, la anomalía más precoz de una carencia marcial principiante, previa a una disminución eritrocitaria. Como reacción a esta disminución de las reservas, se estimula la síntesis de la transferrina, y de aquí el aumento de su tasa plasmática. El hierro sérico es el último constituyente en disminuir. Se trata pues de un parámetro poco sensible y, por tanto, cada vez menos utilizado. Si la ferritina es la primera afectada y su normalización se efectúa en último término en caso de corrección de la carencia, ello permite vigilar la eficacia completa del tratamiento y asegurarse la restauración de las reservas de hierro. Excepción notable: un tratamiento por hierro inyectable conllevan aumento rápido, fuerte, pero pasajero, de la ferritina. Los exámenes complementarios que confirman el estado carencial aparecen resumidos en la parte izquierda de la Figura 1.
Figura 1. Algoritmo de las disferritinemias.
3.2. Hiperferritinemias
3.2.1. Sin sobrecarga notable de hierro
La hiperferritinemia no es sinónimo de sobrecarga de hierro: antes de abordar tal sobrecarga, se eliminarán las seis causas más frecuentes de hiperferritinemia:
• síndrome inflamatorio: hiperferritinemia raramente superior a 800 µg/L, anemia normocitaria de instauración lenta (luego microcitaria si pasa a la cronicidad) con hierro sérico bajo debido a su secuestro por los macrófagos, CS (coeficiente de saturación de transferrina) normales o bajos. No hay carencia de hierro, sino mala utilización de este último: no hay que tratar esta anemia con hierro, pero sí instaurar el tratamiento etiológico adecuado (enfermedades crónicas, cánceres);
• citólisis de orígenes diversos: hepatitis crónicas, hemólisis, necrosis medulares y miocárdicas, rabdomiolisis. En estos casos, la hiperferritinemia a menudo se aproxima a los 5.000 µg/L;
• alcoholismo crónico, cirrosis: el cuadro biopatológico puede imitar una hemocromatosis en la mitad de los casos (con hierro sérico y CS a menudo un poco aumentados, traduciendo una sobrecarga moderada de hierro);
• síndrome de hepatosiderosis dismetabólico: la hiperferritinemia es elevada con un CS normal en un contexto que aparenta un síndrome metabólico (sobrepeso, trastornos del metabolismo glucídico, dislipidemia, HTA, hiperuricemia);
• hipertiroiditis: realizar un perfil tiroideo (TSH baja y T4 elevada);
• tumores malignos: síndrome paraneoplásico.
3.2.2. Con sobrecarga de hierro
Secundaria
Si en primera intención no se dan las seis causas precedentes, serán seguidos los pasos indicados en la Figura 1, teniendo bien en cuenta que la orientación diagnóstica deberá acudir a la anamnesis clínica (pensar en transfusiones reiterativas), a los signos hematológicos (recuento, hemoglobina, reticulocitosis) y, accesoriamente, a investigaciones bioquímicas más finas: electroforesis de hemoglobina, receptor soluble de la transferrina.
Entonces se podrá descartar hemólisis, talasemias, SAM (Síndrome de Activación Macrofágica), enfermedad de Gaucher o finalmente aceruloplasminemia hereditaria.
Primitiva
La hemocromatosis constituye en Francia una causa importante de hiperferritinemia. Esta última se asocia con un CS muy elevado (más del 60% para confirmar el diagnóstico biopatológico). Signos clínicos, investigaciones genéticas, biopsia hepática, IRM, permitirán apoyar el diagnóstico y realizar un estudio de la gravedad. Las consecuencias clínicas y anatomopatológicas de esta afección genética son graves (cirrosis, diabetes, cardiomiopatía, hipogonadismo, hiperpigmentación cutánea, cáncer hepático). Hay que descubrirla y tratarla precozmente. En caso de terapéutica por sangría no es la ferritina, sino la normalización del CS lo que permitirá seguir la evolución de la sobrecarga.
3.3. Interés del receptor soluble de la transferrina en las disferritinemias
Sintetizado en el eritroblasto, el receptor soluble de la transferrina (Rs Tf) pasa al plasma en un déficit de hierro: los eritroblastos poco numerosos y ávidos de hierro presentan gran número de receptores por célula. El Rs Tf pasa también al plasma en la estimulación de síntesis eritroblástica: los eritroblastos son numerosos y presentan un número normal de receptores por célula. Las variaciones patológicas de Rs Tf reflejan esta dualidad:
- Aumento en caso de anemia ferripriva, sobre todo en caso de factores asociados (inflamación, citolisis, infección, tumor). Así, una anemia ferripriva en un contexto inflamatorio presentará una ferritina normal con un Rs Tf aumentado y a la inversa, una anemia con contexto inflamatorio crónico no es ferripriva con Rs Tf normal.
- Aumento en caso de eritropoyesis aumentada: hemólisis, anemia megaloblástica, talasemias a veces. Podrá ser integrado útilmente en el perfil etiológico de una anemia (Fig. 1).
4. Caso clínico
Mujer de 66 años realiza un chequeo el 22 de diciembre de 2003. El estudio parece normal.
Tres meses más tarde, la paciente se queja de cansancio y se le hace un nuevo estudio (el 3 de marzo de 2004). Los resultados de los dos estudios sucesivos son:
Se prescribe también un perfil proteico en la fecha del segundo examen y da los resultados siguientes.
Receptor soluble (mg/L, normal: 0,8-2,3): 5,52 mg/L
Interpretación:
El cansancio de la paciente tiene que hacer sospechar una anemia de instauración muy discreta (a pesar del aumento del número de los glóbulos rojos, la hemoglobina pasa de 12,1 a 11,4 g/dL, la anemia es discretamente microcitaria) entre el primero y el segundo estudio. La reliculocitosis indica que la anemia no es regenerativa. La normalidad aparente de la ferritina (40 µg/L) constituye aquí un factor engañoso porque el contexto es inflamatorio (aumento de la haptoglobina, del orosomucoide y de la CRP) y existe también una desnutrición importante (albúmina, prealbúmina disminuidas). La transferrina (proteína de la reacción inflamatoria) es también aparentemente normal, pero hay disociación del 39% con la albúmina cuyo índice es bajo (en principio la disminución de las dos proteínas es paralela en caso de inflamación). Esta disociación resulta de la carencia marcial asociada que provoca un aumento de la transferrina para llevarla en este contexto a iuna tasa casi normal. Un fenómeno de hemólisis es poco probable porque la haptoglobina no está disminuida. Hierro bajo y receptor soluble aumentado están a favor de una anemia inflamatoria y ferropénica cuya etiología habrá que precisar (hemorragia, cáncer...).
Nota del Comité de Redacción de Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana:
El presente artículo se publicó sin bibliografía en Biologiste et Praticien, de donde la Asociación Española de Farmacéuticos Analistas realizó la traducción al español.