FEDERACIÓN INTERNACIONAL DE QUÍMICA CLÍNICA Y CIENCIA DE LABORATORIO CLÍNICO
La importancia de la trazabilidad metrológica en la validez de la medición de creatinina como índice de función renal1)
Federación Internacional de Química Clínica y Laboratorio Clínico (IFCC)2)
División Científica de la IFCC, Grupo de Trabajo sobre Estandarización de la Evaluación de la Tasa de Filtración Glomerular (WG-GFRA)
Preparado para su publicación por
Mauro Panteghini1,*, Gary L. Myers2, W. Greg Miller3 y Neil Greenberg4
1. Cattedra di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare
Clinica, Dipartimento di Scienze Cliniche "Luigi Sacco", Universitá degli Studi di Milano,
Milan, Italy
2. Division of Laboratory Sciences, National Center
for Environmental Health, Centers for Disease
Control and Prevention, Atlanta, GA, USA
3. Department of Pathology, Virginia Commonwealth
University, Richmond, VA, USA
4. Ortho Clinical Diagnostics, Rochester, NY, USA
1) Este trabajo de posición fue encargado por la
IFCC, pero no lleva ninguna aprobación oficial de
la IFCC.
2) Las Secciones de la IFCC publicadas en J. Clin.
Chem. Clin. Biochem están presentadas en el
Cumulative Index, que apareció en conexión con
los contenidos de este Journal en el Volumen 27,
1989 y desde 1991
Se han publicado en (Eur.) J. Clin. Chem. Clin. Biochem.
IFCC 1991/1 Vol. 29, 435-457, IFCC
1991/2 Vol. 29, 531-535, IFCC 1991/3 Vol. 29,
577-586, IFCC 1991/4 Vol. 29, 767-772, IFCC
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1995/5 Vol. 33, 637-660, IFCC 1997/1 Vol. 35,
317-344, IFCC 1997/2 Vol. 35, 345-349, IFCC
1997/3 Vol. 35, 805-831, IFCC 1997/4 Vol. 35,
833-843, Para las secciones de la IFCC impresas en
Clin.Chem. Lab. Med.desde 1998, por favor visite el
sitio http://degruyter.com/journals/extenza, desde
donde se puede acceder a ellos gratuitamente.
Resumen
La tasa de filtración glomerular (GFR) es considerada en la actualidad el
mejor índice general de función renal. La posibilidad de que los laboratorios
puedan informar de rutina una GFR estimada ha pasado a ser prácticamente
posible con el desarrollo de una fórmula, la ecuación de las "cuatro
variables", Modificación de la Dieta en el estudio de la Enfermedad
Renal (MDRD) y que utiliza parámetros de edad, sexo, raza y creatininina
en suero. Sin embargo, la limitación que tiene esta ecuación para ser implementada
de manera general en la atención sanitaria tiene que ver con
procedimientos de medición de creatinina calibrados de manera diferente
entre los laboratorios. La única manera de lograr una implementación universal
de la ecuación de predicción de la GFR, con los beneficios clínicos
asociados para los pacientes, es, por lo tanto, promover una estandarización
a nivel mundial de los métodos para la determinación de creatinina,
junto con la introducción de una ecuación revisada de estimación de la
GFR, apropiada para su uso con los métodos estandarizados de creatinina.
Clin Chem Lab Med 2006; 44:1187-92.
Palabras clave: Calibración; Creatinina; Tasa de filtración glomerular; Pruebas de función renal; Estándares de referencia; Trazabilidad
Introducción
En todo el mundo, la enfermedad renal crónica
(CKD) es un problema de salud pública de importancia
(1). En los Estados Unidos durante las últimas dos
décadas, la incidencia y prevalencia de la enfermedad
renal en estadio final, la falla renal tratada con diálisis
y el trasplante se han más que cuadruplicado (2). En
2003, Coresh et al. (3) estimaron que el número de
personas en los Estados Unidos con etapas tempranas
de CKD era de aproximadamente 19 millones, entre
las que se incluían aproximadamente ocho millones
con una GFR reducida. En Europa, la incidencia anual
de la enfermedad renal en su etapa final se ha duplicado
durante la última década para alcanzar aproximadamente
135 nuevos pacientes por millón de población
(1).
La US National Kidney Foundation ha definido recientemente
a la CKD como daño del riñón estructural o
funcional, o GFR <60 mL/min 1,73 m2 durante 3 meses
o más, independientemente de la causa (4). El umbral
de GFR <60 mL/min 1,73 m2 se seleccionó como
la definición de CKD debido a que cuando se tiene este
valor se pierde aproximadamente la mitad de la función
renal normal en un adulto, lo cual lleva a posibles
complicaciones (5). La US National Kidney Foundation también clasificó las etapas de la severidad de la CKD
basándose predominantemente en la estimación de la
GFR (4). La GFR es, por lo tanto, considerada en la actualidad
el mejor índice general de función renal.
Estimaciones de GFR
La GFR se puede evaluar midiendo el clearance urinario
de marcadores exógenos de filtración como la
inulina, el iohexol, [125 l] iotalamato EDTA marcado
con 51 Cr, o ácido dietilentriaminopentaacético marcado
con 99Tc (6) (7). Sin embargo, debido a la dificultad
en su uso, al manejo de los especímenes, al costo, la exposición
a radiaciones, y a los requerimientos regulatorios
sobre radioisótopos, estos métodos tienen un uso
limitado en la práctica clínica y se emplean en ambientes
especializados (8). El clearance de creatinina puede
resultar una alternativa de utilidad cuando no se encuentran
disponibles marcadores exógenos de filtración.
Sin embargo, es necesario tomar las muestras de
orina en distintos períodos (usualmente 24 h), lo cual
es a menudo problemático e inexacto, por lo que la
prueba resulta ser inapropiada para aplicaciones clínicas
en general (9). Por consiguiente, a menudo se estima
la GFR clínicamente a partir de las concentraciones
en suero de creatinina endógena o cistatina C (10). Sin
embargo, la cistatina C en suero no se ha evaluado adecuadamente
todavía como índice de GFR (11). Con
frecuencia se pide un análisis de creatinina en suero
para avaluar la función renal, pero la sensibilidad de la
creatinina en suero sola para la detección de CKD resulta
pobre porque se ve afectada por la GFR y por factores
independientes de la GFR, entre los que se incluye
edad, sexo, raza, masa muscular, dieta, y ciertas drogas
(9). La creatinina en suero sola no llega a identificar
a la mitad de los pacientes con CKD en estadío 3
que presentan GFR entre 30 y 59 mL/min 1,73 m2 y el
rendimiento es inclusive peor en ciertos grupos de pacientes,
por ejemplo, los sujetos de mayor edad (12).
Se pueden obtener estimaciones de GFR más exactas
y precisas con ecuaciones de predicción que combinan
empíricamente todos los efectos promedio de las
variables equívocas distintas de GFR (13) que afectan
la creatinina en suero. En teoría, las ecuaciones de estimación
para GFR deberán: (a) ser desarrolladas en
una amplia cohorte que incluya una variedad de grupos
raciales y étnicos, para realizar comparaciones internacionales;
(b) ser evaluadas en una cohorte independiente;
c) ser validadas para tener un sesgo aceptable
contra una medición que sea "estándar de oro" para
GFR; d) ser prácticas de implementar, teniendo en
cuenta el costo, los datos requeridos, la generalización,
y la confiabilidad del procedimiento de medición de la
creatinina (5).
Existen en la actualidad al menos 25 ecuaciones diferentes
para la estimación de la GFR, pero la mayoría
(incluyendo la ecuación de Cockcroft-Gault) requieren
información adicional, como por ejemplo la medición
de la superficie corporal (basada en mediciones
de la altura y/o peso), que no se encuentran disponible
fácilmente, por lo que un uso más amplio de este
enfoque estaría limitado. La posibilidad de que los laboratorios
clínicos puedan realizar informes de rutina
de la GFR estimada derivada de la concentración de
creatinina en suero ha pasado a ser práctica con el desarrollo
de una fórmula que incluye sólo las variables
edad, sexo, raza, y creatinina en suero (14). Esta fórmula,
la ecuación de MDRD de "cuatro variables" (desarrollada
a partir del estudio de Modificación de la
Dieta en la Enfermedad Renal realizado por los Estados
Unidos), se basa en valores de GFR medidos por
clearance de 125 l-iotalamato en 1628 adultos y posteriormente
validados en otros 1775 adultos en el African
American Study of Kidney Disease, con un 91% de los sujetos
que presentaban GFR estimada dentro del 30% del
valor medido (15) (16). La ecuación MDRD no requiere
ninguna variable de peso corporal porque normaliza
la GFR para un área de superficie corporal estándar
de 1,73 m2.
Se ha demostrado que esta ecuación es útil para pacientes
con CDK y se comporta de manera similar en diabéticos
tipo 2 y receptores de trasplante de riñón, pero
su uso todavía es incierto en personas con valores bajos
de creatinina en suero y valores altos de GFR, inclusive
en individuos sanos, niños y mujeres embarazadas (5). Los estudios de validación se encuentran en progreso
para evaluar la ecuación de MDRD para otros grupos
étnicos (además de los caucásicos y los afro-americanos)
y para distintas enfermedades.
Existe una barrera más importante que limita la implementación
general de las ecuaciones para estimar la
GFR en la atención sanitaria y ésta es el uso de distintos
procedimientos de medición de creatinina entre los laboratorios
(17-19). Al no haber estandarización para su
medición, los ensayos no calibrados de acuerdo con el
método usado en el laboratorio de referencia para desarrollar
y validar una ecuación específica (por ejemplo
el laboratorio en la Clínica Cleveland para el desarrollo
de la ecuación de MDRD) introducen una fuente adicional
de error en las estimaciones de la GFR. Se debe
prestar atención a las consecuencias clínicas de las diferencias
en calibración con respecto al laboratorio de referencia,
especialmente si se considera que la relación
del ensayo de un laboratorio en particular con aquel
que proviene del laboratorio de referencia es generalmente
desconocida (20) (21). A pesar de que la US National
Kidney Foundation realizó claras recomendaciones
en sus guías de 2002 sobre el uso de valores corregidos
de creatinina en la estimación de la GFR con la fórmula
de MDRD, muchos técnicos del laboratorio, médicos y
nefrólogos no parecen estar al tanto de la importancia
de esta fuente de error en la práctica clínica de rutina
(22). El sesgo de la calibración aporta una mayor incertidumbre
en las estimaciones de GFR a valores de creatinina
más bajos dentro del rango de concentración
asociado con la función renal normal. Myers et al. (2) demostraron recientemente el efecto sobre la GFR estimada,
por la ecuación MDRD de los diferentes sesgos
de calibración de los métodos de creatinina. En su
ejemplo, para una paciente de sexo femenino, caucásica,
de 60 años, para quien la GFR estimada era de 60
mL/min 1,73 m2 a una creatinina de 1,00 mg/dL (88 mmol/L), una diferencia de calibración de 0,12 mg/dL
(11 mmol/L) estaba asociada a un error en la estimación
de GFR de -12%. El error en las estimaciones de
GFR sobre el rango de los sesgos examinados (-0,06 +
0,31 mg/dL (-5 a +27 mmol/L)) estaba entre +7,5% y -27% y, de manera relevante aquí, los datos de los Programas
de Evaluación Externa de Calidad (PEEC) sugieren
que esta variación sistemática entre laboratorios
es común (23) (24).
Pasos para mejorar las estimaciones de GFR por la ecuación MDRD
A partir de las consideraciones previas, resulta claro
que el único modo de lograr la implementación universal
de la ecuación de predicción de GFR basada en
la creatinina en suero, con los beneficios clínicos asociados
para los pacientes, es promoviendo la estandarización
en todo el mundo de los procedimientos de medición
de la creatinina, junto con la revalidación de la
ecuación MDRD usando resultados de creatinina estandarizados.
Existe ahora consenso internacional sobre el hecho
de que la implementación de la trazabilidad en la calibración
de los métodos y materiales de referencia de
un orden superior son el mejor abordaje para lograr la
comparabilidad necesaria en los resultados bioquímicos,
independientemente de los procedimientos de
medición utilizados y/o de los laboratorios donde se
realizan los análisis (25). Este esfuerzo debe traer aparejada
una cooperación internacional entre los fabricantes
de diagnóstico in vitro (IVD), los laboratorios
clínicos, las organizaciones profesionales, los organismos
de gobierno, y los proveedores de PEEC. Para lograr
una mejora en la precisión de las mediciones de
creatinina se necesita que los valores que los fabricantes
asignan a los calibradores y a los materiales de control
que soportan todos los procedimientos de medición
de rutina sean trazables a procedimientos de medición
de referencia y materiales de referencia de un
orden superior (2).
El Material de Referencia Estándard (SRM) 914 del
National Institute of Standards and Technology (NIST), la
creatinina cristalina, es el material de referencia primario
disponible. Las soluciones de SRM 914, preparadas
gravimétricamente disolviendo SRM 914 en buffer acuoso,
están ideadas para su uso en la calibración de los
procedimientos de medición de referencia de un orden
superior (por ejemplo, cromatografía gaseosa-espectrometría
de masas por dilución isotópica (GC-IDMS) y
cromatografía líquida (LC-IDMS) que se realizan en los
laboratorios de referencia. El método GC-IDMS requiere
un paso para separar la creatina, lo que proporciona
el mismo producto de derivatización como creatinina,
antes del paso de la derivatización de la creatinina o el
GC, y por lo tanto es un procedimiento que lleva mucho
tiempo y tiene una producción limitada de la muestra
(26-28). Por el contrario, la preparación de la muestra
en el método LC-IDMS es mucho más simple y rápida
y sería más receptiva para ayudar a los fabricantes de
IVD en la validación de la trazabilidad de sus sistemas y
para promover un programa de estandarización a una
escala mayor (29).
El SRM 909b del NIST (dos niveles) y el BCR
573/4/5 del Institute for Reference Materials and Measurements
(IRMM) (tres niveles) son materiales de referencia
secundarios liofilizados con valores asignados
por el método de referencia que podrían usarse teóricamente
para calibrar los métodos de rutina. Sin embargo,
la matriz de estos materiales basados en suero
humano se ha modificado al convertir el plasma en
suero y por medio de la liofilización, por lo cual se altera
la recuperación de creatinina en estos fluidos por
medio de los métodos rutinarios (30). Debido a que no se ha establecido la conmutabilidad de estos materiales
con los sueros humanos nativos para los métodos
de rutina, en la práctica son inapropiados para la
calibración directa. El material de referencia que es
no-conmutable con las muestras de suero humano nativas
puede dar lugar a errores significativos en la calibración
del método (31). En esta situación, un enfoque
alternativo para estandarizar los resultados y establecer
la trazabilidad con un procedimiento de medición
de referencia es que los fabricantes de IVD fraccionen
las muestras de sangre fresca humana con un
laboratorio que realice un procedimiento de medición
de referencia y usen los resultados obtenidos de
esta comparación para alinear la calibración de los
sistemas comerciales (32).
El hecho de que se encuentre disponible un material
de referencia secundario conmutable, que tenga
como objetivo realizar la calibración directa de los métodos
de rutina es crucial para que se pueda implementar
de manera efectiva la estandarización de creatinina
(Fig. 1). Con este objetivo en mente, el NIST ha
preparado hace poco tiempo un nuevo material de referencia
de creatinina con matriz de suero, llamado
SRM 967 (2). Este material es un pool de suero humano
fresco congelado preparado de acuerdo con la
guía C-37-A del Clinical and Laboratory Standards Institute
(CLSI) (33). Se han preparado dos niveles de concentración
y los valores de creatinina (0,75 y 3,92
mg/dL (67 y 346 mmol/L)) fueron asignados por el
NIST con los métodos de referencia GC-IDMS y LC-IDMS.
Considerando sus características, se espera que
el nuevo material sea conmutable con sueros humanos
nativos. La conmutabilidad de SRM 967 con las
muestras de suero humano nativo usando una variedad
de procedimientos de medición de creatinina de
rutina y métodos de referencia se validará dentro de
poco de manera experimental.
Figura 1. El sistema de medición de referencia para creatinina
Recientemente, se desarrolló una nueva ecuación MDRD basada en valores de creatinina trazables con un método de referencia IDMS (Tabla I) (34). La nueva ecuación MDRD trazable por IDMS va a utilizarse sólo con resultados de creatinina estandarizados.
Tabla I. Ecuación de cuatro variables del estudio MDRD trazable
por espectrometría de masas por dilución isotópica para la estimación
de la tasa de filtración glomerular (GFR)
Dados los recursos ahora disponibles, es hora de
que todos los fabricantes de IVD establezcan calibraciones
que sean trazables con el sistema de referencia,
y que los laboratorios clínicos implementen estos ensayos
estandarizados junto con la ecuación de estimación
de GFR revisada, apropiada para ser usada con los métodos
de rutina sesgados a cero.
Los valores de creatinina en suero están expresados
en mg/dL. Si los valores de creatinina están expresados
en mmol/L, dividir los valores por 88,4 antes de introducirlos
en la ecuación. Esta ecuación es para ser
usada solamente con los resultados de creatinina de los
métodos que se han calibrado con el sistema de referencia
para creatinina.
Situación actual
A pesar de que la estandarización parecería ser fácil
en un principio, puede ser complicado implementar
un plan para introducir los procedimientos de medición
de creatinina estandarizados y la ecuación de estimación
de la GFR MDRD trazable por IDMS debido a
que todos aquellos involucrados en la medición de
creatinina y en la estimación de GFR deben reconocer
que los pasos sugeridos son razonables.
En la Unión Europea la implementación de trazabilidad
en la calibración en el Laboratorio Clínico con
procedimientos de medición de referencia y materiales
de referencia disponibles de un orden más alto ya es
obligatoria por ley (35). En el plano internacional, nos
encontramos en un período de transición en el cual los
fabricantes ya han re-calibrado sus ensayos de creatinina
con el IDMS mundial. Sin embargo, algunos fabricantes
comercializan en Europa equipos con calibraciones
diferentes de las de otras partes del mundo, y algunos
otros fabricantes todavía mantienen viejas calibraciones
y van a re-calibrar con la introducción de
nuevos lotes de reactivos. Esta situación dispar surge
claramente luego de examinar los datos de las encuestas
de evaluación externa de la calidad llevadas a cabo
recientemente.
En 2002, la encuesta International Measurement Evaluation
Program-17 sobre más de 800 laboratorios en 35
países demostró casi una sobrestimación universal de
la creatinina en suero en un pool de sueros con una
concentración de 0,84 mg/dL (74 mmol/L) (36) certificada
por IDMS. De los 14 grupos del método, 11 demostraron
un sesgo positivo significativo en comparación
con el valor de referencia, que variaba típicamente
entre +10% y +15%. En 2003, la encuesta del College
of American Pathologists sobre 5624 laboratorios predominantemente
de los Estados Unidos halló una sobrestimación
similar de la creatinina en suero de todos
los métodos de rutina de los fabricantes de IVD excepto
uno, en un pool de suero off-the-clot con una concentración
medida por GC-IDMS de 0,90 mg/dL (80mmol/L) (24). Un estudio a nivel nacional más reciente -de diciembre de 2005- que predominantemente
incluyó laboratorios clínicos de los Estados Unidos demostró que, de los cinco fabricantes más importantes
en el mercado norteamericano, uno de ellos tenía valores
alineados con la IDMS, y cuatro estaban sesgados
de manera alta a distintos niveles de concentración
(WG Miller, comunicación personal). A pesar de la Directiva
Europea 98/79/EC relativa a los dispositivos
médicos para IVD, la situación parece no ser diferente
en Europa. En un estudio reciente, que todavía no ha
sido publicado, y que incluye a 172 laboratorios de seis
países europeos bajo el auspicio de la European Community
Confederation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EC4), los ensayos de creatinina de cuatro fabricantes
importantes no cumplieron con la meta de trazabilidad
para los resultados obtenidos en una muestra
humana con concentración de creatinina por GCIDMS
de 0,85 mg/dL (75 mmol/L). Colectivamente,
estas observaciones sugieren que un gran número de
sistemas analíticos de rutina para creatinina en suero
todavía se encuentran sesgados de manera alta y que
se necesita profundizar en el trabajo para alcanzar una
precisión sustancialmente mejorada en los resultados
de creatinina con los métodos de rutina. Se espera que
la inminente presentación que realice el NIST de SRM
967 proporcione a los fabricantes de IVD una herramienta
importante para permitir que esta brecha se
achique.
Iniciativas internacionales
El National Kidney Disease Education Program (NKDEP)
(http://www.nkdep.nih.gov/index.htm) es una iniciativa
de los US National Institutes of Health diseñado para
reducir la morbilidad y mortalidad causada por la enfermedad
renal y sus complicaciones. El NKDEP Laboratory
Working Group publicó recientemente recomendaciones
para mejorar la medición de creatinina en
suero (2). En resumen, los fabricantes de IVD deben
garantizar el rendimiento óptimo en 1,00 mg/dL (88 mmol/L) para los métodos existentes y los nuevos, y garantizar
que una exactitud e imprecisión comparables
se extiendan a través de todo el rango de medición
analítica. Una meta deseable de error total para la medición
de creatinina es contribuir a un incremento máximo
del 10% en el error relativo de la GFR estimada.
Una cifra que relaciona las combinaciones de sesgo e
imprecisión que sean consistentes con este error total
se incluyó en el informe (2). Por ejemplo, un método
de creatinina de rutina con imprecisión (que incluya
variabilidad de calibración entre laboratorios) de
CV<8% y sesgo <5% (comparado con un método de referencia
de IDMS) en concentraciones de creatinina ≥1,00 mg/dL (88 mmol/L) alcanzaría esta meta de
error total.
Finalmente, los fabricantes de IVD deben abordar
la no especificidad analítica de los métodos de determinación
de rutina de creatinina en suero. La estandarización
de la calibración no corrige las interferencias
analíticas relacionadas con la no especificidad de
un ensayo. Al establecer la trazabilidad en la calibración
con el sistema de referencia de la creatinina se
alinearán los rendimientos promedio de los métodos
uno con el otro, pero esto no sustituirá la necesidad
de que se mejoren los métodos de rutina sub-óptimos.
Para poder justificar la sensibilidad de los métodos
basados en Jaffe a los cromógenos no-creatinina, algunos
fabricantes han ajustado la calibración para minimizar
la contribución de seudo-creatinina de las
proteínas plasmáticas, dando lugar a resultados que
están más fuertemente alineados con IDMS, aunque
esta estrategia asume que la interferencia no-creatinina
del cromógeno es una constante en todas las muestras,
lo cual es una simplificación excesiva (37). La
no-especificidad analítica para sustancias halladas en
muestras de pacientes individuales puede afectar la
precisión de las estimaciones de GFR computadas a
partir de los valores de creatinina en suero para cualquier
método, inclusive los llamados métodos Jaffe "compensados" (38).
El uso de ensayos que son más específicos para creatinina
en suero, tal como aquellos basados en algunos
procedimientos enzimáticos, puede proporcionar valores
estimados de GFR más confiables (13). Una de las
tareas principales que tiene el recientemente creado
Grupo de Trabajo sobre la Estandarización de la GFR
(WG-GFRA) de la IFCC es la de apoyar a los laboratorios
clínicos en sus elecciones de ensayos más específicos.
En la Tabla II se sintetizan otras de sus tareas importantes.
Todas estas acciones estarán coordinadas
para lograr el máximo objetivo, que consiste en informar
de rutina una estimación precisa de la GFR en todas
las situaciones clínicas pertinentes.
Tabla II. Principales tareas del Grupo de Trabajo de la IFCC sobre la
Estandarización de la Evaluación de Tasa de Filtración Glomerular
GFR (WG-GFRA).
CORRESPONDENCIA
PROF. MAURO PANTEGHINI
Laboratorio Analisi Chimico-Cliniche, Ospedale Luigi Sacco
Via GB Grassi, 20157 MILANO, Italia
Teléfono: +39-02-39042806
Fax: +39-02-50319835
E-mail: sd.chair@ifcc.org
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