TEMAS DE INTERÉS
Guías de prácticas de laboratorio clínico
Biomarcadores de síndromes coronarios agudos y falla cardíaca
EDITADO POR
Robert Christenson
Copyright©2007 The American Association for Clinical Chemistry
Este documento ha sido traducido con permiso de la National Academy of Clinical Biochemistry (NACB), Washington, DC. La NACB no se hace responsable de la exactitud de la traducción. Los puntos de vista presentados son los de los autores y no necesariamente los de la NACB.
Capítulo II
Aspectos analíticos de los marcadores bioquímicos de síndromes coronarios
agudos
Capítulo III
Características clínicas y utilización de marcadores cardíacos en la falla
cardíaca
Capítulo IV
Aspectos analíticos de los biomarcadores de falla cardíaca
Capítulo V
Pruebas en el sitio de atención, vigilancia y administración de marcadores
cardíacos en síndromes coronarios agudos
Capítulo VI
Uso de troponina cardíaca y péptido natriurético tipo B o NT proBNP en
otras etiologías que no son síndromes coronarios agudos o falla cardíaca
MIEMBROS DEL COMITÉ DE LA NACB
Robert H. Christenson, Presidente
University of Maryland School of Medicine,
Baltimore, Maryland, EE.UU.
Fred S. Apple
Hennepin County Medical Center and University
of Minnesota, Minneapolis, Minnesota, EE.UU.
Christopher P. Cannon
Brigham and Women´s Hospital, Boston,
Massachusetts, EE.UU.
Gary S. Francis
Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio, EE.UU.
Robert L. Jesse
Medical College of Virginia, Richmond,
Virginia, EE.UU.
David A. Morrow
Brigham and Women´s Hospital, Boston,
Massachusetts, EE.UU.
L. Kristin Newby
Duke University Medical Center, Durham, North Carolina,
EE.UU.
Jan Ravkilde
Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark
Alan B. Storrow
Vanderbilt University, Nashville, Tennessee, EE.UU.
W. H. Wilson Tang
Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio, EE.UU.
Alan H. B. Wu
San Francisco General Hospital and University of
California at San Francisco, San Francisco, California,
EE.UU.
MIEMBROS AD HOC DEL COMITÉ PARA SECCIONES SELECCIONADAS
Allan S. Jaffe
Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, EE.UU.
Alan S. Maisel
University of California at San Diego, San Diego, California,
EE.UU.
Mauro Panteghini
University of Milan, Milan, Italia
Guías de Prácticas del Laboratorio Clínico de la National Academy of Clinical Biochemistry para la utilización de marcadores bioquímicos en los síndromes coronarios agudos y la falla cardíaca
Robert H. Christenson, Ph.D, Presidente
Las Guías de Prácticas del Laboratorio Clínico
(LMPG) de la National Academy of Clinical Biochemistry
(NACB) para el uso de marcadores cardíacos
en enfermedades de arterias coronarias se publicaron
en julio de 1999 (1). Desde la producción de este documento
inicial, muchos estudios publicados y datos
presentados han aportado de manera significativa al
conocimiento de los biomarcadores cardíacos. Este
mayor conocimiento ha ampliado de manera significativa
el alcance de las recomendaciones acerca de la utilización
de los biomarcadores cardíacos desde el documento
de 1999, y en particular ha requerido la
inclusión de recomendaciones en relación con los biomarcadores
que se extienden más allá de la necrosis
de miocardio. Con el objetivo de abordar estos avances
y su impacto en la utilización de los biomarcadores
en la práctica clínica, la NACB designó un presidente
y miembros de un comité de LMPG, a los que se les
asignó como objetivo general revisar y extender las
primeras recomendaciones y establecer guías modernas
para la Utilización de Biomarcadores en el Síndrome
Coronario Agudo y la Falla Cardíaca. El objetivo
de estas LMPG es proporcionar guías analíticas y
clínicas para la medición e interpretación de marcadores
bioquímicos cardíacos de síndromes coronarios
agudos (SCA), falla cardíaca y mediciones point-of-care y la logística para obtener datos sobre los biomarcadores
de SCA para el cuidado del paciente; también se
incluyen guías para la interpretación de biomarcadores
en etiologías que no sean SCA y falla cardíaca. Para
las guías de SCA, el subconjunto de pacientes que
no tienen elevación del segmento ST en los electrocardiogramas
constituye el foco de atención más importante
debido a que los biomarcadores cardíacos
tienen un impacto fundamental en sus diagnósticos y
atención. Tal como se lo sugirió, las secciones de esta
guía contienen recomendaciones analíticas para importantes
pruebas que se utilizan en estas aplicaciones
clínicas. Fomentamos que los bioquímicos compartan
las características del rendimiento analítico
con los médicos; se ha comprobado que compartir las
características del rendimiento de las pruebas con los
médicos influyó en la toma de ciertas decisiones, algunas
veces de modo inesperado (2).
Estas guías y sus recomendaciones están estructuradas
en seis capítulos compuestos de la siguiente manera:
Capítulo 1: Utilización clínica de biomarcadores en
Síndromes Coronarios Agudos (SCA); Capítulo 2: Temas
analíticos de biomarcadores de SCA; Capítulo 3:
Utilización clínica de los biomarcadores de falla cardíaca;
Capítulo 4: Temas analíticos de marcadores de
falla cardíaca; Capítulo 5: Prueba Point-of-care y logística;
y Capítulo 6: Biomarcadores cardíacos y otras etiologías.
Cada capítulo fue encabezado por un grupo de
redactores que era un subgrupo de un comité general.
Además, otros expertos ad hoc contribuyeron con el
grupo de redacción en la realización de algunas subsecciones
y capítulos para optimizar el contenido y la
calidad de las guías. Las "preguntas" para cada capítulo
aparecen en forma de temas que se tratan y se especifican
en la organización de cada capítulo en particular.
El diseño de los capítulos de las guías se utilizó para que los usuarios vean facilitado el uso; también se
usó este formato, en parte, para disponer de un procedimiento
fácil y centrado por medio del cual se puedan
actualizar las guías en el futuro. Del mismo modo,
el diseño de los capítulos posibilitó que se publicaran
las secciones en las revistas especializadas del laboratorio
clínico y la clínica médica.
El compromiso de las partes interesadas con el desarrollo
y refinamiento de estas guías fue sustancial. El
equipo de estas guías estuvo formado por profesionales
del laboratorio clínico (Apple, Christenson, Wu), expertos
en cardiología del SCA (Cannon, Jesse, Morrow,
Newby, y Ravkilde), y expertos en cardiología de falla
cardíaca (Jesse, Francis, Tang). Debido a que estas guías
apuntan a los pacientes seriamente enfermos, la parte
de la Emergentología estuvo representada por un especialista
(Storrow); también vale la pena notar que todos
los profesionales del laboratorio y los expertos en cardiología
del comité de las guías tienen sustanciales interacciones,
conocimientos y publicaciones en el área
del laboratorio y del laboratorio clínico en el ámbito de
la Emergentología. Para mejorar aun más los recursos
de las partes actoras, se prepararon versiones en borrador
de las Guías y se las publicó para ser comentadas en
el sitio Web de la NACB. (http://www.aacc.org/AACC/members/nacb/LMPG/OnlineGuide/DraftGuidelines/BioHeartFailure/). En la Conferencia Arnold O.
Beckman de octubre de 2004 llamada Marcadores Cardíacos:
Cómo establecer guías y mejorar los resultados también
se presentaron para ser comentados por el público
y las partes interesadas, el borrador de LMPG y
revisiones sugeridas. La Tabla 1 lista los distintos grupos
de partes interesadas que accedieron a examinar los documentos
y que se presentaron en la conferencia. El
SCA y la falla cardíaca son afecciones que se padecen en todas partes del mundo, y es por eso que las partes
interesadas no se encuentran limitadas a los Estados
Unidos. Los capítulos analíticos de las guías se desarrollaron
en colaboración con la Federación Internacional
de Química Clínica y Laboratorio Clínico (IFCC) a través
del Comité de Estandarización de Marcadores de
Daño Cardíaco, presidido por el Dr. Apple. Varios de
los miembros del comité de la NACB (Apple, Ravkilde,
y Newby) también fueron miembros del grupo de trabajo
mundial para redefinir el infarto de miocardio.
Además, el Dr. Allan Jaffe, jefe de la sección de marcadores
de bioquímica, realizó sustantivos aportes a las
guías y fue miembro del grupo redactor en dos de los
capítulos. Esta interacción internacional constituyó un
espacio de gran valor e importancia para la realización
de comentarios y aportes por parte de los colegas y partes
interesadas.
Table 1. Stakeholder organizations, with contact addresses, that
agreed to participate in guideline development
A pesar de que el comité creyó que las implicancias
de la realización de pruebas de biomarcadores a las
que se hace mención en estas guías deberían ser amplias
e internacionales, a cambio se acordó que el diseño,
el financiamiento y la realización de un estudio piloto
apropiado para las recomendaciones de esta guía
serían extremadamente complicados y logísticamente
imposibles.
Estas guías se refieren a la realización de pruebas de
diagnóstico in vitro y tienen como objetivo ser utilizadas
por los profesionales del laboratorio clínico y los
profesionales de la salud que atienden a pacientes con
falla cardíaca y que se encuentran gravemente enfermos
de SCA, como parte de su diagnóstico y manejo.
En este contexto, no existe en la actualidad lugar para
el auto-monitoreo o el monitoreo domiciliario de las
pruebas que se tratan o defienden en estas LMPG. La
función que tuvo la información desde la perspectiva
de las preferencias y los valores de los pacientes en el
desarrollo de estas guías fue modesta, y los médicos
que formaban parte del cuidado diario de los pacientes,
presentes en este comité, expresaron que podían
representar a los pacientes de manera adecuada. Además,
participaron varias organizaciones de enfermeros
quienes revisaron el documento desde la perspectiva
del paciente. A pesar de que un paciente no fuera
miembro designado del comité de las guías, había un
mecanismo en la web por el cual podía expresar su
punto de vista y sus preferencias a través del sitio que
aparece más arriba. Cabe agregar que la AACC y la
NACB creen que es de suma importancia informarles
a los pacientes que las pruebas de laboratorio y la información
que facilita la interacción con los pacientes
se encuentra disponible en sitios como LabTests Online
(Web address:www.labtestsonline.org).
Las guías de la NACB fueron desarrolladas de manera
rigurosa; sin embargo, fue posible incluir sólo trabajos
publicados en el idioma inglés. El método específico
para desarrollar la base de pruebas para las
recomendaciones que se enumeran en cada capítulo
implicó el uso de PubMed, EMBASE y otras bases de
datos que no fueron necesariamente publicadas. Cada
vez que estuvieron disponibles, se utilizaron métodos
sistemáticos; las búsquedas primero se realizaron de
manera sensible para evitar que faltaran trabajos de posible interés, y luego se las acotó para seleccionar la
literatura y poder lograr más especificidad. El grupo
redactor de cada sección contactó a expertos reconocidos
para asegurarse de que no se hubieran perdido
pruebas importantes. Del mismo modo, tal como se
mencionó anteriormente, se nombró a ciertos expertos
como miembros ad hoc del grupo redactor para
ayudar a asegurar el rigor del desarrollo de las guías.
Finalmente, cada una de las guías ha sido publicada en
la literatura revisada por pares, en revistas especializadas
del laboratorio bioquímico y clínico para poder
propiciar aún más su divulgación y asegurar el rigor
desde la perspectiva de los partes interesadas. El resto
de las secciones que se ocupan de otros asuntos clínicos
y analíticos para la utilización de biomarcadores
cardíacos se pueden encontrar en http://www.aacc.org/AACC/members/nacb/LMPG/OnlineGuide/PublishedGuidelines.
Debido a que estas guías están diseñadas para su
uso tanto en el laboratorio como en la consulta clínica,
la fuerza de los datos científicos que apoyan cada
recomendación se caracteriza utilizando una forma
modificada de los criterios de puntuación adoptados
por el American Heart Association/American College
of Cardiology que se sintetiza en la Tabla 2. Para cada
recomendación, las designaciones I, IIa, IIb y III describen
las indicaciones, y las letras mayúsculas A a C
describen el peso de la evidencia. Los niveles de evidencia
que aparecen listados en las guías fueron determinados
por todo el comité de redacción. Cualquier
tema relacionado con la puntuación se discutió en detalle
hasta que todo el comité de redacción llegara a
un consenso. En la sección de discusión de cada capítulo,
se consideraron los beneficios relativos, las consecuencias
y los riesgos no intencionados. Las secciones
se citan de modo tal que exista una relación explícita
entre las recomendaciones y la evidencia que apoye cada
recomendación en el contexto clínico y de laboratorio
apropiados.
Tabla 2. Modificado de la American College of Cardiology/American
Heart Association
Nuestro objetivo fue garantizar que las recomendaciones
de esta guía se presenten de manera específica
y libre de ambigüedades. Para poder lograrlo, las recomendaciones
se listan de manera conjunta en letras
negritas al principio de las respectivas secciones dentro
de cada capítulo. Se presentan distintas opciones
de utilización cada vez que sea necesario. Las herramientas
para aplicación de la guía traen aparejada una
estrecha comunicación con el médico local y otros
profesionales de la atención médica, así como con los
administradores responsables de cada área. La colaboración
con los fabricantes y la comunicación de la necesidad
clínica que se articulan en las guías son también
críticas para su correcta implementación.
Muchos de estos asuntos son de particular importancia
en la realización de pruebas point of care, y este capítulo
contiene varias recomendaciones acerca de cómo
garantizar que la prueba adecuada esté disponible
para los fines de monitoreo o de auditoría. Se discuten
los costos que implican las guías, aunque es un tema
que no pudo ser analizado en detalle debido a las muchas
políticas de reintegro a nivel local y a los asuntos
de financiamiento internacional en juego.
Cualquier otro financiamiento, aparte del modesto
financiamiento de la NACB/AACC, fue realizado de
manera voluntaria. Es por eso que estas guías son independientes
de cualquier organismo financiero desde
el punto de vista del comité redactor. Todo potencial
conflicto de interés del comité de las guías NACB y
los miembros ad hoc del comité de redacción se listan en
el sitio: http://www.aacc.org/AACC/members/nacb/LMPG/OnlineGuide/PublishedGuidelines/ASCHeart/ heartpdf.htm.
En resumen, estas guías se desarrollaron utilizando
la mejor evidencia disponible e incorporaron sustancial
información proveniente de reconocidos expertos
y de organizaciones de profesionales. Excepto para fines
educativos o de divulgación, la implementación de
las recomendaciones debería encontrar muy pocas barreras
y cada una de las recomendaciones debe ser
considerada una revisión clave o criterios auditados. De ese modo, estas guías representan la mejor práctica
actual para la utilización de marcadores bioquímicos
de SCA y falla cardíaca.
Características clínicas y utilización de marcadores bioquímicos en los síndromes coronarios agudos
MIEMBROS DEL GRUPO DE LA NACB PARA LA REDACCIÓN DEL TRABAJO
David A. Morrow,1 Christopher P. Cannon,1 Robert L Jesse, 2 L. Kristin Newby,3 Jan Ravkilde,4 Alan B. Storrow5, Alan H.B. Wu,6 y Robert H. Christenson7 *
MIEMBROS DEL COMITÉ DE LA NACB
Robert H. Christenson, Ph.D, Presidente
Fred S. Apple, Minneapolis MN; Christopher P. Cannon;
Gary Francis, Cleveland, OH; Robert L. Jesse; David A. Morrow;
L. Kristin Newby; Jan Ravkilde; Alan B. Storrow; Wilson
Tang, Cleveland, OH; y Alan H.B. Wu
1 Brigham and Women's Hospital, Harvard University, Boston, MA.
2 Medical College of Virginia, Richmond, VA.
3 Duke University Medical Center, Durham, NC.
4 Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark.
5 Vanderbilt University, Nashville, TN.
6 University of California at San Francisco, San Francisco, CA.
7 University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD.
Todas las relaciones con la industria para el comité de las guías se informan online en <http:www.aacc.org/AACC/members/nacb/LMPG/OnlineGuide/PublishedGuidelines/ACSHeart/heartpdf.htm>. Los materiales en esta publicación representan la opinión de los autores y de los miembros del comité, y no representan la posición oficial de la National Academy of Clinical Biochemistry (NACB). La NACB es la academia de la American Association for Clinical Chemistry.
* Domicilio para correspondencia de este autor: Director, Rapid Response Laboratories, University of Maryland School of Medicine, 22 S. Greene St., Baltimore, MD 21201. Fax 410-328-5880: e-mail: rchristenson@umm.edu.
I. PANORAMA DEL SINDROME CORONARIO AGUDO
A. Definición de los términos
B. Patogénesis y manejo del SCA
II. USO DE MARCADORES BIOQUÍMICOS EN LA EVALUACION INICIAL DEL SCA
A. Diagnóstico de infarto de miocardio
1. Marcadores bioquímicos de necrosis del miocardio
2. Momento óptimo de obtención de la muestra
3. Criterios para el diagnóstico de IM
4. Consideraciones adicionales en el uso de los biomarcadores para el diagnóstico de IMB. Estratificación temprana del riesgo
1. Marcadores bioquímicos de lesión cardíaca
a. Fisiopatología
b. Relación con los resultados clínicos
c. Límites de decisión
d. Toma de decisiones terapéuticasa. Fisiopatología
b. Relación con los resultados clínicos
c. Límites de decisión
d. Toma de decisiones terapéuticas3. Marcadores bioquímicos de inflamación
a. Fisiopatología
b. Relación con los resultados clínicos
c. Límites de decisión
d. Toma de decisiones terapéuticas4. Marcadores bioquímicos de isquemia
III. USO DE MARCADORES BIOQUÍMICOS EN EL MANEJO DE NSTEACS
1. Marcadores bioquímicos de lesión cardíaca
a. Heparina de bajo peso molecular
b. Inhibición del receptor de la glicoproteina IIb/IIIa
c. Estrategia invasiva tempranaB. Medición de marcadores bioquímicos luego del diagnóstico inicial
IV. USO DE MARCADORES BIOQUÍMICOS EN EL MANEJO DE STEMI
A. Evaluación no-invasiva de la reperfusión
B. Medición de marcadores bioquímicos luego del diagnóstico de IM agudo
I. PANORAMA DEL SINDROME CORONARIO AGUDO
El síndrome coronario agudo (SCA)8 hace referencia
a una constelación de síntomas clínicos originados
por una isquemia miocárdica aguda (1) (2). Debido al
mayor riesgo que poseen los pacientes de sufrir muerte
cardíaca o complicaciones isquémicas, se debe identificar
con SCA a los 8 millones de pacientes que se estima
tienen síntomas torácicos no traumáticos y que
realizan una consulta de emergencia cada año en los
Estados Unidos (3). En la práctica, los términos sospecha
de o posible SCA sos utilizados a menudo por el personal
médico al comienzo del proceso de evaluación
para describir a aquellos pacientes para los cuales el
conjunto de los síntomas es consistente con SCA pero
para los que todavía no se ha establecido el diagnóstico
de manera concluyente (1).
Los pacientes con SCA se subdividen en 2 categorías
principales basadas en el electrocardiograma de 12 electrodos
(ECG) al momento de la consulta (Figura 1-1):
aquellos con una nueva elevación del segmento ST en el
ECG, que es diagnóstica de infarto de miocardio con
elevación ST aguda (STEMI) y aquellos que presentan
depresión del segmento ST, cambios en la onda T o que
no presentan anomalías en el ECG (NSTEACS, SCA sin
elevación del segmento ST). Este último término (NSTEACS)
abarca tanto a la angina inestable como al infarto
de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI).
Esta terminología ha evolucionado a lo largo de
líneas clínicas basadas en una divergencia importante
en el enfoque terapéutico del STEMI vs. NSTEACS (ver
sección IB). Se considera que la angina inestable y el NSTEMI
son afecciones íntimamente relacionadas que
comparten una patogenia y una presentación clínica común,
pero que se diferencian en la severidad (1). De
manera específica, al NSTEMI se lo diferencia de la angina
inestable por una isquemia que es lo suficientemente
severa en intensidad y duración como para ocasionar
daños de miocardio irreversibles (necrosis del
miocito), que se reconoce clínicamente por la detección
de biomarcadores de daño del miocardio (4).
Figura 1-1. Categorización de síndromes coronarios agudos
8 Abreviaturas no-estándares: SCA, síndrome coronario agudo; ECG: electrocardiograma; STEMI, infarto de miocardio con elevación del segmento ST; NSTEACS, SCA sin elevación del segmento ST; NSTEMI, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST; IM, infarto de miocardio; CKMB, creatina quinasa MB; cTnI, troponina cardíaca I; cTnT, troponina cardíaca T; hs-PCR, proteína reactiva C de alta sensibilidad; BNP, péptido natriurético de tipo B; NT-proBNP; pro-BNP de N-terminal; LLD, menos nivel de detección; PCR, proteína C-reactiva; IL-6, interleucina-6; IMA, albúmina modificada por la isquemia; y GP, glicoproteína.
Es importante reconocer que el SCA es un síndrome
complejo con una etiología heterogénea, análoga a la anemia o a la hipertensión (5). Sin embargo, la
causa más común es la enfermedad de arteria coronaria
aterosclerótica con erosión o ruptura de la placa
ateroesclerótica, que expone los contenidos altamente
procoagulantes del núcleo del ateroma a plaquetas circulantes
y a proteínas de coagulación y culmina en la
formación de trombos intracoronarios (6-8). En la mayoría
de los pacientes que padecen SCA, el trombo es
parcialmente obstructivo o sólo temporariamente
oclusivo, por lo que desemboca en una isquemia coronaria
sin elevación persistente del segmento ST (angina
inestable o NSTEMI). En el restante ~30% de los
pacientes con SCA (9), el trombo intracoronario ocluye
completamente el vaso causante, lo que origina
STEMI. Las terapias anti aglutinación plaquetaria que
tienen como objetivo detener la propagación o la recurrencia
del trombo coronario son cruciales para el
manejo de la mayoría de los pacientes en todo el espectro
del SCA (1)(2)(10). El subgrupo de pacientes
con STEMI está constituido por candidatos para una
terapia de reperfusión inmediata con fibrinólisis o con
intervención coronaria percutánea (10). Por el contrario,
la fibrinólisis parece ser perjudicial para pacientes
con NSTEACS (1)(11).
Se han descrito las causas principales, incluyendo la
etiología más común de SCA que se describió antes:
(1) ruptura de placas con trombosis aguda; (2) obstrucción
mecánica progresiva; (3) inflamación; (4) angina
inestable secundaria (por ejemplo, debida a anemia
severa o a hipertiroidismo); y (5) obstrucción
dinámica (vasoconstricción coronaria) (12). No es común
que cualquiera de estos contribuyentes se presente
aisladamente. Debido a que los pacientes con SCA
varían sustancialmente con respecto a la contribución
de cada uno de estos mecanismos, y, como tal, es probable
que se beneficien de distintos enfoques terapéuticos,
puede resultar valioso caracterizar a la contribución
dominante para un paciente en particular para
poder guiar sus cuidados (12). Con el surgimiento de
nuevos biomarcadores que reflejan las distintas biopatologías
de la enfermedad cardíaca isquémica aguda,
se están investigando sus usos como medios no invasivos
para comprender mejor las causas y consecuencias
subyacentes del SCA (13).
De manera proporcional a la biopatología heterogénea
del SCA, también varían en gran medida el riesgo
posterior de muerte y/o de episodios isquémicos
recurrentes. Como resultado de esto, la estratificación
efectiva del riesgo y la correcta elección de la terapia
son el foco del manejo clínico contemporáneo de este
estado (14) (15). Además, entre los pacientes con SCA
confirmado, el tratamiento temprano puede reducir
el alcance del daño de miocardio; por ende, el rápido
diagnóstico y comienzo de una terapia son también
principios centrales del manejo (1). Los objetivos de la
evaluación inicial de los pacientes con dolor torácico
no-traumático son dobles: (a) evaluar la probabilidad
de que los síntomas del paciente estén relacionados
con isquemia coronaria aguda; y (b) evaluar el riesgo
que tiene el paciente de tener episodios cardíacos recurrentes,
inclusive la muerte y una isquemia recurrente
(1). Cuando junto con la historia clínica se realiza
un examen físico y la interpretación del ECG, los
biomarcadores cardíacos son valiosos para lograr esos
dos objetivos.
II. USO DE MARCADORES BIOQUÍMICOS EN LA EVALUACION INICIAL DEL SCA
A. DIAGNÓSTICO DEL INFARTO DE MIOCARDIO
Recomendaciones para el uso de marcadores bioquímicos en el diagnóstico del infarto de miocardio (IM)
Clase I
1. Se deben medir los biomarcadores de necrosis de miocardio
en todos los pacientes que presentan síntomas consistentes
con SCA (Nivel de Evidencia: C)
2. La presentación clínica del paciente (historia, examen físico)
y el ECG se deben usar en conjunción con los biomarcadores
en la evaluación diagnóstica de un IM sospechado
(Nivel de evidencia: C)
3. El marcador preferido para el diagnóstico de IM es la troponina
cardíaca. La creatina quinasa MB (CK-MB) por ensayo
de masa es una alternativa aceptable cuando no se
encuentra disponible la troponina cardíaca. (Nivel de Evidencia:
A).
4. Debe extraerse sangre para su análisis al ingresar el paciente
al hospital, y luego seguir realizando muestras seriadas
cuya frecuencia esté basada en circunstancias clínicas. Para
la mayoría de los pacientes, la sangre para ser analizada
se debe obtener al ingresar al hospital y a las 6-9 horas.
(Nivel de Evidencia: C).
5. En presencia de una historia clínica sugestiva de SCA, los
siguientes son indicadores de necrosis de miocardio consistente
con IM: (Nivel de Evidencia: C).
a. Concentración máxima de troponina cardíaca que exceda el percentilo 99 de los valores (con precisión óptima definida por CV total <10%) para un grupo control de referencia en al menos una ocasión durante las primeras 24 horas luego del episodio clínico (la observación de un aumento y/o disminución de los valores es útil para discriminar el momento del daño).
b. Concentración máxima de CK-MB que exceda el percentilo 99 de los valores para un grupo control de referencia específico para el sexo en 2 muestras sucesivas (los valores para CK-MB deben aumentar y/o disminuir).
Clase IIB
1. Para los pacientes que realizan su consulta dentro de las 6
horas del comienzo de los síntomas, se puede considerar la
medición de un marcador temprano de necrosis de miocardio,
además de la troponina cardíaca. La mioglobina es el
marcador más intensamente estudiado para este propósito
(Nivel de Evidencia: B).
2. Puede resultar apropiado un protocolo rápido de inclusión
con frecuentes tomas de muestras tempranas de marcadores
para necrosis de miocardio si está vinculada a estrategias
terapéuticas (Nivel de Evidencia: C).
Clase III
1. No deben usarse las actividades CK total, CK-MB, la de aspartato
amino transferasa (AST, SGOT), b-hidroxibutírico
deshidrogenasa, y/o lactato deshidrogenasa como biomarcadores
para el diagnóstico de IM. (Nivel de Evidencia: C).
2. Para pacientes con anormalidades en el ECG al momento
de la consulta (por ejemplo, nueva elevación del segmento
ST) no se debe retrasar el diagnóstico ni el tratamiento
mientras se esperan los resultados del biomarcador. (Nivel
de Evidencia: C).
1. Marcadores bioquímicos de necrosis de miocardio
La necrosis de miocardio está acompañada por la liberación de proteínas estructurales y otras macromoléculas intracelulares en el intersticio cardíaco como consecuencia del compromiso de la integridad de las membranas celulares. Estos biomarcadores de necrosis de miocardio incluyen a la troponina cardíaca I y T (cTnI y cTnT), CK, mioglobina y lactato deshidrogenasa, entre otras (Tabla 1-1). Sobre la base de tener una mejor sensibilidad y una especificidad de tejido superior, si se la compara con otros biomarcadores de necrosis disponibles, se prefiere a la troponina cardíaca como biomarcador para la detección de daño al miocardio. Un diagnóstico de IM agudo, en evolución o reciente, requiere-si no hay ninguna confirmación patológica-hallazgos de un aumento o disminución típicos de un biomarcador de necrosis, juntamente con alguna evidencia clínica (síntomas o ECG) de que la causa de la lesión del miocardio es una isquemia. Debido a que el reconocimiento de un IM agudo es importante para el pronóstico y la terapia, se indica la medición de los biomarcadores de necrosis en todos los pacientes con sospecha de SCA. En lo que sigue de esta sección se discuten las características importantes de estos biomarcadores.
Tabla 1-1 Propiedades de los biomarcadores de necrosis de miocardio
A diferencia de CK, cTnI y cTnT tienen isoformas que son exclusivas de los miocitos cardíacos y se las puede medir por medio de ensayos que emplean anticuerpos monoclonales específicos para los epitopes de la forma cardíaca (16-19). La ventaja que tiene la troponina cardíaca por sobre otros biomarcadores de necrosis se ha establecido firmemente en estudios clínicos. La realización de pruebas para detectar troponina cardíaca está asociada con menos resultados falso-positivos en el contexto de daño del músculo esquelético concomitante, por ejemplo, luego de un trauma o de una cirugía (16)(20)(21) y también permite realizar una mayor discriminación del daño al miocardio cuando la concentración de CK-MB es normal o aumenta mínimamente (16)(22)(23). Además, la asociación entre un incremento en la concentración de troponina cardíaca y un mayor riesgo de episodios cardíacos recurrentes en pacientes con una concentración normal de CK-MB en suero y sospecha de SCA ha confirmado la relevancia clínica de detectar troponina circulante en pacientes previamente clasificados como anginas inestables. En la figura 1-2 (24-26) se muestra un ejemplo de uno de varios estudios realizados.
Figura 1-2. Riesgo de muerte y de episodios recurrentes de isquemia
entre pacientes con NSTEACS y CK-MB seriada normal, con y
sin aumento de la concentración basal de troponina cardíaca (Dimension
RxL, Dade Behring). Tal como se discute en la sección IIB1.
c, el punto de corte que se aplica en este estudio es específico
del ensayo utilizado. Los datos de Morrow et al. (67). RU, revascularización
urgente provocada por isquemia recurrente.
Cuando no se encuentra disponible la troponina
cardíaca, la mejor alternativa que le sigue es la determinación
de CK-MB (medida por ensayo de masa). A
pesar de que la CK total es un marcador sensible de daño
al miocardio, tiene poca especificidad debido a su
alta concentración en músculo esquelético. Gracias a
su mayor concentración en los micocitos cardíacos que
en los esqueléticos, la isoenzima MB de CK mejora la
sensibilidad y especificidad si se la compara con la CK
total. Sin embargo, la CK-MB constituye el 1%-3% de
la CK en el músculo esquelético y se encuentra presente
en menores cantidades en el intestino, diafragma, útero y próstata. Por lo tanto, la especificidad de CKMB
puede verse perjudicada cuando existe una lesión
mayor en estos órganos, especialmente del músculo esquelético.
Las mediciones seriadas que documenten
los característicos aumentos y/o disminuciones son de
importancia para mantener la especificidad para el
diagnóstico de IM agudo. Se deben buscar alternativas
al daño cardíaco cuando aumenta la CK-MB en presencia
de una concentración de troponina por debajo del
percentilo 99. Los ensayos para la CK-MB masa ofrecen
un rendimiento analítico y diagnóstico superior y por
eso se los prefiere a los ensayos para medir actividad de
CK-MB (ver Temas Analíticos para Biomarcadores en SCA en guías separadas).
A pesar de que tienen relevancia histórica, ya no deberían
usarse más la CK total ni la lactato deshidrogenasa
o la aspartato aminotransferasa para el diagnóstico
de IM, ya que tienen una baja especificidad para el
daño cardíaco y se puede acceder a biomarcadores de
necrosis más específicos. La mioglobina tiene las mismas
limitaciones que estos marcadores debido a su alta
concentración en músculo esquelético. Sin embargo,
debido a su tamaño molecular pequeño y al
consiguiente aumento en el contexto de necrosis del
miocardio, mantiene su valor como marcador muy
precoz de IM. Estudios clínicos han demostrado que el
uso combinado de mioglobina y de un marcador de
necrosis de miocardio más específico (la troponina
cardíaca o CK-MB) puede ser de utilidad para la exclusión
temprana de IM (27)(28). Las estrategias con
marcadores múltiples entre las que se incluye la mioglobina
han demostrado que pueden identificar pacientes
con IM de manera más rápida que las determinaciones
con un solo marcador que se realizan en los
laboratorios (29)(30). Sin embargo, esta ventaja que
presenta en potencia la mioglobina puede verse disminuida
por el uso de los límites de decisión contemporáneos
y la mejora en la sensibilidad de los ensayos
más recientes con troponina (31). También es probable
que se utilicen subformas de CK-MB como indicador
que aumenta temprano en IM (32) aunque en la
actualidad no se utilizan porque no hay plataformas
comerciales disponibles.
2. Momento óptimo de obtención de la muestra
El momento óptimo para la obtención de la muestra para medir los biomarcadores que diagnostican IM depende tanto de las propiedades de los biomarcadores disponibles como de factores relacionados con el paciente (frecuencia de los síntomas y su duración en relación con la aparición y probabilidad general de SCA). La CK-MB comienza a elevarse dentro de las 3-4 h posteriores al comienzo del daño al miocardio y disminuye a los rangos normales a las 48-72 horas (Figura 1-3). La troponina cardíaca se eleva en el curso de un plazo similar al de CK-MB, pero puede mantenerse elevada hasta 4-7 días para cTnI, y 10-14 días para cTnT. Este perfil cinético extendido se debe a la eliminación inicial de troponina cardíaca presente en el citosol celular (3%-8%), que es seguida por una dispersión más lenta de troponina proveniente de microfilamentos cardíacos en degradación (33). Contrariamente, la concentración de mioglobina comienza a elevarse a partir de 1 hora después del comienzo del daño al miocito, y vuelve a su normalidad dentro de las 12-24 horas.
Figura 1-3. Eliminación en el tiempo de mioglobina, CK-MB, cTnI y
cTnT. Con permiso de Christenson RH, Azzazy HME. Biomarkers of
necrosis: past, present and future. En: Morrow DA, ed. Cardiovascular
Biomarkers: Pathophysiology and Clinical Management. New
York: Humana Press; 2006.
Debido a esta cinética, la elevación temporaria de las concentraciones de CK-MB y de troponina cardíaca en suero no permiten detectar necrosis de miocardio muy pronto (1-3 horas) y no sustentan la sensibilidad máxima de estos marcadores hasta 6 horas o más luego de la aparición del IM (34-36). Determinar exactamente el momento del comienzo de la sintomatología depende de lo que informe el paciente y a menudo resulta ser un desafío muy grande (10). Por lo tanto, para la mayoría de los pacientes se deben tomar las muestras para su análisis al momento de su ingreso al hospital y en las 6- 9 horas posteriores (a menos que sea confiable el dato de cuándo comenzaron los síntomas) para que presente una sensibilidad clínica adecuada para detectar IM. Dadas las mejoras en el rendimiento analítico de los ensayos de troponina, se espera que la realización de pruebas hasta 6-9 horas luego del comienzo de los síntomas proporcione una sensibilidad óptima a todos los pacientes. Sin embargo, en aquellos pacientes en los que estas muestras iniciales den negativas y para los que haya un índice de sospecha clínica intermedio o alto, o en los que se hayan presentado síntomas plausibles de isquemia, se debe repetir la toma de las muestras a las 12-24 horas. En aquellos pacientes que no presentan elevación del segmento ST, estas pruebas seriadas aumentan la proporción de pacientes- de un 49% a un 68%- con daño de miocardio que son detectados a la 8 horas, y mejoran la precisión de la evaluación del riesgo (37). Una evaluación temprana más frecuente de troponina cardíaca y/o CK-MB, particularmente en combinación con la mioglobina, puede considerarse una aproximación orientada al aumento de la detección temprana del infarto y a facilitar el rápido inicio de un tratamiento (38)(39). Esta estrategia también ha resultado valiosa en algunos estudios para descartar el IM de manera acelerada (40), tanto como lo ha sido el uso del cambio de marcadores para necrosis repetidos durante un intervalo de 2 horas (41) (42).
3. Criterios para el diagnóstico de IM
Al establecer el síndrome clínico que sea consistente
con la isquemia de miocardio en el diagnóstico de IM
agudo, en evolución o reciente, es necesario detectar
aumentos en las concentraciones en sangre de los biomarcadores
de necrosis de miocardio. La información
clínica que surge de la historia del paciente y del ECG
debe integrarse con los datos de la medición de biomarcadores
al determinar si la necrosis de miocardio
manifestada por un aumento en la concentración de estos
marcadores se debe a isquemia de miocardio o a alguna
otra causa (4) (43). La especificidad tisular de la
troponina cardíaca no debe confundirse con la especificidad
para el mecanismo de la lesión (por ejemplo,
IM vs. miocarditis) (44) (45). Cuando se encuentra un
valor incrementado y no hay evidencias de una isquemia
de miocardio, se debe iniciar una búsqueda cuidadosa
de otras posibles etiologías de daño cardíaco.
Se define un incremento en la concentración de la
troponina cardíaca cuando ésta excede el percentilo 99
de un grupo control de referencia. En guías separadas
se describen las recomendaciones concernientes a la
evaluación y al rendimiento analítico (ver Cuestiones
analíticas para los biomarcadores en SCA). Una concentración
máxima de troponina cardíaca que exceda este límite
de decisión en al menos una ocasión durante el
episodio clínico es indicativa de necrosis de miocardio.
Del mismo modo, el límite diagnóstico para CK-MB está definido con el percentilo 99 (con imprecisión aceptable)
en un grupo control de referencia específico del
sexo. Debido a la más baja especificidad tisular en comparación
con la troponina, se recomienda que en la mayoría
de las circunstancias se soliciten dos mediciones
consecutivas de CK-MB por encima del límite de decisión,
para que se las considere evidencia bioquímica suficiente
de necrosis de miocardio. No se recomienda el
uso de CK total para el diagnóstico de IM. Sin embargo,
ante la ausencia de datos disponibles que utilicen un ensayo
de troponina o de CK-MB (de masa o actividad), cuando
solamente se encuentren disponibles valores de CK
total, el límite de decisión recomendado es >2 veces el
límite de referencia superior específico del sexo. Un
aumento y/o disminución de CK-MB o de CK total
constituye una prueba adicional en apoyo del diagnóstico
de IM agudo. Además, para valores de troponina
cardíaca entre el 10% CV y el percentil 99, así como para
potenciales elevaciones crónicas (por ejemplo, por
falla renal), el uso de un patrón en aumento y/o en disminución
a veces resulta de utilidad porque facilita la
discriminación de los pacientes con episodios agudos.
4. Otras consideraciones en el uso de biomarcadores para el diagnóstico de IM
Los criterios para IM que se recomiendan en estas
guías así como en otras (4) se basan en el principio de que cualquier necrosis de miocardio que se detecte de
manera confiable, si está causada por isquemia de miocardio,
constituye un IM. El desarrollo de biomarcadores
más sensibles y específicos para necrosis, como la
troponina cardíaca, ha permitido que se detecten áreas de daño en el miocardio cuantitativamente mucho
más pequeñas (46). Además, es probable que generaciones
futuras de ensayos para troponina cardíaca
bajen este límite inclusive más. Un trabajo histológico
refinado en modelos de isquemia coronaria en animales
ha servido de prueba suficiente para demostrar que
la eliminación de CK desde los miocitos cardíacos se
produce durante el contexto de necrosis de miocito
pero no en el daño reversible de miocito. Por el contrario,
los datos sobre este aspecto relativos a la troponina
cardíaca se han mezclado (47). Un aumento en
las concentraciones de cTnI y cTnT se ha observado
en modelos de isquemia en animales sin evidencia histológica
de daño celular irreversible (48). Mientras
que una limitación significativa de todos esos resultados
experimentales consiste en no ver pequeñas cantidades
de necrosis en parche durante estudios microscópicos,
también es posible que tal eliminación de
troponina cardíaca en la circulación pueda originarse
en los daños reversibles que sufre la membrana celular
del miocito y que se deriva luego en la salida de troponina
del citosol (49). Sin embargo, basándose en la
evidencia que existe a la fecha, estas guías reflejan la
opinión consensuada prevalente (43) de que cualquier
elevación de la troponina cardíaca que se detecte
con métodos confiables es anormal y que muy probablemente
represente necrosis. El comité apoya toda
investigación adicional en pos de determinar si las generaciones
actuales o futuras de los ensayos para troponina
cardíaca pueden detectar la liberación de proteína
que se produce durante el daño reversible
debido a isquemia sin infarto.
La medición de más de un biomarcador específico
de necrosis de miocardio (por ejemplo, troponina cardíaca
y CK-MB) no es necesaria para establecer el diagnóstico
de infarto de miocardio, ni tampoco se la recomienda.
En la sección IV-B se discute el uso de
mediciones seriadas de CK-MB para proporcionar información
durante el manejo del IM luego del diagnóstico.
La determinación de un marcador temprano
de necrosis en combinación con la troponina cardíaca
puede ser apropiada en algunas circunstancias, tal como
se lo describe en la Sección II-AI.
A pesar del papel central que tienen los biomarcadores
de necrosis en el establecimiento del diagnóstico
de IM agudo, hay otras herramientas diagnósticas
que siguen siendo vitales para la atención clínica. Particularmente,
la elevación aguda del segmento ST en
el ECG, junto con un síndrome clínico consistente tiene
un muy alto valor predictivo positivo para STEMI
agudo y debería acelerar el inicio de estrategias apropiadas
para una reperfusión coronaria (10). Los pacientes
que realizan la consulta dentro de las 6 horas
del comienzo de los síntomas probablemente no tengan
todavía una concentración en suero detectable de
biomarcadores de necrosis. Sin embargo, dada la relación
crítica entre la terapia rápida y los resultados en
los pacientes con STEMI, no se debe retrasar la terapia
esperando las mediciones confirmatorias del biomarcador.
B. ESTRATIFICACIÓN TEMPRANA DEL RIESGO
Recomendaciones para el uso de marcadores bioquímicos para la estratificación del riesgo en SCA
Clase I
1. Los pacientes con sospecha de SCA deben ser sometidos a
una estratificación temprana del riesgo basada en una evaluación
integrada de los síntomas, los hallazgos del examen
físico, los hallazgos del ECG, y los biomarcadores. (Nivel de
Evidencia: C).
2. Como marcador para estratificación de riesgo se prefiere a
una troponina cardíaca y, si se cuenta con ella, se la debe
medir en todos los pacientes con sospecha de SCA. En
aquellos pacientes con un síndrome clínico consistente con
SCA, una concentración máxima (pico) que exceda el percentilo
99 de los valores para un grupo control de referencia
debe considerarse indicativa de un aumento en el riesgo
de muerte y en los episodios isquémicos recurrentes.
(Nivel de Evidencia: A).
3. La sangre para ser analizada debe obtenerse en el momento
del ingreso al hospital, y luego se debe continuar con
muestras seriadas que tengan un intervalo de toma de
muestra basado en las circunstancias clínicas. Para la mayoría
de los pacientes, se debe obtener la sangre para ser
analizada al momento del ingreso al hospital y a las 6-9 horas.
(Nivel de Evidencia: B).
Clase IIA
1. La medición de la proteína C-reactiva de alta sensibilidad
(hs-PCR) puede ser de utilidad, además de la troponina cardíaca,
para evaluar el riesgo en pacientes con un síndrome
clínico consistente con SCA. Los beneficios de la terapia
basada en esta estrategia son todavía inciertos. (Nivel de
Evidencia: A).
2. La medición del péptido natriurético cerebral (BNP) (tipo
B) o de pro-BNP N-terminal (NT proBNP) puede ser de utilidad,
aparte de la troponina cardíaca, para la evaluación
del riesgo en pacientes con un síndrome clínico consistente
con SCA. Los beneficios de la terapia basada en esta estrategia
son todavía inciertos. (Nivel de Evidencia: A).
Clase IIB
1. La medición de los marcadores de isquemia del miocardio,
además de la troponina cardíaca y del ECG, pueden ayudar
en la exclusión de un SCA en pacientes con baja probabilidad
clínica de isquemia del miocardio. (Nivel de
Evidencia: C).
2. Una estrategia de marcadores múltiples en la que se incluya
la medición de 2 o más biomarcadores diversos desde el
punto de vista biopatológico, además de una troponina cardíaca,
puede ayudar a mejorar la estratificación del riesgo
en pacientes con un síndrome clínico consistente con SCA.
BNP y hs-PCR son los biomarcadores mejor estudiados utilizando
este enfoque. Los beneficios de una terapia basada
en esta estrategia son todavía inciertos. (Nivel de Evidencia:
C).
3. La repetición temprana de la determinación de troponina
cardíaca (por ejemplo a las 2-4 h luego de realizada la consulta)
puede ser apropiada si se encuentra ligada a estrategias
terapéuticas. (Nivel de Evidencia: C).
Clase III
Los biomarcadores de necrosis no deben utilizarse para el
screening de rutina de los pacientes con baja probabilidad clínica
de SCA. (Nivel de Evidencia: C).
1. Marcadores bioquímicos de daño cardíaco
La presencia de troponina cardíaca en la circulación periférica es indicativa de daño al miocardio (ver Sección II-A1). Los correlatos fisiopatológicos adicionales de la elevación de la troponina se han identificado en estudios clínicos de SCA. Los datos angiográficos que surgen de estudios clínicos con pacientes con NSTEACS han demostrado que el aumento en las concentraciones de troponina está asociado con lesiones más complejas y severas, trombos visibles más frecuentes, y un flujo sanguíneo más seriamente obstaculizado en la arteria causante (50-53). Además, un aumento en la troponina se encuentra asociado con tejido de miocardio dañado o con perfusión "microvascular" y por lo tanto hipotéticamente refleja la embolización de los agregados de plaquetas en la arteria coronaria distal (52). Asimismo, el aumento en las concentraciones de troponina ha estado asociado con una mayor probabilidad de obtener resultados pobres durante una angioplastia, inclusive un flujo muy lento (denominado "no reflujo") a pesar de una arteria epicardial patente en un síndrome clínico que se cree surge de una obstrucción microvascular distal (54). Los avances en la comprensión de la biopatología del SCA han apuntado a estos fenómenos de microembolización y obstrucción microvascular como mediadores importantes de efectos adversos (55). Como tales, la aparente conexión entre la microembolización y la eliminación de troponina cardíaca puede subyacer, al menos en parte, a la fuerte relación entre este biomarcador y episodios clínicos recurrentes posteriores (52).
b. Relación con los resultados clínicos
La presencia de necrosis de miocardio detectable con creatina quinasa se establece como un importante factor pronóstico en la evaluación de los pacientes con SCA (56). Además, la concentración en sangre de los biomarcadores de necrosis muestra una consistente relación graduada con el riesgo de mortalidad en el corto y largo plazo (57) (58). Específicamente, entre los pacientes con NSTEACS, la concentración de CK-MB en el momento del ingreso al hospital establece un gradiente del riesgo de mortalidad en 30 días de 1,8%, en pacientes con CK-MB menor que el límite superior del intervalo de referencia, a 3,3% para aquellos con un aumento de 1 a 2 veces el límite de referencia superior del intervalo, a 8,3% entre aquellos con un aumento >10 veces (58). La disponibilidad de troponina cardíaca ha extendido el espectro detectable de daño de miocardio y ha mejorado aún más la capacidad que tiene el médico de evaluar el riesgo (24). Basándose en la evidencia de más de 26 estudios, entre los que se encuentran pruebas clínicas y también estudios de observación de cohortes basados en la comunidad, la troponina cardíaca ha demostrado ser un potente indicador independiente de riesgo de muerte y de episodios isquémicos recurrentes entre los pacientes que ingresan al hospital con SCA (26). En total, los datos disponibles indican un riesgo de muerte ~4 veces mayor e IM recurrente en pacientes que ingresan presentando sospecha de NSTEACS y una mayor concentración de troponina, al ser comparados con pacientes con un resultado de troponina normal (Figura 1-4) (26)(59)(60). En pacientes con STEMI, un aumento en la concentración de troponina al momento del ingreso al hospital también se encuentra asociado con mortalidad significativamente mayor en el corto plazo (61)(62).
Figura 1-4. Riesgo de muerte o de IM estratificado por el resultado
de la troponina en pacientes con sospecha de SCA. Adaptado
con permiso de Braunwald E, et al. American College of Cardiology/American Heart Association, guías para el manejo de pacientes con
angina inestable e infarto de miocardo sin elevación del segmento
ST: Informe de la American College of Cardiology/American Heart
Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the
Management of Patients With Unstable Angina).J Am Coll Cardiol
2000; 36:970-1062.
La información pronóstica que se obtiene de la medición de troponina cardíaca es independiente y complementaria de otros importantes indicadores clínicos de riesgo como la edad del paciente, la desviación ST y la presencia de falla cardíaca (57)(61)(63-66). También es evidente el mayor riesgo que tienen los pacientes que presentan un aumento en la concentración de troponina que poseen concentraciones de CK-MB normales (67). Como tal, la troponina cardíaca es el biomarcador que se prefiere para la evaluación del riesgo en pacientes que realizan su consulta con sospecha de SCA. cTnI y cTnT parecen tener valor similar para la evaluación del riesgo en SCA (26)(68).
Debido a la disminución en el límite inferior de detección
de la troponina (LLD) con las mejoras en los
ensayos que se encuentran disponibles comercialmente,
las potenciales implicancias pronósticas de los aumentos
cuantitativamente modestos ("nivel bajo") en
la troponina cardíaca han adquirido una mayor relevancia
clínica. La recomendación del consenso es que
el límite superior normal para troponina cardíaca y
CK-MB se defina por el percentilo 99 en una población
control de referencia (69). Los detalles concernientes
a la determinación de este punto de corte y al
rendimiento analítico del ensayo se discuten también
en estas guías (ver Aspectos Analíticos para Biomarcadores
en SCA).
Cuando se llevan a cabo entre pacientes con una
historia clínica convincente que sugiere SCA (por
ejemplo, en las pruebas clínicas de SCA), los análisis
prospectivos han documentado que las concentraciones
de troponina en el valor inferior del rango de detección
están asociadas con un mayor riesgo de episodios
cardíacos recurrentes que en los pacientes sin
troponina detectable (66)(70). Por ejemplo, en el estudio
18 Treatment with Aggrastat and Determine Cost of
Therapy with an Invasive or Conservative Strategy (TACTICS)-
TIMI, los pacientes con una concentración basal
de cTnI en el rango inmediatamente por encima del
percentilo 99 para el ensayo usado en el estudio (0,1 μg/L, CV 20%) tenían un riesgo de muerte o de IM recurrente
más de 3 veces mayor que aquellos con cTnI <0,1 μg/L (66). Esta observación de la importancia
que tiene el aumento del nivel bajo de la troponina
cardíaca como pronóstico se ha confirmado de manera
independiente por medio de otro ensayo para cTnI
en dos conjuntos de datos separados provenientes de
pruebas clínicas (OPUS-TIMI 16 y FRISC II) (70) (71),
así como dentro de un estudio basado en la comunidad
(72). Específicamente, en este último, los pacientes
que consultaron por dolor torácico fueron estratificados
en 4 grupos de acuerdo con la concentración
pico cTnI-negativa (<LLD), baja (≥LLD a <percentilo
99, 10%CV), intermedia (≥percentilo 99, 10% CV a < límite de diagnóstico para IM sugerido por el fabricante),
y alta (≥ límite diagnóstico sugerido para IM-
)-los que revelaban una tasa de mortalidad a 6 meses
en aumento gradual, si se la comparaba con los pacientes
con resultados cTnI negativos [proporción de
riesgo 2,5; 95% intervalo de confianza (IC) 1,4-4,4]
en el grupo de cTnI bajo, 3,9 (95% IC 2,3-6,8) en el
grupo de cTnI intermedio, y 6,1 (95% IC 4,2-8,7) en
el grupo cTnI alto (Figura 1-5) (72). Con las futuras
mejoras en el rendimiento analítico de los ensayos que
se encuentran disponibles, se deberá hacer una evaluación
cuidadosa de la asociación entre las concentraciones
de troponina en el límite de detección más bajo
y los resultados en SCA.
Figura 1-5. Implicancias pronósticas de la elevación de la troponina
a un nivel bajo en pacientes con dolor torácico con sospecha de
SCA. Datos de Kontos, et al. (72).
LRS, límite de referencia superior suministrado por el fabricante.
d. Toma de decisiones terapéuticas
La determinación de troponina cardíaca para tomar decisiones terapéuticas específicas en los pacientes con SCA se estudia en detalle y se presenta en la sección IIIA.
Desde los miocitos cardíacos se eliminan BNP y NTproBNP
en respuesta a los aumentos de estrés en la pared
ventricular (73). El estrés en una pared está directamente
relacionado con el diámetro de la cámara y
con la presión transmural y está inversamente relacionado
con el espesor de la pared. Por lo tanto, los aumentos
tanto en el diámetro como en la presión dentro
del ventrículo izquierdo durante la remodelación
que se realiza luego de un infarto transmural, o debidos
a daño isquémico previo, pueden contribuir a la
elevación de péptidos natriuréticos que se observa en
los pacientes con infarto de miocardio agudo. Además, el entorpecimiento del relajamiento ventricular y
la consecuente disfunción ventricular no-sistólica es
una de las consecuencias más precoces de la isquemia
de miocardio que precede a la angina y a la desviación
del segmento ST. Esta fisiopatología bien descripta,
junto con una fuerte relación entre BNP y NT-proBNP
con mortalidad en los pacientes con angina inestable
(ver más abajo) ha sostenido la hipótesis de que la isquemia
de miocardio también puede inducir la liberación
de BNP en ausencia de necrosis (74).
El concepto de que la isquemia puede ser un estímulo
importante para la síntesis y la liberación de
BNP se encuentra respaldado por varias líneas de evidencia.
En los modelos experimentales de infarto de
miocardio, la transcripción del gen BNP aumenta tanto
en el tejido infartado como en el miocardio isquémico,
viable, que lo rodea (75). También se ha demostrado
que la hipoxia desencadena la liberación de
BNP (76). El BNP aumenta inmediatamente después
del ejercicio en pacientes con enfermedad coronaria,
y la magnitud del aumento de BNP es proporcional al
tamaño del territorio isquémico tal como se lo evalúa
con la imagen de tomografía computada por emisión
de fotones nucleares simples (77). Luego de una angioplastia
coronaria sin complicaciones, el BNP aumenta
temporariamente, inclusive cuando las presiones
de la entrada de sangre al corazón se mantienen
inalteradas (78). En conjunto, esta información proporciona
la base que puede explicar la fuerte relación
entre BNP y NT-proBNP y la mortalidad en pacientes
con angina inestable y función sistólica ventricular izquierda
normal.
b. Relación con los resultados clínicos
En la actualidad existen más de 10 estudios que demuestran una fuerte asociación entre BNP o NT proBNP y los resultados clínicos en pacientes con SCA (Tabla 1-2) (79-89). Luego del infarto transmural, la concentración de BNP en plasma aumenta rápidamente y llega a un pico a las ~24 horas, siendo la concentración del pico proporcional al tamaño del IM (90)(91). En algunos pacientes, particularmente en aquellos que eventualmente desarrollan una falla cardíaca severa, puede producirse un segundo pico a los 5 días, que probablemente esté reflejando el desarrollo de una remodelación ventricular adversa (92). En pacientes con IM agudo, se ha demostrado que mayores concentraciones de BNP y de NT-proBNP predicen una mayor probabilidad de muerte o de falla cardíaca, independiente de otras variables pronósticos, que incluyen a la fracción de eyección ventricular izquierda (80)(81)(83)(93)(94). BNP y NT-proBNP también aumentan en los pacientes de alto riesgo con angina inestable (83)(84)(95). Cuando se tomó una media de 40 h luego del ingreso, en ~1600 pacientes con NTEACS, resultó evidente la muy significativa relación entre la concentración de BNP y el posterior riesgo de mortalidad en el corto y en el largo plazo (83). La tasa de mortalidad aumentó de <1% entre los pacientes con concentraciones de BNP en el cuartilo más bajo, a 15% en aquellos con una concentración de BNP en el cuartilo más alto (P< 0,0001) (83). Este hallazgo fue corroborado en múltiples estudios tanto de BNP (83) (84) como de NTproBNP (85)(86)(89), e inclusive en sub-estudios de pruebas clínicas y de datos de observación de cohortes basados en una comunidad (Figura 1-6).
Tabla 1-2 Resumen de los estudios clínicos de BNP y NT-proBNP en SCA
Figura 1-6. Riesgo de muerte en pacientes con síndrome NSTEACS
estratificado por el cuartilo de la concentración de NT-proBNP
(Elecsys 2010, Roche Diagnostics) en la línea de base. Con permiso
de James et al. (89).
A pesar de que las concentraciones en plasma de BNP y de NT-proBNP en el SCA se encuentran asociadas con la edad mayor, el sexo femenino, insuficiencia renal, disfunción ventricular izquierda, evidencia clínica de falla cardíaca, presencia de necrosis de miocardio, y una enfermedad angiográfica de la arteria coronaria más severa, la relación pronóstica entre los biomarcadores y la mortalidad es independiente de otros indicadores de riesgo clínico (87)(96). Es importante notar que BNP y NT-proBNP identifican pacientes sin disfunción sistólica o signos de falla cardíaca que tienen mayor riesgo de muerte y de falla cardíaca y proporcionan información pronóstica que es complementaria de la troponina cardíaca (84)(89).
Cuando son evaluadas en SCA, las concentraciones de BNP y NT-proBNP tienen una relación de grado con el riesgo de mortalidad a corto y largo plazo (84)(89). Como tal, la concentración absoluta en plasma de BNP o NT-proBNP lleva información con respecto a la magnitud del riesgo, y por lo tanto, el clínico debe considerarla. Sin embargo, en los pacientes con alta sospecha clínica de SCA, ha sido validado para un uso clínico conveniente, un límite de decisión de 80 pg/mL que utiliza dos ensayos de BNP y que puede usarse para ensayos que están calibrados de manera similar (Figura 1-7) (84). Por lo tanto, es posible un enfoque basado en la evidencia con ensayos específicos estudiados y validados en pruebas clínicas. Sin embargo, los resultados para puntos de corte específicos probablemente no sean extrapolados a otros ensayos. También se ha evaluado NT-proBNP en estudios clínicos; los puntos de corte se han derivado individualmente dentro de cada estudio y ningún punto de corte específico ha experimentado todavía alguna validación separada en pacientes con SCA. El comité fomenta que se realicen más investigaciones de manera prospectiva para evaluar los límites de decisión óptimos para BNP y NT-proBNP en SCA, que incluyan la evaluación de un enfoque que incorpore más de un límite de decisión para estratificar a los pacientes con riesgo bajo, intermedio y alto, así como para evaluar la necesidad de límites de decisión relacionados con la edad y con el sexo en SCA. Es posible que se apliquen límites de decisión diferentes para la estratificación del riesgo en SCA comparado con la evaluación diagnóstica de los pacientes con dificultad respiratoria y que los límites de decisión pronósticos en SCA se mejoren cuando se los estudie en poblaciones de pacientes más heterogéneas que consulten por sospecha de SCA. En guías separadas (Temas Analíticos en Biomarcadores de Falla Cardíaca) se presenta una discusión detallada de cuestiones analíticas que pueden impactar en el modo de seleccionar e informar los límites de decisión para BNP y NT-proBNP. Estos y otros temas que se discuten más adelante requieren de un estudio adicional antes de que se pueda recomendar el uso de rutina de BNP y NT-proBNP para la evaluación del riesgo en SCA.
Figura 1-7. Riesgo de mortalidad estratificado por concentraciones
de BNP en un rango de 40-160 pg/mL (Triage, Biosite). El "odds
ratio" (OR) y el X2 en la tabla debajo del cuadro se basan en resultados
de BNP dicotomizados en la banda más baja del rango. Con
permiso de Morrow et al. (84).
El hecho de saber si hay un momento óptimo para la medición también necesita investigaciones adicionales. BNP y/o NT-proBNP mantienen el desempeño pronóstico (83) cuando se los mide en el momento del ingreso al hospital (86), <24 h luego del comienzo de los síntomas (84), o 2-5 días luego del episodio del índice. Sin embargo, las concentraciones de péptidos natriuréticos cambian a lo largo del tiempo luego de la consulta y es posible que la asociación con el riesgo clínico pueda variar dependiendo del tiempo de re evaluación. Las mediciones seriadas parecen proporcionar información adicional que puede reflejar el riesgo del paciente en el momento de la consulta, así como la respuesta a la terapia y los efectos de la remodelación ventricular (97-99).
d. Toma de decisión terapéutica
Pocos estudios han evaluado los efectos de las terapias
específicas en el mejoramiento del riesgo asociado
con un incremento de BNP o NT-proBNP en SCA
(ver Sección III-A2). Dos estudios han evaluado si
BNP/NT-proBNP ayuda a identificar candidatos para
una revascularización coronaria precoz, de rutina ("estrategia
invasiva temprana") luego del SCA. En el primero
de estos estudios, los pacientes con un incremento
en la concentración de BNP en plasma
experimentaron un beneficio del enfoque invasivo
temprano al ser comparado con los pacientes con
BNP<80 pg/mL (84). En el segundo estudio, una tendencia
hacia un mayor beneficio con la estrategia invasiva
temprana fue aparente en pacientes con el tercilo
más alto de NT-proBNP (88).
Esta última observación está sostenida por una evaluación
no-aleatoria de los pacientes con un incremento
de NT-proBNP y que fueron sometidos a revascularización
y de aquellos que no lo fueron (100). Un
estudio ha demostrado una reducción significativa en
el riesgo de muerte o de una nueva falla cardíaca en
pacientes con un incremento de BNP tratadados con
una terapia intensiva de estatinas (101).
A pesar de que no existen todavía datos convincentes
sobre una fuerte interacción entre el biomarcador y
las estrategias terapéuticas específicas para los péptidos
natriuréticos, del mismo modo que sí existen para la
troponina, BNP y NT-proBNP ayudan efectivamente a
evaluar el riesgo global absoluto y por consiguiente
aún pueden informar acerca de la toma de decisiones
clínicas. Por ejemplo, debido a la muy baja tasa de mortalidad
observada en los pacientes con resultados negativos
para troponina y a las bajas concentraciones de
BNP o NTproBNP, se ha propuesto emplear estrategias
de manejo menos agresivas para tales pacientes (102).
Además, los estudios tanto para BNP como para NTproBNP
han demostrado que la disminución en la concentración
de péptidos natriuréticos después de un tiempo de la presentación del SCA está asociada con
resultados más favorables y por consiguiente se planteó
la posibilidad de que los péptidos natriuréticos puedan
servir como herramienta para monitorear la respuesta
a intervenciones preventivas (98) (99).
3. Marcadores bioquímicos de inflamación
Múltiples líneas de investigación han convergido en
implicar a la inflamación como un contribuyente central
en el compromiso de la placa (103). Los procesos
inflamatorios participan en las etapas más tempranas
de la aterogénesis en respuesta a las agresiones al endotelio
vascular, así como en el desarrollo de la placa ateromatosa
intermedia y madura. Finalmente, las células
inflamatorias y los mediadores participan en el compromiso
de proteger la capa fibrosa que mantiene la separación
entre los contenidos altamente procoagulantes
del núcleo del ateroma y las plaquetas circulantes y
proteínas de coagulación (104)(105). Por lo tanto, varios
mediadores de la respuesta inflamatoria, entre los
que se incluyen las proteínas de fase aguda, citoquinas,
y moléculas de adhesión celular, se han evaluado como
indicadores potenciales del riesgo de un primer episodio
aterotrombótico agudo, así como de complicaciones
recurrentes luego de la primera consulta (106). Como
reactante típico de la fase aguda, la proteína
C-reactiva (PCR) ha sido el foco de atención de gran
parte de la investigación clínica (107).
Mayores concentraciones de biomarcadores inflamatorios
como la PCR, el amiloide A en suero, la mieloperoxidasa
y la interleukina-6 (Il-6) son detectables
en una importante proporción de pacientes que consultan
por SCA, inclusive aquellos sin evidencia de necrosis
de miocito (107-112). Es posible que la elevación
de los marcadores circulantes de inflamación
durante el SCA sea una manifestación de la intensificación
de los procesos inflamatorios focales que contribuyen
a desestabilizar las placas vulnerables. Sin
embargo, no se ha podido establecer de manera contundente
la base precisa para la relación entre los
marcadores inflamatorios y el riesgo de SCA. La PCR
ciertamente se eleva como consecuencia de la respuesta
inflamatoria a la necrosis del miocardio (113). Sin
embargo, estudios que demostraron la elevación de
PCR y de IL-6 durante el SCA en ausencia de necrosis
del miocito refutan la posición de que el incremento
de estos marcadores es solamente una respuesta a la
necrosis (107), (109), (110). La PCR también ha estado
implicada como potencial participante directo en
la aterotrombosis, más que como un simple espectador.
La PCR promueve la absorción de colesterol LDL
por los monocitos, induce la producción del factor tisular,
activa el complemento dentro de la placa arterial,
estimula la expresión de moléculas de adhesión, y
es probable que también reclute monocitos a través de
un receptor de PCR en monocitos (103). Sin embargo,
ante las limitaciones que tienen los datos experimentales,
persiste la necesidad de realizar más investigaciones
del papel de la PCR como potencial mediador directo
(114). Finalmente, la importancia clínica que
tiene identificar la activación inflamatoria en SCA probablemente
tenga menos relación con la causa que
con la presencia generalizada de placas vulnerables
(115) y con respuestas específicas del paciente a los estímulos
inflamatorios (116).
b. Relación con los resultados clínicos
Hasta la actualidad existen más de 12 estudios clínicos que demuestran la capacidad pronóstica de la hs-PCR determinada en el momento de la consulta o en el momento del alta luego de un SCA (Tabla 1-3). Los datos limitados a los pacientes con STEMI son pocos; en un estudio de cohortes, los pacientes con incremento de PCR tenían más tendencia a sufrir complicaciones de IM agudo (ruptura de miocardio, aneurisma ventricular izquierdo, y muerte dentro del año) (117). Sin embargo, en al menos 9 estudios, los análisis de variables múltiples revelaron que la hs-PCR era un predictor independiente de resultados en el corto y/o largo plazo entre los pacientes con NSTEACS (59) (60) (118-125). De manera específica, las mediciones de hs-PCR parecen proporcionar un valor pronóstico adicional para pacientes con prueba negativa de troponinas cardíacas (109)(124) y se suma a la información que se obtiene a partir de la historia clínica y del ECG. Varios de los estudios, aunque no todos, indican que la relación entre la hs-PCR y el resultado es más fuerte en relación con la mortalidad, pero con una relación más débil con el IM recurrente (60)(109)(119). Mientras que la hs-PCR es el marcador de inflamación más estudiado en el contexto del SCA, otros, como la IL-6 (126)(127) y la mieloperoxidasa (111)(128) también están asociados con el pronóstico y eventualmente pueden sumarse o sustituir a la hs-PCR (ver sección II-B6).
Tabla 1-3 Resumen de los estudios clínicos de PCR en SCA
La unidad preferida para informar los resultados de
hs-PCR es mg/L (129). Se han estudiado para la evaluación
del riesgo en SCA los múltiples límites de decisión
para hs-PCR, que varían de 3-15 mg/L, con pocos
estudios comparativos. La opinión de consenso es
que el límite de decisión óptimo para el SCA es más alto
que el que se usa en candidatos para prevención primaria
(129). En una evaluación prospectiva de múltiples
puntos de corte que utiliza curvas características
de receptor-operador, 15 mg/L fue el límite de decisión óptimo para la predicción de un conjunto de
muertes y episodios de isquemias recurrentes (122).
También se ha validado un punto de corte de 10 mg/L
en estudios publicados y, por lo tanto, el límite de decisión óptimo sigue sin determinarse (59) (60) (124).
Es apropiado el uso de puntos de corte recomendados
para pacientes en riesgo de o con enfermedad estable
de arterias coronarias (bajo: < 1mg/L; intermedio 1-3
mg/L; alto: >3 mg/L) cuando se lo evalúa un mes o
más tiempo después de la manifestación de SCA (129) (130). Es muy probable que sean de utilidad estudios
comparativos adicionales de los límites de decisión para
hs-PCR en SCA. Además, reconocer las diferencias
en la distribución de la hs-PCR sobre la base de la raza
y la etnicidad puede garantizar el informe específico
de los límites de decisión (131-133).
El mejor momento para medir la hs-PCR para la estratificación
del riesgo en SCA sigue siendo incierto.
Cuando las muestras se toman tarde luego del ingreso
del paciente con IM (134)(135) se debe considerar
una potencial confusión debida a la respuesta inflamatoria
a la necrosis. Todos los estudios con muestras extraídas
inmediatamente luego de la consulta (109) (121), al darle de alta al paciente (120) (123), y durante
la fase de convalecencia de la recuperación (≥ meses
pos-IM) (130) (136) han demostrado asociaciones
independientes con los resultados posteriores. En 2 estudios
comparativos de las muestras extraídas al momento
del ingreso al hospital versus al alta, resultó evidente
una modesta ventaja de la evaluación previa al
alta (pero no estadísticamente heterogénea) (120) (123). Es plausible que los valores de PCR que se obtuvieron
de manera temprana en la consulta por SCA
reflejen diferentes contribuyentes fisiopatológicos y
relaciones con el riesgo de los que se manifiestan por
la determinación de PCR luego de la resolución de la
respuesta de fase aguda. Los datos que reflejen el valor
potencial de una medición tardía (≥1 mes luego del
SCA) para monitorear la terapia (tema que se discute
más adelante) pueden indicar una mayor utilidad clínica
para los valores obtenidos tarde respecto de los
primeros luego del SCA (130). Se necesitan estudios
adicionales que intenten resolver estas cuestiones.
d. Toma de decisiones terapéuticas
Todavía no está clara cuál es la respuesta terapéutica apropiada al aumento de los marcadores para inflamación en pacientes con SCA. Resulta efectivo el tratamiento con los inhibidores de la hidroximetilglutaril (HMG)-CoA reductasa (estatinas) para bajar la PCR en los pacientes con SCA reciente o previo (137) (138). Las observaciones que se han realizado de las pruebas randomizadas de terapias agresivas versus moderadas con estatina apoyan un posible rol de la medición de hs-PCR durante el seguimiento que se realiza luego del SCA, como guía para monitorear el éxito de la terapia (130) (139). El efecto de la aspirina sobre los marcadores inflamatorios es controvertido pero probablemente no impacte en la selección terapéutica, ya que a todos los pacientes con SCA se les administra terapia de aspirinas (140-142). Es probable que trabajos futuros que investiguen terapias anti-inflamatorias más agresivas para el manejo agudo de SCA puedan llevar a los marcadores inflamatorios a tener la función de guiar tales terapias.
4. Marcadores bioquímicos de isquemia
Aproximadamente del 40% al 60% de los pacientes
con SCA definido presentan una concentración de
troponina inicial por debajo del límite de decisión clínico
para el ensayo (64). Algunos consultan precozmente
luego del inicio de un IM agudo para el cual la
cTnI/T todavía no es detectable en pruebas en suero/plasma; el resto consulta por isquemia de miocardio
aguda sin necrosis (es decir, angina inestable). Discriminar
estos 2 grupos de aquellos pacientes con síndrome
de dolor torácico de una etiología que no sea una
isquemia coronaria, es un gran desafío clínico. Por lo
tanto, un biomarcador que detecte de manera confiable
la isquemia de miocardio en ausencia de necrosis,
y/o antes de que aumente la troponina cardíaca, tiene
el potencial de sumar una importante herramienta clínica
a las ya disponibles (143) (144).
Hay varios biomarcadores para isquemia de miocardio
que se están investigando (144). La albúmina modificada
por la isquemia (AMI) se encuentra entre los
marcadores más minuciosamente estudiados y la Administración
de Alimentos y Drogas de los Estados
Unidos la ha aprobado para uso clínico (145-148). La
prueba de unión de la albúmina al cobalto para la detección
de la AMI se basa en la observación de que la
afinidad del extremo N de la albúmina humana por el
cobalto se reduce en los pacientes con isquemia de
miocardio. Se han documentado cambios detectables
en la unión albúmina-cobalto minutos después de la
oclusión transitoria y de la reperfusión de una arteria
coronaria durante una angioplastia y que retornaban
a los valores basales dentro de las 6 horas (146). La
reducción de la unión a cobalto por parte de la albúmina
también se da en los pacientes con isquemia
coronaria espontánea (145) (147) (149), con una
concentración anormal detectable antes de que se
produzca un incremento demostrable de la troponina
cardíaca (147). Los mecanismos precisos para la
producción de AMI durante la isquemia coronaria son
desconocidos, pero se los ha localizado en modificaciones
de la secuencia N-Asp-Ala-His-Lys de la albúmina
humana y se supone que están relacionados con la
producción de radicales libres durante la isquemia y/o
la reperfusión, la tensión de oxígeno reducida, la acidosis, y las alteraciones celulares como el trastorno del
sodio y la función de la bomba de calcio (146) (150).
La especificidad clínica de la AMI, así como de
otros marcadores potenciales de isquemia, como los ácidos grasos libres no ligados (151) y la colina en sangre
(152), en la amplia población de pacientes con dolor
torácico no traumático y SCA, sigue siendo un área
en la que hay que profundizar la investigación. Se han
demostrado concentraciones de AMI aumentadas 24-
48 horas luego del ejercicio de resistencia y se ha supuesto
que están relacionadas con isquemia gastrointestinal
retrasada (153). También se ha informado un
efecto de supresión de la N-terminal que da por resultado
una unión al cobalto reducida (una prueba falsopositiva
para isquemia) (149). La concentración de albúmina
también ha demostrado influenciar la unión
albúmina-cobalto en algunos, aunque no en todos, los
estudios (154). La AMI puede considerarse para su
uso en junto con el ECG y la troponina cardíaca para
la evaluación diagnóstica ante sospecha de SCA, que lo
excluya en pacientes con una baja probabilidad clínica
(148). Los datos disponibles resaltan el potencial
para resultados falso-positivos cuando se utilizan como
herramienta diagnóstica para SCA. Además, la concentración
de AMI ya no aumenta a las 6-12 h luego de
la isquemia provocada y por lo tanto, el valor predictivo
negativo puede disminuirse en pacientes que no hacen
una consulta precoz luego del episodio de isquemia
(146). Los estudios de AMI, y otras pruebas
propuestas para isquemia, que evalúan las implicancias
pronósticas y/o la interacción con terapias específicas
así como la cinética, el rendimiento analítico, y la
fisiopatología subyacente, serán importantes para definir
su papel clínico.
5. Enfoque de marcadores múltiples
Los avances en nuestra comprensión de la patogénesis
y de las consecuencias del SCA han estimulado el
desarrollo de nuevos biomarcadores y han creado la
oportunidad de expandir el rol de los biomarcadores
múltiples en la clasificación y la individualización del
tratamiento (84) (155). La evidencia indica que una
estrategia de multimarcadores, que emplea un conjunto
diverso de biomarcadores, desde el punto de vista
biopatológico, se suma a los biomarcadores de necrosis
en la evaluación del riesgo en SCA (13). A la fecha,
la mayoría de la evidencia relativa a esta estrategia implica
marcadores más novedosos que forman pareja
con la troponina, la hs-PCR, y el BNP y son los que se
han estudiado más extensamente. Pocos estudios han
examinado estrategias que incorporan 2 o más marcadores
además de la troponina (128) (155).
Los datos consistentes que surgen de estudios múltiples
indican que las mayores concentraciones de
PCR y BNP o NT-proBNP al momento de la consulta
identifican a los pacientes que se encuentran con un
mayor riesgo de mortalidad, independientemente de
si existe o no una elevación detectable de troponina
(60) (84) (89)(109)(124). Por eso, la aplicación de
cualquiera de estos marcadores junto con uno de necrosis
(troponina cardíaca) mejora la evaluación del
riesgo (83-8) (89) (109) (124). Asimismo, en un estudio
(con validación interna de dos estudios clínicos separados),
un enfoque simple de marcadores múltiples
que combina cada uno de estos marcadores (BNP,
PCR, cTnI) identificó un gradiente de riesgo de mortalidad
de 6 a 13 veces, entre aquellos individuos sin
elevación de ningún marcador y aquellos individuos
en los cuales los 3 marcadores se encontraban elevados
(155). La realización de más investigaciones que
evalúen ésta y otras estrategias para combinar 2 o más
biomarcadores diversos desde el punto de vista biopatológico
clarificará el papel clínico apropiado para tal
enfoque. En particular, hay dos asuntos importantes
que requieren ser explorados. En primer lugar, debido
a que difieren las relaciones de riesgo relativo entre los
biomarcadores individuales y los puntos finales específicos,
el peso óptimo de cada marcador para evaluación
de un resultado clínico (por ejemplo, riesgo de mortalidad)
puede diferir de aquél para evaluar otro resultado
(por ejemplo, el riesgo de IM recurrente). En segundo
lugar, dada la ausencia de una base de datos
robusta para guiar el tratamiento en respuesta a un incremento
en las concentraciones de estos marcadores
novedosos se necesita más información para formular
una estrategia de manejo basada en la evidencia ligada
a la realización de pruebas con marcadores múltiples.
Sin embargo, a medida que se descubren nuevos marcadores
y terapias, un paradigma de marcadores múltiples
que emplee una combinación de biomarcadores
para la evaluación del riesgo y la toma de decisiones
clínicas tiene el potencial de mejorar los rendimientos
para los pacientes con SCA (13).
Otros biomarcadores tal como el ligando soluble CD40 (un marcador de activación plaquetaria y un potencial participante directo de la desestabilización de la placa) (156), las metaloproteinasas (enzimas que interrumpen la integridad de la capa protectora del ateroma) (157) y la mieloperoxidasa (eliminada por los leucocitos durante la activación en el lecho coronario) (111) (128) son marcadores más recientes para la estratificación del riesgo en SCA. Estos y otros biomarcadores emergentes que también reflejan la biopatología subyacente de la aterotrombosis son el fundamento de investigaciones en curso que tienen como objetivo determinar la combinación óptima de biomarcadores para caracterizar a los pacientes con SCA (158). Las tecnologías más recientes que han facilitado las estrategias proteómicas y genómicas para el descubrimiento de nuevos marcadores probablemente extiendan este abordaje. Es esencial realizar una evaluación cuidadosa de tales marcadores nóveles relativa al uso apropiado de las herramientas contemporáneas, que evite las limitaciones a la metodología prevalente en estudios de biomarcadores nóveles para evaluar el potencial que tienen de agregarse al uso clínico (159). Además, muy probablemente sea de utilidad para evaluar de manera crítica su valor clínico individual y combinado, el análisis conjunto que evalúa la precisión diagnóstica y el desempeño pronóstico de marcadores nuevos y establecidos a través de estudios múltiples.
III. USO DE MARCADORES BIOQUÍMICOS EN EL MANEJO DE NSTEACS
Recomendaciones para el uso de marcadores cardíacos bioquímicos para la toma de decisiones terapéuticas
Clase I
Entre los pacientes con una historia clínica consistente con
SCA, una concentración aumentada de troponina cardíaca debe
dar lugar a la aplicación de las guías del manejo de SCA
para pacientes con indicadores de alto riesgo (Nivel de Evidencia:
B).
Clase III
1. La aplicación de las guías de manejo para SCA no deben
basarse solamente en la medición de los péptidos natriuréticos.
(Nivel de Evidencia: C).
2. La aplicación de guías de manejo para SCA no debe basarse
solamente en la medición de PCR. (Nivel de Evidencia: C).
1. Marcadores bioquímicos del daño cardíaco
La recomendación de medir troponina cardíaca en todos los pacientes con sospecha de SCA deriva no solamente de la importancia de los biomarcadores de necrosis para la evaluación del riesgo, sino también del valor establecido de troponina cardíaca, en particular, para la toma de decisiones terapéuticas. Consistentes con la observación de que los pacientes con un incremento en la concentración de troponina son más proclives a tener lesiones coronarias trombóticas complejas, también logran mayores beneficios a partir de terapias más agresivas de anticoagulantes, antiaglutinación de plaquetas e invasivas (Figuras 1-8 y 1-9). Los pacientes con sospecha de SCA y resultados de troponina anormales deben ser tratados según las guías de manejo de pacientes en alto riesgo con NSTEACS del American Heart Association/American College of Cardiology (1) y la European Society of Cardiology. Se espera que estas guías para el manejo de SCA sean dinámicas a través del tiempo, a medida que surjan nuevas experiencias y evidencias. El lector debe reconocer que los datos que guían esta recomendación se originan en pacientes con una alta probabilidad clínica de padecer SCA. Un tratamiento agresivo con potentes terapias antitrombóticas y una evaluación invasiva temprana a menudo no son apropiados para aquellos pacientes con resultados de troponina anormales debido a mecanismos distintos del SCA (por ejemplo, miocarditis o sepsis). Los datos relativos a la eficacia de terapias específicas en pacientes con incremento de troponina cardíaca se discuten más adelante.
Figura 1-8. Efecto de una potente terapia antitrombótica sobre el
riesgo de muerte en episodios de isquemia recurrentes. A la izquierda,
el efecto del inhibidor del receptor de plaquetas GPIIB/IIIa, tirofibán,
entre pacientes con síndrome de NSTEAC inscriptos en la
prueba Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management
(PRISM). Datos de Heeschen et al. (162). A la derecha, efecto
de la heparina de bajo peso molecular, enoxaparina, entre los pacientes
con síndrome de NSTEAC inscriptos en la prueba TIMI 11B.
Datos de Morrow et al. (67). Neg, negativo; Pos, positivo; RU, revascularización
urgente acelerada por isquemia recurrente.
Figura 1-9. Modo en que beneficia una estrategia de manejo temprana
invasiva (Inv) contra una conservadora (Con) al riesgo de
muerte e IM nuevo/recurrente a seis meses en pacientes con síndrome
de NSTEACS inscriptos en la prueba TAC-TICS-TIMI 18. La
estrategia invasiva temprana consistió en una cateterización cardíaca
de rutina dentro de las 48 horas de la consulta y una revascularización
en el momento en que fuera conveniente, independientemente
del curso clínico. La estrategia conservadora incluyó angioplastia coronaria y revascularización solamente cuando así lo
demandara una isquemia recurrente espontánea o provocada.
Datos de Morrow et al. (66). Neg, negativo; Pos, positivo.
a. Heparina de bajo peso molecular
Existen dos estudios que indican que una terapia antitrombótica potente con heparina de bajo peso molecular es particularmente beneficiosa para aquellos pacientes con un aumento en la concentración de troponina. En el estudio clínico TIMI 11B, los pacientes con una mayor concentración de cTnI en suero al momento de la consulta experimentaron una reducción del 50% en su riesgo de muerte, de IM, o de isquemia recurrente a los 14 días, al ser tratados con enoxaparina, en comparación con la heparina no fraccionada. Por otro lado, la enoxaparina no demostró ventajas en comparación con la heparina no fraccionada en pacientes sin cTnI detectable (67). En el estudio clínico Fragmin during Instability in Coronary Artery (FRISC), el tratamiento prolongado con dalteparina (Fragmin) luego de la internación inicial fue beneficioso sólo entre pacientes con incremento de troponina cardíaca (160).
b. Inhibición del receptor de glicoproteína IIb/IIIa
Existen cuatro estudios que evidencian una interacción entre los resultados de la troponina y la eficacia de una inhibición plaquetaria potente con los antagonistas del receptor de glicoproteína intravenosa (GP) IIb/IIIa (161-164). En el primero de estos estudios, entre los pacientes tratados con abciximab durante 24 h antes de la intervención percutánea, aquellos que presentaban un incremento en la concentración de troponina experimentaron una reducción relativa del 70% en el riesgo de muerte o de IM, mientras que aquellos que presentaban resultados de troponina negativos no obtuvieron ningún beneficio si se los comparaba con el placebo (161). Se han obtenido resultados similares con otros 2 inhibidores de receptor GPIIb/IIIa (162-164). Son notables los resultados discordantes de uno de los estudios (165). En una prueba que examinaba abciximab como terapia médica en pacientes a los que se manejaba de manera conservadora (sin ninguna angiografía coronaria temprana) para NSTEACS, el abciximab no proporcionaba ningún beneficio, ni siquiera entre los pacientes con un incremento en la concentración de troponina. Estos resultados todavía no han sido bien explicados, pero pueden derivar de la estrategia médica específica y de la dosis de esta prueba. Por consiguiente, la actualización del 2002 del American College of Cardiology/American Heart Association Guidelines for the Management of Patients with Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction recomienda el uso de los antagonistas del receptor GPIIb/IIIa en pacientes con un incremento de troponina, sea que estén planeadas cateterización cardíaca temprana y revascularización (Clase I) o no (Clase IIa, eptifibatide o tirofiban sólo) (1).
c. Estrategia invasiva temprana
El estudio TACTICS-TIMI 18 examinó de manera prospectiva el valor de la troponina cardíaca en la identificación de los pacientes que se beneficiarían con una estrategia temprana de manejo invasivo. Entre los pacientes con una mayor concentración de troponina al momento de la consulta, una estrategia de angiografía temprana (4 a 48 h) y revascularización (si fuese apropiado) alcanzó una reducción de ~55% en las probabilidades de muerte o de IM, en comparación con una estrategia de manejo conservadora [Figura 9 (66)]. La angiografía y la revascularización temprana no estuvo asociada con beneficios detectables en pacientes que no tenían concentraciones elevadas de troponina. Significativamente, la ventaja de una estrategia invasiva temprana resultó evidente inclusive entre los pacientes con el menor nivel de elevación de troponina (cTnI 0,1-0,5 μg/L y cTnT 0,01-0,05 μg/L (66). Estos datos, juntamente con resultados similares del estudio FRISC II (166), apoyan la recomendación de realizar una angiografía temprana a los pacientes con sospecha de SCA y con una elevación en la concentración de troponina (1).
2. Otros marcadores bioquímicos
Todavía no hay ninguna evidencia consistente y convincente de la interacción entre otros biomarcadores disponibles (por ejemplo, BNP y hs-PCR) y las estrategias de tratamiento específicas en SCA (ver Sección II-B donde se discuten los marcadores y las clases individuales). Un número de intervenciones, tales como tratamiento precoz con estatinas y el uso de antagonistas GPIIb/IIIa han demostrado reducir la concentración en suero de la hs-PCR luego de la consulta por SCA y/o en respuesta a la intervención coronaria percutánea (137) (138). Sin embargo, ha sido negativa la realización de pruebas para demostrar un impacto diferencial del tratamiento entre aquellos pacientes con o sin mayores concentraciones de PCR (59). Un sub-estudio de la prueba FRISC II ha demostrado el potencial que posee de obtener un mayor beneficio a partir del manejo invasivo temprano en pacientes con evidencia de inflamación sistémica (aumento de IL-6) (127); no obstante, se necesitan más datos antes de que pueda recomendarse esta aplicación de los biomarcadores inflamatorios. De manera similar, se ha manifestado una tendencia hacia una mayor eficacia del manejo invasivo temprano entre los pacientes con una concentración de NT-proBNP en plasma más elevada (88). Otros datos relacionados a este aspecto son confusos, por lo que se necesita investigar más antes de que se defina claramente el papel de los péptidos natriuréticos en la toma de decisión terapéutica (84). Existe alguna evidencia de que los marcadores nuevos permiten seleccionar la terapia, como el uso de antagonistas receptores de GPIIb/IIIa en los pacientes con un incremento en las concentraciones del ligando soluble CD40 (156).
B. Medición de marcadores bioquímicos luego del diagnóstico inicial
Luego de realizar el diagnóstico inicial de angina
inestable o NSTEMI, es útil medir los biomarcadores
para actualizar la evaluación inicial del riesgo, realizar
la evaluación cualitativa del tamaño del infarto y la detección
de un daño en el miocardio nuevo o recurrente.
Ver en la sección IV-B las guías relativas a la determinación
seriada de biomarcadores del daño luego de
un diagnóstico inicial de IM.
En los pacientes en los cuales el evento diagnosticado
es una angina inestable, la troponina cardíaca es el
marcador de preferencia para la detección de un nuevo
infarto. Los criterios de diagnóstico son los que se
describen para el evento diagnosticado (sección II-A).
La toma de muestras repetidas de troponina cardíaca
debe estar guiada por el estado clínico del paciente y
se deben obtener cuando se hayan producido síntomas
recurrentes consistentes con isquemia, de una duración
suficiente como para causar necrosis de miocardio.
La medición rutinaria de los biomarcadores de
necrosis luego de una revascularización coronaria percutánea
no complicada puede ayudar a evaluar el riesgo
en el largo plazo (1); sin embargo, los datos con
marcadores más sensibles de necrosis confusos (167),
y las implicancias del manejo son inciertas.
IV. USO DE MARCADORES BIOQUÍMICOS EN EL MANEJO DE STEMI
El diagnóstico de STEMI se realiza por reconocimiento de la elevación del segmento agudo ST (o una depresión recíproca) en el electrocardiograma de 12 electrodos. Por consiguiente, se debe instituir una terapia apropiada sobre la base de un ECG diagnóstico (Ver sección II-A4) (10). La confirmación de la necrosis de miocardio se realiza luego utilizando biomarcadores específicos de necrosis. Además de esta aplicación confirmatoria, se pueden utilizar los biomarcadores para otros varios propósitos en el manejo de los pacientes con STEMI.
A. Evaluación no-invasiva de la reperfusión
Una de las decisiones más desafiantes en el cuidado
agudo de los pacientes con STEMI es cuándo (y si) realizar
una cateterización cardíaca urgente luego de la terapia
fibrinolítica. El patrón de elevación y caída de los
biomarcadores de necrosis puede ayudar a evaluar de
una manera no invasiva el éxito de la reperfusión de la
arteria coronaria relacionada con el infarto. En las primeras
experiencias con fibrinolíticos, se notó que la reperfusión
de una arteria ocluida estaba acompañada
por un incremento abrupto de la CK en suero seguida
de un pico precoz, hallazgos que fueron atribuidos al
arrastre de proteínas de las células dañadas en el momento
del restablecimiento del flujo sanguíneo (168) (169). Es por eso que los investigadores reconocieron
que la tasa de aumento en los biomarcadores para necrosis
durante las primeras horas inmediatas a la terapia
de reperfusión proporcionaba información relativa a la
apertura de la arteria comprometida en el infarto. La
mioglobina ha atraído la mayor parte de la atención por
este motivo debido a su pequeño tamaño molecular y a
su consecuente eliminación rápida (170-172). Las liberaciones
rápidas de mioglobina, cTnT o cTnI, o CKMB
tienen valores predictivos positivos (PPV) >90% para
apertura de la arteria infartada (171-174).
No obstante, existe un número de factores que han
limitado la aplicación clínica de estos hallazgos. En
primer lugar, la ausencia de la eliminación del biomarcador
parece sobreestimar la posibilidad de que exista
una arteria ocluida, y no puede distinguir con precisión
el flujo lento del normal (172) (174). En segundo
lugar, los desafíos de realizar mediciones múltiples en
tiempo real han limitado el uso de esta estrategia. Por último, con la tendencia firme hacia la utilización más
frecuente de la angioplastia primaria (donde hay una
evaluación angiográfica directa de la arteria) para el
tratamiento de STEMI, disminuye la importancia de
esta aplicación en la práctica actual.
B. Medición de marcadores bioquímicos luego del diagnóstico de IM agudo. Recomendaciones para la medición de los marcadores bioquímicos de daño cardíaco luego del diagnóstico de IM
Clase I
1. Una vez que se haya comprobado el diagnóstico del IM agudo,
es valiosa la realización de pruebas de marcadores bioquímicos
del daño en una frecuencia reducida (por ejemplo, cada
6-10 h x 3) para estimar de manera cualitativa el tamaño del
infarto y para facilitar la detección de complicaciones como el
re-infarto. (Nivel de Evidencia: C)
Clase IIA
2. CK-MB es el marcador preferido para la detección de un reinfarto
precozmente luego del evento inicial cuando la concentración
de troponina cardíaca todavía se encuentra elevada.
(Nivel de Evidencia: C)
Clase IIB
3. La troponina cardíaca puede utilizarse como alternativa a la
CK-MB para la detección del re-infarto precozmente luego del
evento inicial. Una medición seriada de la troponina generalmente
es necesaria para facilitar la discriminación de un nuevo
aumento en su concentración. (Nivel de Evidencia: C)
Durante el curso del manejo luego de comprobado
el diagnóstico de IM, resulta de utilidad realizar mediciones
seriadas de los biomarcadores de necrosis de
miocardio para demostrar el aumento y/o disminución
característicos que ayudan a confirmar el diagnóstico
de IM y proporcionan información cualitativa
con respecto a su tamaño y con valor en caso de alguna
isquemia de miocardio en curso o recurrente que
origine un re-infarto.
Entre los pacientes que ingresan al hospital con IM,
la magnitud y el curso temporal de la elevación y la disminución
de CK-MB han demostrado correlacionarse
de manera significativa con el tamaño del infarto (175-177). Aunque los datos experimentales y clínicos (que
utilizan diagnostico por imágenes de resonancia magnética)
demuestran que la troponina cardíaca puede
proporcionar datos comparables, sino superiores, relativos
al tamaño del infarto y a la reperfusión (178-181),
el significado clínico de los valores de los picos sigue
siendo menos familiar para los médicos. Los aumentos
de troponina son demostrables en casos de re-infarto
temprano (182). Sin embargo, el alcance de la evidencia
disponible está limitado de manera significativa, si
se la compara con la de CK-MB. Sumado a esto, se sabe
que la cTnT exhibe una distribución bimodal, y todavía
no se ha estudiado la cinética para los múltiples
ensayos disponibles para cTnI. Generalmente es necesaria
la realización de pruebas seriadas para discriminar
un nuevo patrón de troponina en aumento si no
se tiene conocimiento de que la concentración haya
retornado a lo normal. Debido a que la CK-MB vuelve
al intervalo de referencia a las 48-72 h, puede ser de
ayuda para la discriminación rápida del re-infarto
cuando los síntomas se repiten entre 72 h y 2 semanas
posteriores al IM inicial, cuando la troponina todavía
probablemente se encuentre elevada desde el episodio
cardíaco inicial. La medición de CK-MB junto con
la troponina probablemente también pueda ser de utilidad
para determinar el momento del IM reciente. El
comité promueve que se investigue con más detalle la
cinética de los ensayos de troponina disponibles, así como que se realice una evaluación concurrente de la
troponina y de CK-MB para el diagnóstico del re-infarto
precoz. Los datos que comparan directamente estos
biomarcadores para la detección del re-infarto son pocos
y pueden ayudar a guiar las deliberaciones acerca
de si CK-MB debería continuar teniendo un papel en
el cuidado de rutina de los pacientes con IM agudo.
Es limitado el valor que tienen los biomarcadores
para necrosis en la discriminación muy temprana del
re-infarto (por ejemplo <18 h) durante un período en
el que la concentración de estos marcadores todavía se
encuentra típicamente en aumento. Tal como se discute
con más detalle en guías separadas (Biomarcadores
Cardíacos y otras Etiologías), el diagnóstico del reinfarto
muy temprano se apoya predominantemente
sobre terreno clínico (síntomas y cambios electrocardiográficos).
No se recomienda la obtención seriada
de rutina de muestras de vigilancia para biomarcadores
de necrosis luego de que hayan retornado al rango
normal a partir del evento inicial.
Divulgaciones financieras: Todos los informes del
Comité de las Guías de Prácticas del Laboratorio Clinico
de la National Academy of Biochemistry para la utilización
de biomarcadores en síndromes coronarios
agudos y falla cardíaca comunicaron relaciones dentro
de los 2 años previos a esta publicación que pueden ser
relevantes para este documento de guías. Un documento
de esas relaciones puede encontrarse en el Suplemento
de Datos online en http://www.clinchem.org/content/vol53/issue4..
1. Wu AH, Apple FS, Gibler WB, Jesse RL, Warshaw MM, Valdes R Jr. National Academy of Clinical Biochemistry Standards of Laboratory Practice: recommendations for the use of cardiac markers in coronary artery diseases. Clin Chem 1999;45:1104-21.
2. Sox CM, Koepsell TD, Doctor JN, Christakis DA. Pediatricians' clinical decision making: results of 2 randomized controlled trials of test performance characteristics. Arch Pediatr Adolesc Med 2006; 160: 487-92.
1. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-Stsegment elevation myocardial infarction-summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1366-74.
2. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KA, Wallentin LC, Hamm CW, McFadden E, et al. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation; recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2000; 21: 1406-32.
3. Storrow AB, Gibler WB. Chest pain centers: diagnosis of acute coronary syndromes. Ann Emerg Med 2000; 35: 449-61.
4. The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. Myocardial infarction redefined- a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 959-69.
5. Braunwald E. Unstable angina. A classification. Circulation 1989; 80: 410-4.
6. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (2). N Engl J Med 1992; 326: 310-8.
7. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (1). N Engl J Med 1992; 326: 242-50.
8. Lee RT, Libby P. The unstable atheroma. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 1859-67.
9. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics: 2004 Update. Dallas: American Heart Association, 2004.
10. Ryan TJ, Antman EM, Brooks NH, Califf RM, Hillis LD, Hiratzka LF, et al. 1999 update: ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol 1999; 34: 890-911.
11. The TIMI IIIB Investigators. Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Results of the TIMI IIIB Trial. Circulation 1994; 89: 1545-56.
12. Braunwald E. Unstable angina: an etiologic approach to management. Circulation 1998; 98: 2219-22.
13. Morrow DA, Braunwald E. Future of biomarkers in acute coronary syndromes: moving toward a multimarker strategy. Circulation 2003; 108: 250-2.
14. Maseri A, Rebuzzi AG, Cianflone D. Need for a composite risk stratification of patients with unstable coronary syndromes tailored to clinical practice. Circulation 1997; 96: 4141-2.
15. Cannon CP. Evidence-based risk stratification to target therapies in acute coronary syndromes. Circulation 2002; 106: 1588-91.
16. Katus HA, Remppis A, Neumann FJ, Scheffold T, Diederich KW, Vinar G, et al. Diagnostic efficiency of troponin T measurements in acute myocardial infarction. Circulation 1991; 83: 902-12.
17. Katus HA, Remppis A, Looser S, Hallermeier K, Scheffold T, Kubler W. Enzyme linked immuno assay of cardiac troponin T for the detection of acute myocardial infarction in patients. J Mol Cell Cardiol 1989; 21: 1349-53.
18. Bodor GS, Porter S, Landt Y, Ladenson JH. Development of monoclonal antibodies for an assay of cardiac troponin-I and preliminary results in suspected cases of myocardial infarction. Clin Chem 1992; 38: 2203-14.
19. Wu AH, Valdes R, Jr, Apple FS, Gornet T, Stone MA, Mayfield-Stokes S, et al. Cardiac troponin-T immunoassay for diagnosis of acute myocardial infarction. Clin Chem 1994; 40: 900-7.
20. Adams JE, III, Sicard GA, Allen BT, Bridwell KH, Lenke LG, Davila-Roman VG, et al. Diagnosis of perioperative myocardial infarction with measurement of cardiac troponin I. N Engl J Med 1994; 330: 670-4.
21. Katus HA, Schoeppenthau M, Tanzeem A, Bauer HG, Saggau W, Diederich KW, et al. Non-invasive assessment of perioperative myocardial cell damage by circulating cardiac troponin T. Br Heart J 1991;65:259-64.
22. Apple FS, Falahati A, Paulsen PR, Miller EA, Sharkey SW. Improved detection of minor ischemic myocardial injury with measurement of serum cardiac troponin I. Clin Chem 1997; 43: 2047-51.
23. Ravkilde J, Horder M, Gerhardt W, Ljungdahl L, Pettersson T, Tryding N, et al. Diagnostic performance and prognostic value of serum troponin T in suspected acute myocardial infarction. Scand J Clin Lab Invest 1993;53:677-85.
24. Hamm CW, Ravkilde J, Gerhardt W, Jorgensen P, Peheim E, Ljungdahl L, et al. The prognostic value of serum troponin T in unstable angina. N Engl J Med 1992; 327: 146-50.
25. Hamm CW, Braunwald E. A classification of unstable angina revisited. Circulation 2000; 102: 118-22.
26. Heidenreich PA, Alloggiamento T, Melsop K, McDonald KM, Go AS, Hlatky MA. The prognostic value of troponin in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 478-85.
27. Ohman EM, Casey C, Bengtson JR, Pryor D, Tormey W, Horgan JH. Early detection of acute myocardial infarction: additional diagnostic information from serum concentrations of myoglobin in patients without ST elevation. Br Heart J 1990; 63: 335-8.
28. Brogan GX Jr, Friedman S, McCuskey C, Cooling DS, Berrutti L, Thode HC Jr, et al. Evaluation of a new rapid quantitative immunoassay for serum myoglobin versus CK-MB for ruling out acute myocardial infarction in the emergency department. Ann Emerg Med 1994; 24: 665-71.
29. Kontos MC, Anderson FP, Hanbury CM, Roberts CS, Miller WG, Jesse RL. Use of the combination of myoglobin and CKMB mass for the rapid diagnosis of acute myocardial infarction. Am J Emerg Med 1997; 15: 14-9.
30. Newby LK, Storrow AB, Gibler WB, Garvey JL, Tucker JF, Kaplan AL, et al. Bedside multimarker testing for risk stratification in chest pain units: the Chest pain Evaluation by Creatine Kinase-MB, Myoglobin, And Troponin I (CHECKMATE) study. Circulation 2001; 103: 1832-7.
31. Eggers KM, Oldgren J, Nordenskjold A, Lindahl B. Diagnostic value of serial measurement of cardiac markers in patients with chest pain: limited value of adding myoglobin to troponin I for exclusion of myocardial infarction. Am Heart J 2004;148: 574-81.
32. Puleo PR, Meyer D, Wathen C, Tawa CB, Wheeler S, Hamburg RJ, et al. Use of a rapid assay of subforms of creatine kinase-MB to diagnose or rule out acute myocardial infarction. N Engl J Med 1994; 331: 561-6.
33. Katus HA, Remppis A, Scheffold T, Diederich KW, Kuebler W. Intracellular compartmentation of cardiac troponin T and its release kinetics in patients with reperfused and nonreperfused myocardial infarction. Am J Cardiol 1991; 67: 1360-7.
34. Mair J, Artner-Dworzak E, Lechleitner P, Morass B, Smidt J, Wagner I, et al. Early diagnosis of acute myocardial infarction by a newly developed rapid immunoturbidimetric assay for myoglobin. Br Heart J 1992;68:462-8.
35. Antman EM, Grudzien C, Sacks DB. Evaluation of a rapid bedside assay for detection of serum cardiac troponin T. JAMA 1995; 273: 1279-82.
36. Zimmerman J, Fromm R, Meyer D, Boudreaux A, Wun CC, Smalling R, et al. Diagnostic marker cooperative study for the diagnosis of myocardial infarction. Circulation 1999; 99: 1671-7.
37. Newby LK, Christenson RH, Ohman EM, Armstrong PW, Thompson TD, Lee KL, et al. Value of serial troponin T measures for early and late risk stratification in patients with acute coronary syndromes. The GUSTO-IIa Investigators. Circulation 1998; 98: 1853-9.
38. Kontos MC, Anderson FP, Schmidt KA, Ornato JP, Tatum JL, Jesse RL. Early diagnosis of acute myocardial infarction in patients without ST-segment elevation. Am J Cardiol 1999; 83: 155-8.
39. Macrae AR, Kavsak PA, Lustig V, Bhargava R, Vandersluis R, Palomaki GE, et al. Assessing the requirement for the 6-hour interval between specimens in the American Heart Association Classification of Myocardial Infarction in Epidemiology and Clinical Research Studies. Clin Chem 2006; 52: 812-8.
40. McCord J, Nowak RM, McCullough PA, Foreback C, Borzak S, Tokarski G, et al. Ninety-minute exclusion of acute myocardial infarction by use of quantitative point-of-care testing of myoglobin and troponin I. Circulation 2001; 104: 1483-8.
41. Fesmire FM, Fesmire CE. Improved identification of acute coronary syndromes with second generation cardiac troponin I assay:utility of 2-hour delta cTnI> or =+0.02 ng/mL. J Emerg Med 2002; 22: 147-52.
42. Fesmire FM, Christenson RH, Fody EP, Feintuch TA. Delta creatine kinase-MB outperforms myoglobin at two hours during the emergency department identification and exclusion of troponin positive non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Ann Emerg Med 2004; 44: 12-9.
43. Jaffe AS, Ravkilde J, Roberts R, Naslund U, Apple FS, Galvani M, et al. It's time for a change to a troponin standard. Circulation 2000; 102: 1216-20.
44.Wright SA, Sawyer DB, Sacks DB, Chyu S, Goldhaber SZ. Elevation of troponin I levels in patients without evidence of myocardial injury. JAMA 1997; 278: 2144.
45. Jaffe AS. Elevations in cardiac troponin measurements: false false-positives: the real truth. Cardiovasc Toxicol 2001; 1: 87-92.
46. Antman EM, Grudzien C, Mitchell RN, Sacks DB. Detection of unsuspected myocardial necrosis by rapid bedside assay for cardiac troponin T. Am Heart J 1997; 133: 596-8.
47. Morrow DA. Troponins in patients with acute coronary syndromes: biologic, diagnostic, and therapeutic implications. Cardiovasc Toxicol 2001; 1: 105-10.
48. Chen Y, Serfass RC, Mackey-Bojack SM, Kelly KL, Titus JL, Apple FS. Cardiac troponin T alterations in myocardium and serum of rats after stressful, prolonged intense exercise. J Appl Physiol 2000; 88: 1749-55.
49.Wu AH, Ford L. Release of cardiac troponin in acute coronary syndromes: ischemia or necrosis? Clin Chim Acta 1999; 284: 161-74.
50. Benamer H, Steg PG, Benessiano J, Vicaut E, Gaultier CJ, Aubry P, et al. Elevated cardiac troponin I predicts a high-risk angiographic anatomy of the culprit lesion in unstable angina. Am Heart J 1999; 137: 815-20.
51. Heeschen C, van Den Brand MJ, Hamm CW, Simoons ML. Angiographic findings in patients with refractory unstable angina according to troponin T status. Circulation 1999; 100: 1509-14.
52.Wong GC, Morrow DA, Murphy S, Kraimer N, Pai R, James D, et al. Elevations in troponin T and I are associated with abnormal tissue level perfusion: a TACTICS- TIMI 18 substudy. Treat Angina with Aggrastat and Determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy-Thrombolysis in Myocardial Infarction. Circulation 2002; 106: 202-7.
53. Lindahl B, Diderholm E, Lagerqvist B, Venge P, Wallentin L. Mechanisms behind the prognostic value of troponin T in unstable coronary artery disease: a FRISC II substudy. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 979-86.
54. Matetzky S, Sharir T, Domingo M, Noc M, Chyu KY, Kaul S, et al. Elevated troponin I level on admission is associated with adverse outcome of primary angioplasty in acute myocardial infarction. Circulation 2000; 102: 1611-6.
55.Topol EJ. Inflammation and embolization in ischemic heart disease. J Invasive Cardiol 2000; 12(Suppl B): 2B-7B.
56.Sobel BE, Bresnahan GF, Shell WE, Yoder RD. Estimation of infarct size in man and its relation to prognosis. Circulation 1972; 46: 640-8.
57. Antman EM, Tanasijevic MJ, Thompson B, Schactman M, Mc-Cabe CH, Cannon CP, et al. Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1996; 335: 1342-9.
58.Alexander JH, Sparapani RA, Mahaffey KW, Deckers JW, Newby LK, Ohman EM, et al. Association between minor elevations of creatine kinase-MB level and mortality in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. PURSUIT Steering Committee. Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy. JAMA 2000; 283: 347-53.
59. Heeschen C, Hamm CW, Bruemmer J, Simoons ML. Predictive value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis. CAPTURE Investigators. Chimeric c7E3 AntiPlatelet Therapy in Unstable angina REfractory to standard treatment trial. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1535-42.
60.James SK, Armstrong P, Barnathan E, Califf R, Lindahl B, Siegbahn A, et al. Troponin and C-reactive protein have different relations to subsequent mortality and myocardial infarction after acute coronary syndrome: a GUSTO-IV substudy. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 916-24.
61. Ohman EM, Armstrong PW, Christenson RH, Granger CB, Katus HA, Hamm CW, et al. Cardiac troponin T levels for risk stratification in acute myocardial ischemia. GUSTO IIA Investigators. N Engl J Med 1996; 335: 1333-41.
62.Ohman EM, Armstrong PW, White HD, Granger CB, Wilcox RG, Weaver WD, et al. Risk stratification with a point-of-care cardiac troponin T test in acute myocardial infarction. GUSTOIII Investigators. Global Use of Strategies To Open Occluded Coronary Arteries. Am J Cardiol 1999; 84: 1281-6.
63. Lindahl B, Venge P, Wallentin L. Relation between troponin T and the risk of subsequent cardiac events in unstable coronary artery disease. The FRISC study group. Circulation 1996; 93: 1651-7.
64. Morrow DA, Rifai N, Tanasijevic MJ, Wybenga DR, de Lemos JA, Antman EM. Clinical efficacy of three assays for cardiac troponin I for risk stratification in acute coronary syndromes: a Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) 11B substudy. Clin Chem 2000; 46: 453-60.
65. Kaul P, Newby LK, Fu Y, Hasselblad V, Mahaffey KW, Christenson RH, et al. Troponin T and quantitative ST-segment depression offer complementary prognostic information in the risk stratification of acute coronary syndrome patients. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 371-80.
66. Morrow DA, Cannon CP, Rifai N, Frey MJ, Vicari R, Lakkis N, et al. Ability of minor elevations of troponin I and T to identify patients with unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction who benefit from an early invasive strategy: results from a prospective, randomized trial. JAMA 2001; 286: 2405-12.
67. Morrow DA, Antman EM, Tanasijevic M, Rifai N, de Lemos JA, McCabe CH, et al. Cardiac troponin I for stratification of early outcomes and the efficacy of enoxaparin in unstable angina: a TIMI 11B substudy. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1812-7.
68. Olatidoye AG, Wu AH, Feng YJ, Waters D. Prognostic role of troponin T versus troponin I in unstable angina pectoris for cardiac events with meta-analysis comparing published studies. Am J Cardiol 1998; 81: 1405-10.
69. Apple FS, Wu AH, Jaffe AS. European Society of Cardiology and American College of Cardiology guidelines for redefinition of myocardial infarction: how to use existing assays clinically and for clinical trials. Am Heart J 2002; 144: 981-6.
70.Venge P, Lagerqvist B, Diderholm E, Lindahl B, Wallentin L. Clinical performance of three cardiac troponin assays in patients with unstable coronary artery disease (a FRISC II substudy). Am J Cardiol 2002; 89: 1035-41.
71. Morrow DA, Rifai N, Sabatine MS, Ayanian S, Murphy SA, de Lemos JA, et al. Evaluation of the AccuTnI cardiac troponin I assay for risk assessment in acute coronary syndromes. Clin Chem 2003; 49: 1396-8.
72. Kontos MC, Shah R, Fritz LM, Anderson FP, Tatum JL, Ornato JP, et al. Implication of different cardiac troponin I levels for clinical outcomes and prognosis of acute chest pain patients. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 958-65.
73. de Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease. Lancet 2003; 362: 316-22.
74. de Lemos JA, Morrow DA. Brain natriuretic peptide measurement in acute coronary syndromes: ready for clinical application? Circulation 2002; 106: 2868-70.
75. Hama N, Itoh H, Shirakami G, Nakagawa O, Suga S, Ogawa Y, et al. Rapid ventricular induction of brain natriuretic peptide gene expression in experimental acute myocardial infarction. Circulation 1995; 92: 1558-64.
76.Toth M, Vuorinen KH, Vuolteenaho O, Hassinen IE, Uusimaa PA, Leppaluoto J, et al. Hypoxia stimulates release of ANP and BNP from perfused rat ventricular myocardium. Am J Physiol 1994; 266: H1572-80.
77. Marumoto K, Hamada M, Hiwada K. Increased secretion of atrial and brain natriuretic peptides during acute myocardial ischaemia induced by dynamic exercise in patients with angina pectoris. Clin Sci (Colch) 1995; 88: 551-6.
78.Tateishi J, Masutani M, Ohyanagi M, Iwasaki T. Transient increase in plasma brain (B-type) natriuretic peptide after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Clin Cardiol 2000; 23: 776-80.
79. Arakawa N, Nakamura M, Aoki H, Hiramori K. Plasma brain natriuretic peptide concentrations predict survival after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1656-61.
80. Omland T, Aakvaag A, Bonarjee VV, Caidahl K, Lie RT, Nilsen DW, et al. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator of left ventricular systolic function and long-term survival after acute myocardial infarction. Comparison with plasma atrial natriuretic peptide and N- terminal proatrial natriuretic peptide. Circulation 1996; 93: 1963-9.
81. Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG, Frampton C, Espiner EA, Turner JG, et al. Plasma N-terminal probrain natriuretic peptide and adrenomedullin: new neurohormonal predictors of left ventricular function and prognosis after myocardial infarction. Circulation 1998; 97: 1921-9.
82.Talwar S, Squire IB, Downie PF, McCullough AM, Campton MC, Davies JE, et al. Profile of plasma N-terminal proBNP following acute myocardial infarction; correlation with left ventricular systolic dysfunction. Eur Heart J 2000; 21: 1514-21.
83. de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH, Omland T, Sabatine MS, McCabe CH, et al. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001; 345: 1014-21.
84. Morrow DA, de Lemos JA, Sabatine MS, Murphy SA, Demopoulos L, DiBattiste P, et al. Evaluation of B-type natriuretic peptide for risk assessment in unstable angina/non-ST elevation MI: BNP and prognosis in TACTICS-TIMI 18. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1264-72.
85.Omland T, de Lemos JA, Morrow DA, Antman EM, Cannon CP, Hall C, et al. Prognostic value of N-terminal pro-atrial and probrain natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2002; 89: 463-5.
86. Jernberg T, Stridsberg M, Venge P, Lindahl B. N-terminal pro brain natriuretic peptide on admission for early risk stratification of patients with chest pain and no ST-segment elevation. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 437-45.
87.Omland T, Persson A, Ng L, O'Brien R, Karlsson T, Herlitz J, et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and long-term mortality in acute coronary syndromes. Circulation 2002; 106: 2913-8.
88. Jernberg T, Lindahl B, Siegbahn A, Andren B, Frostfeldt G, Lagerqvist B, et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide in relation to inflammation, myocardial necrosis, and the effect of an invasive strategy in unstable coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1909-16.
89. James SK, Wallentin L, Armstrong PW, Barnathan ES, Califf RM, Lindahl B, et al. N-terminal pro brain natriuretic peptide and other risk markers for the separate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction in patients with unstable coronary disease: a GUSTO IV substudy. Circulation 2003; 108: 275-81.
90. Morita E, Yasue H, Yoshimura M, Ogawa H, Jougasaki M, Matsumura T, et al. Increased plasma levels of brain natriuretic peptide in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1993; 88: 82-91.
91.Arakawa N, Nakamura M, Aoki H, Hiramori K. Relationship between plasma level of brain natriuretic peptide and myocardial infarct size. Cardiology 1994; 85: 334-40.
92. Nagaya N, Nishikimi T, Goto Y, Miyao Y, Kobayashi Y, Morii I, et al. Plasma brain natriuretic peptide is a biochemical marker for the prediction of progressive ventricular remodeling after acute myocardial infarction. Am Heart J 1998; 135: 21-8.
93. Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG, Ikram H, Espiner EA, Turner JG, et al. Neuroendocrine prediction of left ventricular function and heart failure after acute myocardial infarction. The Christchurch Cardioendocrine Research Group. Heart 1999; 81: 114-20.
94. Richards AM, Nicholls MG, Espiner EA, Lainchbury JG, Troughton RW, Elliott J, et al. B-type natriuretic peptides and ejection fraction for prognosis after myocardial infarction. Circulation 2003; 107: 2786-92.
95.Omland T, de Lemos JA, Morrow DA, Antman EM, Cannon CP, Hall C, et al. Prognostic value of N-terminal pro-atrial and probrain natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes: a TIMI 11B substudy. Am J Cardiol 2002; 89: 463-5.
96. James S, Armstrong P, Califf R, Simoons ML, Venge P, Wallentin L, et al. Troponin T levels and risk of 30- day outcomes in patients with the acute coronary syndrome: prospective verification in the GUSTO-IV trial. Am J Med 2003; 115: 178-84.
97.Heeschen C, Hamm CW, Mitrovic V, Lantelme NH, White HD. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels for dynamic risk stratification of patients with acute coronary syndromes. Circulation 2004; 110: 3206-12.
98. Lindahl B, Lindback J, Jernberg T, Johnston N, Stridsberg M, Venge P, et al. Serial analyses of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: a Fragmin and fast Revascularisation during In Stability in Coronary artery disease (FRISC)-II substudy. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 533-41.
99. Morrow DA, de Lemos JA, Blazing MA, Sabatine MS, Murphy SA, Jarolim P, et al. Prognostic value of serial B-type natriuretic peptide testing during follow-up of patients with unstable coronary artery disease. JAMA 2005; 294: 2866-71.
100. James SK, Lindback J, Tilly J, Siegbahn A, Venge P, Armstrong P, et al. Troponin-T and N-terminal pro-Btype natriuretic peptide predict mortality benefit from coronary revascularization in acute coronary syndromes: a GUSTO-IV substudy. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1146-54.
101. Scirica BM, Morrow DA, Cannon CP, Ray KK, Sabatine MS, Jarolim P, et al. Intensive statin therapy and the risk of hospitalization for heart failure after an acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 Study. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2326- 31.
102. Rabbani LE. Acute coronary syndromes-beyond myocyte necrosis. N Engl J Med 2001; 345: 1057-9.
103. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 1135-43.
104. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995; 91: 2844-50.
105. Morrow DA, Ridker PM. Inflammation in cardiovascular disease. In: Topol E, ed. Textbook of Cardiovascular Medicine Updates. Cedar Knolls: Lippincott Williams & Wilkins, 1999:1-12.
106. Blake GJ, Ridker PM. C-reactive protein and other inflammatory risk markers in acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 37S-42S.
107. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, Grillo RL, Rebuzzi AG, Pepys MB, et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994; 331: 417-24.
108. Berk BC, Weintraub WS, Alexander RW. Elevation of C-reactive protein in "active" coronary artery disease. Am J Cardiol 1990; 65: 168-72.
109. Morrow DA, Rifai N, Antman EM, Weiner DL, McCabe CH, Cannon CP, et al. C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently of and in combination with troponin T in acute coronary syndromes: a TIMI 11A substudy. Thrombolysis in Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1460-5.
110. Biasucci LM, Vitelli A, Liuzzo G, Altamura S, Caligiuri G, Monaco C, et al. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina. Circulation 1996; 94: 874-7.
111. Brennan ML, Penn MS, Van Lente F, Nambi V, Shishehbor MH, Aviles RJ, et al. Prognostic value of myeloperoxidase in patients with chest pain. N Engl J Med 2003; 349: 1595-604.
112. Morrow DA, Rifai N, Antman EM, Weiner DL, McCabe CH, Cannon CP, et al. Serum amyloid A predicts early mortality in acute coronary syndromes: a TIMI 11A substudy. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 358-62.
113. Pietila K, Hermens WT, Harmoinen A, Baardman T, Pasternack A, Topol EJ, et al. Comparison of peak serum C-reactive protein and hydroxybutyrate dehydrogenase levels in patients with acute myocardial infarction treated with alteplase and streptokinase. Am J Cardiol 1997; 80: 1075-7.
114. Scirica BM, Morrow DA. Is C-reactive protein an innocent bystander or proatherogenic culprit? The verdict is still out. Circulation 2006; 113: 2128-34; discussion 2151.
115. Buffon A, Biasucci LM, Liuzzo G, D'Onofrio G, Crea F, Maseri A. Widespread coronary inflammation in unstable angina. N Engl J Med 2002; 347: 5-12.
116. Liuzzo G, Buffon A, Biasucci LM, Gallimore JR, Caligiuri G, Vitelli A, et al. Enhanced inflammatory response to coronary angioplasty in patients with severe unstable angina. Circulation 1998; 98: 2370-6.
117. Anzai T, Yoshikawa T, Shiraki H, Asakura Y, Akaishi M, Mitamura H, et al. C-reactive protein as a predictor of infarct expansion and cardiac rupture after a first Q-wave acute myocardial infarction. Circulation 1997; 96: 778-84.
118. Haverkate F, Thompson SG, Pyke SD, Gallimore JR, Pepys MB. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group. Lancet 1997; 349: 462-6.
119. Toss H, Lindahl B, Siegbahn A, Wallentin L. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease. Circulation 1997; 96: 4204-10.
120. Rebuzzi AG, Quaranta G, Liuzzo G, Caligiuri G, Lanza GA, Gallimore JR, et al. Incremental prognostic value of serum levels of troponin T and C- reactive protein on admission in patients with unstable angina pectoris. Am J Cardiol 1998; 82: 715-9.
121. Tommasi S, Carluccio E, Bentivoglio M, Buccolieri M, Mariotti M, Politano M, et al. C-reactive protein as a marker for cardiac ischemic events in the year after a first, uncomplicated myocardial infarction. Am J Cardiol 1999; 83: 1595-9.
122. Ferreiros ER, Boissonnet CP, Pizarro R, Merletti PFG, Corrado G, Cagide A, et al. Independent prognostic value of elevated C-reactive protein in unstable angina. Circulation 1999; 100: 1958-63.
123. Biasucci L, Liuzzo G, Grillo R, Caligiuri G, Rebuzzi A, Buffon A, et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. Circulation 1999; 99: 855-60.
124. Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, Venge P, Wallentin L. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2000; 343: 1139-47.
125. Mueller C, Buettner HJ, Hodgson JM, Marsch S, Perruchoud AP, Roskamm H, et al. Inflammation and long-term mortality after non-ST elevation acute coronary syndrome treated with a very early invasive strategy in 1042 consecutive patients. Circulation 2002; 105: 1412-5.
126. Biasucci LM, Liuzzo G, Fantuzzi G, Caligiuri G, Rebuzzi AG, Ginnetti F, et al. Increasing levels of interleukin (IL)-1Ra and IL-6 during the first 2 days of hospitalization in unstable angina are associated with increased risk of in-hospital coronary events. Circulation 1999; 99: 2079-84.
127. Lindmark E, Diderholm E, Wallentin L, Siegbahn A. Relationship between interleukin 6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease: effects of an early invasive or noninvasive strategy. JAMA 2001; 286: 2107-13.
128. Baldus S, Heeschen C, Meinertz T, Zeiher AM, Eiserich JP, Munzel T, et al. Myeloperoxidase serum levels predict risk in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2003; 108: 1440-5.
129. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, Anderson JL, Cannon RO 3rd, Criqui M, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107: 499-511.
130. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, Rifai N, Rose LM, McCabe CH, et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005; 352: 20-8.
131. Khera A, McGuire DK, Murphy SA, Stanek HG, Das SR, Vongpatanasin W, et al. Race and gender differences in C-reactive protein levels. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 464-9.
132. Albert MA, Glynn RJ, Buring J, Ridker PM. C-reactive protein levels among women of various ethnic groups living in the United States (from the Women's Health Study). Am J Cardiol 2004; 93: 1238-42.
133. Ford ES, Giles WH, Mokdad AH, Myers GL. Distribution and correlates of C-reactive protein concentrations among adult US women. Clin Chem 2004; 50: 574-81.
134. Benamer H, Steg PG, Benessiano J, Vicaut E, Gaultier CJ, Boccara A, et al. Comparison of the prognostic value of C-reactive protein and troponin I in patients with unstable angina pectoris. Am J Cardiol 1998; 82: 845-50.
135. de Winter RJ, Fischer J, Bholasingh R, van Straalen JP, de Jong T, Tijssen JG, et al. C-reactive protein and cardiac troponin T in risk stratification: differences in optimal timing of tests early after the onset of chest pain. Clin Chem 2000; 46: 1597-603.
136. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, Sacks FM, Moye LA, Goldman S, et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation 1998; 98: 839-44.
137. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, Sacks FM, Braunwald E. Longterm effects of pravastatin on plasma concentration of Creactive protein. Circulation 1999; 100: 230-5.
138. Kinlay S, Schwartz GG, Olsson AG, Rifai N, Leslie SJ, Sasiela WJ, et al. High-dose atorvastatin enhances the decline in inflammatory markers in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL study. Circulation 2003; 108: 1560-6.
139. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Crowe T, Sasiela WJ, Tsai J, et al. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352: 29-38.
140. Ikonomidis I, Andreotti F, Economou E, Stefanadis C, Toutouzas P, Nihoyannopoulos P. Increased proinflammatory cytokines in patients with chronic stable angina and their reduction by aspirin. Circulation 1999; 100: 793-8.
141. Feldman M, Jialal I, Devaraj S, Cryer B. Effects of low-dose aspirin on serum C-reactive protein and thromboxane B2 concentrations: a placebo-controlled study using a highly sensitive C-reactive protein assay. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 2036-41.
142. Kennon S, Price CP, Mills PG, Ranjadayalan K, Cooper J, Clarke H, et al. The effect of aspirin on C-reactive protein as a marker of risk in unstable angina. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1266-70.
143. Jesse RL, Kukreja R. Rationale for the early clinical application of markers of ischemia in patients with suspected acute coronary syndromes. Cardiovasc Toxicol 2001; 1: 125-33.
144. Morrow DA, de Lemos JA, Sabatine MS, Antman EM. The search for a biomarker of cardiac ischemia. Clin Chem 2003; 49: 537-9.
145. Bar-Or D, Lau E, Winkler JV. A novel assay for cobaltalbumin binding and its potential as a marker for myocardial ischemia: a preliminary report. J Emerg Med 2000; 19: 311-5.
146. Bar-Or D, Winkler JV, Vanbenthuysen K, Harris L, Lau E, Hetzel FW. Reduced albumin-cobalt binding with transient myocardial ischemia after elective percutaneous transluminal coronary angioplasty: a preliminary comparison to creatine kinase-MB, myoglobin, and troponin I. Am Heart J 2001; 141: 985-91.
147. Christenson RH, Duh SH, Sanhai WR, Wu AH, Holtman V, Painter P, et al. Characteristics of an Albumin Cobalt Binding Test for assessment of acute coronary syndrome patients: a multicenter study. Clin Chem 2001; 47: 464-70.
148. Peacock F, Morris DL, Anwaruddin S, Christenson RH, Collinson PO, Goodacre SW, et al. Meta-analysis of ischemiamodified albumin to rule out acute coronary syndromes in the emergency department. Am Heart J 2006; 152: 253-62.
149. Bhagavan NV, Lai EM, Rios PA, Yang J, Ortega-Lopez AM, Shinoda H, et al. Evaluation of human serum albumin cobalt binding assay for the assessment of myocardial ischemia and myocardial infarction. Clin Chem 2003; 49: 581-5.
150. Bar-Or D, Curtis G, Rao N, Bampos N, Lau E. Characterization of the Co(2_) and Ni(2_) binding amino-acid residues of the N-terminus of human albumin. An insight into the mechanism of a new assay for myocardial ischemia. Eur J Biochem 2001; 268: 42-7.
151. Kleinfeld AM, Prothro D, Brown DL, Davis RC, Richieri GV, DeMaria A. Increases in serum unbound free fatty acid levels following coronary angioplasty. Am J Cardiol 1996; 78: 1350-4.
152. Danne O, Mockel M, Lueders C, Mugge C, Zschunke GA, Lufft H, et al. Prognostic implications of elevated whole blood choline levels in acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2003; 91: 1060-7.
153. Apple FS, Quist HE, Otto AP, Mathews WE, Murakami MM. Release characteristics of cardiac biomarkers and ischemiamodified albumin as measured by the albumin cobalt-binding test after a marathon race. Clin Chem 2002; 48:1097-100.
154. Refaai MA, Wright RW, Parvin CA, Gronowski AM, Scott MG, Eby CS. Ischemia-modified albumin increases after skeletal muscle ischemia during arthroscopic knee surgery. Clin Chim Acta 2006; 366: 264-8.
155. Sabatine MS, Morrow DA, de Lemos JA, Gibson CM, Murphy SA, Rifai N, et al. Multimarker approach to risk stratification in non-ST elevation acute coronary syndromes: simultaneous assessment of troponin I, Creactive protein, and B-type natriuretic peptide. Circulation 2002; 105: 1760-3.
156. Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, van den Brand MJ, Boersma E, Zeiher AM, et al. Soluble CD40 ligand in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2003; 348: 1104-11.
157. Bayes-Genis A, Conover CA, Overgaard MT, Bailey KR, Christiansen M, Holmes DR, Jr., et al. Pregnancy-associated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001; 345: 1022-9.
158. Apple FS, Wu AH, Mair J, Ravkilde J, Panteghini M, Tate J, et al. Future biomarkers for detection of ischemia and risk stratification in acute coronary syndrome. Clin Chem 2005; 51: 810-24.
159. Jaffe AS, Katus H. Acute coronary syndrome biomarkers: the need for more adequate reporting. Circulation 2004; 110: 104-6.
160. Lindahl B, Venge P, Wallentin L. Troponin T identifies patients with unstable coronary artery disease who benefit from longterm antithrombotic protection. Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 43-8.
161. Hamm CW, Heeschen C, Goldmann B, Vahanian A, Adgey J, Miguel CM, et al. Benefit of abciximab in patients with refractory unstable angina in relation to serum troponin T levels. c7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina (CAPTURE) Study Investigators. N Engl J Med 1999; 340: 1623-9.
162. Heeschen C, Hamm CW, Goldmann B, Deu A, Langenbrink L, White HD. Troponin concentrations for stratification of patients with acute coronary syndromes in relation to therapeutic efficacy of tirofiban. Lancet 1999; 354: 1757-62.
163. Newby LK, Ohman EM, Christenson RH, Moliterno DJ, Harrington RA, White HD, et al. Benefit of glycoprotein IIb/IIIa inhibition in patients with acute coronary syndromes and troponin T-positive status: the paragon-B troponin T substudy. Circulation 2001; 103: 2891-6.
164. Januzzi JL, Chae CU, Sabatine MS, Jang IK. Elevation in serum troponin I predicts the benefit of tirofiban. J Thromb Thrombolysis 2001; 11: 211-5.
165. Simoons ML. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker abciximab on outcome in patients with acute coronary syndromes without early coronary revascularisation: the GUSTO IV-ACS randomised trial. Lancet 2001; 357: 1915-24.
166. FRISC II Investigators. Invasive compared with noninvasive treatment in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. Lancet 1999; 354: 708-15.
167.Wu AH, Boden WE, McKay RG. Long-term follow-up of patients with increased cardiac troponin concentrations following percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2002; 89: 1300-2.
168. Ganz W, Buchbinder N, Marcus H, Mondkar A, Maddahi J, Charuzi Y, et al. Intracoronary thrombolysis in evolving myocardial infarction. Am Heart J 1981; 101: 4-13.
169. Rentrop P, Blanke H, Karsch KR, Kaiser H, Kostering H, Leitz K. Selective intracoronary thrombolysis in acute myocardial infarction and unstable angina pectoris. Circulation 1981; 63: 307-17.
170. Christenson R, Ohman E, Topol E, Peck S, Newby L, Duh S, et al. Assessment of coronary reperfusion after thrombolysis with a model combining myoglobin, creatine kinase-MB, and clinical variables. Circulation 1997; 96: 1776-82.
171. Stewart J, French J, Theroux P, Ramanthan K, Solymoss B, Johnson R, et al. Early noninvasive identification of failed reperfusion after intravenous thrombolytic therapy in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1499-1505.
172. Tanasijevic MJ, Cannon CP, Antman EM, Wybenga DR, Fischer GA, Grudzien C, et al. Myoglobin, creatine- kinase-MB and cardiac troponin-I 60-minute ratios predict infarct-related artery patency after thrombolysis for acute myocardial infarction: results from the Thrombolysis in Myocardial Infarction study (TIMI) 10B. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 739-47.
173. Klootwijk P, Langer A, Meij S, Green C, Veldkamp RF, Ross AM, et al. Non-invasive prediction of reperfusion and coronary artery patency by continuous ST segment monitoring in the GUSTO-I trial. Eur Heart J 1996; 17: 689-98.
174. de Lemos JA, Morrow DA, Gibson CM, Murphy SA, Rifai N, Tanasijevic M, et al. Early noninvasive detection of failed epicardial reperfusion after fibrinolytic therapy. Am J Cardiol 2001; 88: 353-8.
175. Roberts R, Henry PD, Sobel BE. An improved basis for enzymatic estimation of infarct size. Circulation 1975; 52: 743-54.
176. Grande P, Hansen BF, Christiansen C, Naestoft J. Estimation of acute myocardial infarct size in man by serum CK-MB measurements. Circulation 1982; 65: 756-64.
177. Christenson RH, Vollmer RT, Ohman EM, Peck S, Thompson TD, Duh SH, et al. Relation of temporal creatine kinase-MB release and outcome after thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. TAMI Study Group. Am J Cardiol 2000; 85: 543-7.
178. Ingkanisorn WP, Rhoads KL, Aletras AH, Kellman P, Arai AE. Gadolinium delayed enhancement cardiovascular magnetic resonance correlates with clinical measures of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 2253-9.
179. Ricchiuti V, Sharkey SW, Murakami MM, Voss EM, Apple FS. Cardiac troponin I and T alterations in dog hearts with myocardial infarction: correlation with infarct size. Am J Clin Pathol 1998; 110: 241-7.
180. Tanaka H, Abe S, Yamashita T, Arima S, Saigo M, Nakao S, et al. Serum levels of cardiac troponin I and troponin T in estimating myocardial infarct size soon after reperfusion. Coron Artery Dis 1997; 8: 433-9.
181. Licka M, Zimmermann R, Zehelein J, Dengler TJ, Katus HA, Kubler W. Troponin T concentrations 72 hours after myocardial infarction as a serological estimate of infarct size. Heart 2002; 87: 520-4.
182. Apple FS, Murakami MM. Cardiac troponin and creatine kinase MB monitoring during in-hospital myocardial reinfarction. Clin Chem 2005; 51: 460-3.
183. Darbar D, Davidson NC, Gillespie N, Choy AM, Lang CC, Shyr Y, et al. Diagnostic value of B-type natriuretic peptide concentrations in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1996; 78: 284-7.
184. Crilley JG, Farrer M. Left ventricular remodelling and brain natriuretic peptide after first myocardial infarction. Heart 2001; 86: 638-42.
185. Oltrona L, Ardissino D, Merlini PA, Spinola A, Chiodo F, Pezzano A. C-reactive protein elevation and early outcome in patients with unstable angina pectoris. Am J Cardiol 1997; 80: 1002-6.
186. Oltrona L, Merlini PA, Savonitto S, Broccolino M, Giarratana G, Pezzano A, et al. Lack of correlation between activation of hemostatic mechanism and inflammation in unstable angina pectoris. J Thromb Thrombolysis 1998; 5: 169-73.
187. Bazzino O, Ferreiros ER, Pizarro R, Corrado G. C-reactive protein and the stress tests for the risk stratification of patients recovering from unstable angina pectoris. Am J Cardiol 2001; 87: 1235-9.
188. Oltrona L, Ottani F, Galvani M. Clinical significance of a single measurement of troponin-I and C-reactive protein at admission in 1773 consecutive patients with acute coronary syndromes. Am Heart J 2004; 148: 405-15.
189. de Winter RJ, Bholasingh R, Lijmer JG, Koster RW, Gorgels JP, Schouten Y, et al. Independent prognostic value of C-reactive protein and troponin I in patients with unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction. Cardiovasc Res 1999;42: 240-5.
190. Mulvihill NT, Foley JB, Murphy RT, Curtin R, Crean PA, Walsh M. Risk stratification in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction using soluble cell adhesion molecules. Heart 2001; 85: 623-7.
191. Bholasingh R, Cornel JH, Kamp O, van Straalen JP, Sanders GT, Dijksman L, et al. The prognostic value of markers of inflammation in patients with troponin T-negative chest pain before discharge from the emergency department. Am J Med 2003; 115: 521-8.
192. Bodi V, Sanchis J, Llacer A, Facila L, Nunez J, Bertomeu V, et al. Risk stratification in non-ST elevation acute coronary syndromes: predictive power of troponin I, C-reactive protein, fibrinogen and homocysteine. Int J Cardiol 2005; 98: 277-83.
193. Versaci F, Gaspardone A, Tomai F, Crea F, Chiariello L, Gioffre PA. Predictive value of C-reactive protein in patients with unstable angina pectoris undergoing coronary artery stent implantation. Am J Cardiol 2000; 85: 92-5, A8.
194. Zebrack JS, Anderson JL, Maycock CA, Horne BD, Bair TL, Muhlestein JB. Usefulness of high-sensitivity C-reactive protein in predicting long-term risk of death or acute myocardial infarction in patients with unstable or stable angina pectoris or acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2002; 89: 145-9.
195. Sanchez PL, Morinigo JL, Pabon P, Martin F, Piedra I, Palacios IF, et al. Prognostic relations between inflammatory markers and mortality in diabetic patients with non-ST elevation acute coronary syndrome. Heart 2004; 90: 264-9.
196. Pietila KO, Harmoinen AP, Jokiniitty J, Pasternack AI. Serum C-reactive protein concentration in acute myocardial infarction and its relationship to mortality during 24 months of follow-up in patients under thrombolytic treatment. Eur Heart J 1996; 17: 1345-9.
197. Nikfardjam M, Mullner M, Schreiber W, Oschatz E, Exner M, Domanovits H, et al. The association between C-reactive protein on admission and mortality in patients with acute myocardial infarction. J Intern Med 2000; 247: 341-5.
198. Mega JL, Morrow DA, De Lemos JA, Sabatine MS, Murphy SA, Rifai N, et al. B-type natriuretic peptide at presentation and prognosis in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: an ENTIRETIMI- 23 substudy. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 335-9.