CONSENSO
Recomendaciones para el uso de everolimus
en pacientes con trasplante cardíaco
Resultados de las Jornadas
Latinoamericanas de Consenso
Edimar Alcides Bocchi1, Luis Ahualli2, Marcos Amuchastegui3, Fernando Boullon4, Beatriz Ceruti5, Roberto Colque6, Darío Fernández7, Alfredo Fiorelli1, Pastor Olaya8, Norberto Vulcano9, Sergio V. Perrone10
1INCOR, San Pablo, Brasil.
2Hospital Argerich, Buenos Aires, Argentina.
3Hospital Privado de Córdoba, Córdoba, Argentina.
4Hospital Francés, Buenos Aires, Argentina.
5ICI, Montevideo, Uruguay.
6Hospital Italiano, Córdoba, Argentina.
7Clínica Cardiovascular Santa María, Medellín, Colombia.
8Fundación Valle de Lili, Cali, Colombia.
9Hospital Italiano, Buenos Aires, Argentina.
10Instituto FLENI, Buenos Aires, Argentina.
Trabajo recibido: 2/5/2006
Trabajo aprobado: 22/5/2006
Resumen: Aún cuando los resultados obtenidos en el área de trasplante cardíaco han evolucionado favorablemente durante losúltimos años, existen necesidades médicas pendientes cuya resolución beneficiará a los pacientes en el futuro. Algunos de los
problemas por resolver son: la vasculopatía del injerto, la insuficiencia renal crónica, la infección por citomegalovirus (CMV) y
el rechazo agudo con compromiso hemodinámico. El everolimus es una nueva opción en la terapia inmunosupresora adyuvante;
se trata de un fármaco inhibidor del mTOR, que básicamente ofrece un perfil farmacocinético diferente del de su predecesor: el sirolimus.
Asimismo, el everolimus es el único fármaco adyuvante con el que se ha comprobado una mayor eficacia en la profilaxis del
rechazo agudo, al menos en episodios de grado 3 A de la ISHLT (International Society of Heart and Lung Transplantation)
(p<0,001), en la prevención de la vasculopatía del injerto (p<0,01) y en la incidencia de infección por CMV (p<0,01). Dado que
la vasculopatía del injerto es el principal factor de riesgo de mortalidad después del primer año del trasplante y que el rechazo
agudo y la infección por CMV desempeñan un papel fundamental en su desarrollo, estos hallazgos sugieren que el everolimus desempeñaría un papel importante como parte de la terapia primaria de inmunosupresión en los receptores de trasplante cardíaco.
En junio de 2005, se celebraron en Bariloche (Argentina) las Jornadas Latinoamericanas de Consenso sobre el uso de everolimus en el trasplante cardíaco. Allí se reunieron destacados profesionales de la región para evaluar los datos disponibles y establecer,
sobre la base de éstos y de su propia experiencia, lineamientos para el uso del everolimus en la práctica diaria.
Introducción
A principios de la década del 80, el trasplante cardíaco se estableció como un procedimiento para el tratamiento de la insuficiencia
cardíaca refractaria, con una aplicación muy difundida
en virtud de los avances logrados en el tratamiento de los trasplantes
y, principalmente, en la terapia inmunosupresora. No
obstante, las complicaciones postoperatorias, los episodios de
rechazo, los diagnósticos de enfermedad vascular coronaria del
injerto, los efectos colaterales de las medicaciones inmunosupresoras,
las infecciones y las neoplasias continúan observándose
con frecuencia en el seguimiento temprano y tardío del
trasplante cardíaco. La enfermedad vascular del injerto es la
principal1.
Se han investigado nuevos agentes inmunosupresores con el
objetivo de evitar o reducir estas complicaciones2. Los inhibidores
de la calcineurina (CNi) y los inhibidores de la biosíntesis
de purinas no resultaron efectivos en la prevención del engrosamiento
de la túnica íntima inmediatamente después del
trasplante cardíaco. Cuando se comparó el mofetil micofenolato
(MMF) con la azatioprina, no se observó que el primero
redujera la incidencia de la enfermedad vascular del injerto al
año de seguimiento, excepto en el área del lumen3. Por otra
parte, tampoco se observaron diferencias significativas entre
el mofetil micofenolato y la azatioprina en las mediciones angiográficas
coronarias cuantitativas de la vasculopatía coronaria
por trasplante en el seguimiento prolongado4.
El everolimus es un nuevo agente macrólido inmunosupresor
desarrollado para evitar el rechazo agudo y crónico en los receptores
de trasplantes. Esta medicación bloquea la función de
una proteína reguladora clave: la FRAP (proteína asociada a
rapamicina FKBP 12), también conocida como mTOR, cuyo
mecanismo de acción es la inhibición de la proliferación celular
estimulada por el factor de crecimiento, lo que lleva a detener el desarrollo del ciclo celular en la fase G15.
A menudo, los médicos deben enfrentar el desafío de aplicar
en el ámbito clínico los resultados de investigaciones obtenidas
con nuevas medicaciones inmunosupresoras. Sería muy útil contar con lineamientos para el uso del everolimus y así poder respaldar las decisiones de los médicos en la atención
clínica respecto de la profilaxis del rechazo y de la prevención
de eventos y efectos colaterales después del trasplante cardíaco,
a fin de lograr un equilibrio adecuado entre eficacia y seguridad.
En junio de 2005, se celebraron en Bariloche (Argentina) las
Jornadas Latinoamericanas de Consenso sobre el uso del: "Everolimus en el trasplante cardíaco". Allí se reunieron destacados
especialistas en trasplante cardíaco de Uruguay, Colombia,
Brasil y Argentina. En estas Jornadas se elaboraron
recomendaciones para el uso del everolimus después del trasplante
cardíaco, sobre la base de resultados del ensayo pivotal
y de la experiencia clínica a fin de obtener mejores resultados
en la práctica clínica diaria.
Perfil farmacodinámico del everolimus
El everolimus es un inhibidor de la señal de proliferación y se
sabe que ejerce su efecto inmunosupresor mediante el bloqueo
de la proliferación de células hematopoyéticas (células T y B)
y células no hematopoyéticas (células del músculo liso vascular)
impulsado por la interleuquina (IL)-2 y la IL-15 al inhibir
la activación de la quinasa p70S65.
La administración de everolimus asociado con ciclosporina A
(CsA) y metilprednisolona redujo significativamente la proliferación
de las células T6. En los trasplantes en ratas, se observó actividad sinérgica entre el everolimus y la CsA7, el FTY
7208 y el mofetil micofenolato (MMF)9. No se ha demostrado
antagonismo entre el everolimus y el tacrolimus10.
En estudios preclínicos, el everolimus evitó:
a.- El rechazo crónico en un modelo de trasplante renal en ratas11.
b.- El desarrollo de rechazo crónico evaluado por el engrosamiento
de la túnica íntima en modelos murinos de trasplante
de aorta12.
c.- Lesiones obliterantes en un modelo porcino de trasplante
alogénico bronquial13.
d.- El rechazo crónico en modelo murino de trasplante de tráquea14.
e.- Inhibió la arteriosclerosis en trasplante de carótida15.
f.- Inhibió la destrucción epitelial y la remodelación de la vía
aérea en un modelo porcino de trasplante alogénico de pulmón
heterotópico16.
Perfil farmacocinético del everolimus
En los receptores de trasplantes cardíacos a quienes se les administró everolimus 0,75 ó 1,5 mg dos veces al día, los valores
de Cmin observados durante un seguimiento de 6 meses fueron
superiores a la concentración terapéutica umbral, mientras que
los valores de Cmax y el área bajo la curva (AUC) fueron proporcionales
a la dosis17.
Cuando se usa everolimus al igual que cuando se utiliza CsA
para microemulsión, es conveniente que el paciente lo haga
siempre de la misma manera con respecto a la ingesta del alimento,
es decir siempre antes/con/después de la comida, pero
siempre de igual modo en relación con la ingesta a fin de evitar
fluctuaciones en la exposición al fármaco a lo largo del
tiempo18.
Las enzimas 3A4, 3A5 y 2C8 del citocromo P450 (CYP) son
las enzimas CYP involucradas en el metabolismo del everolimus
en el hígado y la pared intestinal. La administración concomitante
de inductores e inhibidores de CYP3A4 puede modificar
el perfil farmacocinético del everolimus19 (Tabla 1). En
los pacientes con deterioro hepático, es posible observar deterioro
del clearance de everolimus20. Los pacientes de origen
afroamericano pueden presentar una menor exposición al fármaco,
por lo que pueden necesitar la administración de dosis
más altas (de hecho, la dosis inicial recomendada para pacientes
de origen afroamericano es de 3 mg/día)21.
Tabla 1. Interacción del everolimus con los fármacos que
actúan por inhibición o inducción de la CYP3A ó en la
glicoproteína P con función transportadora
Indicaciones para la administración del everolimus en pacientes con trasplante cardíaco (Tabla 2)
Tabla 2. Indicación para el uso de everolimus en pacientes
con trasplante cardíaco "de novo" o que reciben tratamiento
de mantenimiento en combinación con ciclosporina y
corticosteroides
En un estudio reciente multicéntrico, prospectivo, aleatorizado,
controlado con placebo, doble ciego, con muestra grande22,
se comparó everolimus (1,5 y 3 mg/día) con azatioprina
respecto de la eficacia, seguridad, tolerabilidad e incidencia
de vasculopatía del injerto; se incluyeron pacientes con trasplante
cardíaco de novo y se siguieron durante doce meses posttrasplante.
Todos los pacientes recibieron CsA para microemulsión
y esteroides, en todos los casos las dosis de CsA se
ajustaron por el nivel del valle para obtener los niveles sanguíneos
en el límite inferior del rango terapéutico, la dosis promedio
de CsA fue significativamente más bajas en los pacientes
con everolimus (3,5 mg/kg y 3,4 mg/kg) que en los pacientes
con azatioprina (4,2 mg/kg). En el grupo que recibió everolimus,
el estudio mostró lo siguiente: a.- reducción significativa
en la incidencia de episodios de rechazo 3 A (ISHLT); b.-reducción significativa en la proliferación máxima del engrosamiento
de la túnica íntima a los 12 meses y en la incidencia
de la vasculopatía del injerto.
Hay datos publicados de seguimiento a largo plazo que informan
que esta diferencia en la eficacia se mantiene en el tiempo
cuando se la evalúa al mes 4823.
También, el everolimus resultó efectivo en el control del rechazo
en un informe sobre un caso en el que se utilizó una
combinación inmunosupresora con una dosis más baja de CsA,
MMF y corticosteroides24.
Para decidir la administración del everolimus como terapia de
mantenimiento, deberán evaluarse los datos disponibles de
experiencias preclínicas, los mecanismos de acción del fármaco
y los resultados de pacientes "de novo". Teniendo en cuenta
la información actual, se pueden hacer recomendaciones para
el uso de everolimus en los siguientes casos:
-Fracaso de la eficacia con otros adyuvantes.
-Posibilidad de profilaxis secundaria de la vasculopatía del
injerto.
-Reemplazo de otros adyuvantes por efectos adversos serios.
-Pacientes con riesgo de nefrotoxicidad o para su prevención.
-Posible actividad en pacientes que presenten neoplasias.
Tolerabilidad
En los análisis de seguridad, la tasa de discontinuación fue
superior en el grupo de administración de everolimus. Las razones
más comunes para interrumpir la administración de la
medicación debido a eventos adversos fueron las siguientes:
trastornos renales (debido a la administración de dosis estándar
de CsA durante el ensayo pivotal), infecciones, leucopenia,
trastornos gastrointestinales, trastornos neurológicos, anemia
y trombocitopenia. Los recuentos plaquetarios a los 12
meses fueron inferiores en el grupo de administración de 3,0
mg de everolimus. Los niveles de triglicéridos y de colesterol
fueron superiores en ambos grupos de administración de everolimus.
La infección por citomegalovirus fue significativamente menor
desde el punto de vista estadístico en aquellos pacientes
que recibieron la administración de everolimus en comparación
con los que recibieron la administración de MMF al mes
12 (p<0,001). En el grupo de tratamiento con everolimus se
observó una menor incidencia de infecciones virales, incluida
la causada por el citomegalovirus, y una mayor incidencia de
infecciones bacterianas.
Con la administración de everolimus se observó un índice de
infección similar o inferior al del mofetil micofenolato en transplantados
renales25.
En el estudio de trasplante cardíaco "de novo"22, el tratamiento
con everolimus se asoció con un mayor aumento de los niveles
de creatinina sérica después de 3 meses; no obstante, dichos
niveles se mantuvieron dentro de rangos aceptables. El
everolimus puede potenciar los efectos nefrotóxicos de la CsA
si se utilizan niveles estándar25,26. Los datos de trasplantes renales
con una menor exposición a la CsA demostraron que este
efecto está relacionado con la dosis y la exposición a la CsA.
Los niveles de testosterona fueron bajos en ambos grupos de
administración de everolimus, pero se mantuvieron dentro del
rango normal27.
Se informó sobre la reactivación de la infección de Chagas
después del trasplante cardíaco con protocolos de inmunosupresión
basados en CsA y corticosteroides asociados con azatioprina
o MMF. El protocolo con MMF presentó una mayor
reactivación que el de azatioprina. Sin embargo, al parecer la
reactivación no impacta sobre la sobrevida con posterioridad
al trasplante, que resultó más alta en comparación con otras
etiologías28-35. No parece haber ninguna razón para contraindicar
la administración de everolimus en pacientes con cardiopatía
chagásica y trasplante cardíaco. No obstante, aún no se
dispone de datos sobre la seguridad del everolimus en la cardiopatía
chagásica.
Precauciones al recetar everolimus
El everolimus debe utilizarse con cuidado en pacientes con
hiperlipidemia, con deterioro grave de la función hepática y en
quienes es necesario indicar la administración de inhibidores/
inductores de CYP3A. El tratamiento hipolipemiante con pravastatina,
simvastatina, atorvastatina o fluvastatina es obligatorio36.
Al parecer, el everolimus potencia los efectos nefrotóxicos
de la CsA. Para limitar este problema, se debe reducir
la dosis de CsA, cuando se utiliza en forma concomitante con
everolimus37. La combinación del everolimus con dosis reducidas
de CsA no estuvo asociada con una mayor incidencia de
rechazo agudo comprobado por biopsia37-39.
El everolimus se debe administrar con precaución en pacientes
que no pueden tomar medicación por vía oral (la administración
se debe hacer por vía nasogástrica). No se recomiendala administración del everolimus sin control regular en pacientes
con problemas de tolerabilidad con bloqueadores del mTOR,
leucopenia grave o trombocitopenia, tratamiento en curso con
inhibidores/inductores de CYP3A4, durante el embarazo, ni
en pacientes con problemas de cicatrización en el período inmediatamente
posterior a la operación, básicamente con infección
bacteriana. Sin embargo, cuando se lo comparó con la
azatioprina, no se observó un aumento en las complicaciones
en la cicatrización22.
Además de los exámenes de rutina después del trasplante cardíaco,
se recomienda el control regular de los niveles de colesterol,
triglicéridos, leucocitos, recuento plaquetario, la función
renal y los niveles sanguíneos del everolimus y CsA. Deberá considerarse la reducción de la dosis del everolimus o la suspensión
de la administración del fármaco si el recuento plaquetario
es < 50.000 ó el recuento de glóbulos blancos (WBC)
es < 3.000. Se recomienda la biopsia endomiocárdica u otro
método para controlar el rechazo dentro de los 7-45 días de
haber optado por los protocolos de inmunosupresión con everolimus.
El everolimus no presentó actividad mutagénica o clastogénica,
ni tampoco potencial oncogénico. Se están llevando a cabo
estudios para evaluar la indicación del everolimus para el tratamiento
de la neoplasia. Se informó sobre una mayor incidencia
de neoplasias en pacientes con enfermedad de Chagas en
comparación con otras etiologías35.
Recomendación de dosis y monitoreo terapéutico de los niveles sanguíneos de everolimus
La administración del everolimus debe iniciarse por vía oral
con una dosis de 0,75 mg dos veces al día, lo antes posible
después del trasplante, y ajustarse según los resultados de los
niveles sanguíneos. En pacientes con deterioro hepático leve/
moderado, la dosis inicial debe reducirse a la mitad de la dosis
usual20. Los niveles sanguíneos deben mantenerse entre 3 ng/
ml y 8 ng/ml para cubrir el riesgo de rechazo, realizar profilaxis
de la vasculopatía post-trasplante cardíaco, y también por
razones de seguridad26.
Los niveles sanguíneos de everolimus deben controlarse 4-6
días después de la administración de la primera dosis, o en
cualquier momento en caso de modificar la dosis de la medicación,
o en caso de comenzar a administrar/suspender la administración/
modificar la dosis de inductores o inhibidores de
CYP3A4. Se deberán realizar controles adicionales en caso de
diagnosticar deterioro de la función hepática. Una vez alcanzadas
las condiciones de estado estacionario, los controles deberán
hacerse cada dos semanas durante los primeros 6 meses,
una vez por mes hasta cumplir un año de seguimiento, y cada
dos meses de allí en adelante. Se deberá realizar un control
adicional al momento del diagnóstico o en caso de sospecha
de un evento adverso o episodio de fracaso de la eficacia que
pudiera estar relacionado con la medicación, y también en caso
de comenzar a administrar/suspender/modificar la dosis de una
medicación que interactúe con el CYP3A4. Los métodos analíticos
utilizados en la actualidad son los siguientes: HPLC/
MS o FPIA26,40.
Dosis de ciclosporina y monitoreo terapéutico de los niveles sanguíneos durante la administración de everolimus
La evaluación de la dosis recomendable de CsA depende del equilibrio entre el riesgo inmunológico y el perfil de seguridad. Sin embargo, deberá planificarse algún tipo de recomendación orientativa para los niveles sanguíneos de CsA durante la administración del everolimus (Tabla 3). La recomendación para los niveles orientativos de C2 (2 horas después de la dosis de CsA) se está analizando en ensayos clínicos. Hasta la fecha, se han realizado experiencias con otras combinaciones como adyuvantes y las perspectivas son prometedoras41,42.
Tabla 3. Recomendaciones para los niveles orientativos de
ciclosporina en sangre en pacientes con trasplante cardíaco
que reciben la administración concomitante de everolimus*
Para la CsA, rigen las mismas condiciones de control que para el everolimus. Es decir que se deben efectuar controles en caso de comenzar a administrar/suspender/modificar la dosis de una medicación que interactúe con el CYP3A4 y cuando existan sospechas de que un evento adverso o episodio de fracaso de la eficacia que pueda estar relacionado con la medicación.
Conversión de pacientes al protocolo de inmunosupresión con everolimus
La conversión de protocolos de inmunosupresión al uso de everolimus podrá indicarse (Esquema 1):
Esquema 1. Algoritmo sugerido para introducir la administración
de everolimus en pacientes en mantenimiento.
CsA: Ciclosporina-A
a.- Cuando se produzca un evento adverso no aceptable y relacionado
con el tratamiento adyuvante inmunosupresor en curso.
b.- En caso de fracasos en la eficacia o para evitarlos.
c.- Cuando se presenten problemas de nefrotoxicidad (ya que
el everolimus permite la reducción de CNi sin perder eficacia
inmunosupresora) o antes, para evitar el deterioro de la función
renal (Esquema 2).
Esquema 2. Algoritmo sugerido para introducir la administración
de everolimus en pacientes en mantenimiento con deterioro
de la función renal *
*Nota: El deterioro de la función renal requiere la reducción
inmediata de la dosis de CNi
CsA: Ciclosporina-A
SCr: Creatinina sérica
EMBx: Biopsia endomiocárdica
Conclusiones y el futuro de la inmunosupresión
Se observa un interés cada vez mayor en los protocolos de inmunosupresión
para reducir las complicaciones después de un
trasplante cardíaco, como por ejemplo infecciones, rechazo,
neoplasias, nefrotoxicidad, hipertensión o vasculopatía coronaria
del injerto; para minimizar el uso de medicaciones de
baja tolerabilidad, protocolos con ahorro/suspensión de esteroides;
o con regímenes con menor exposición o suspensión
de los CNi después del período crítico posterior al trasplante43.
El everolimus es un nuevo inmunosupresor que redujo el rechazo
y la vasculopatía del injerto, de modo que podría ser una
opción eficaz.
El RAD B25322 ha sido el único ensayo hasta la fecha que ha
demostrado con un modelo doble ciego, aleatorizado y controlado
con placebo una reducción en el aumento promedio del
engrosamiento máximo de la túnica íntima desde el inicio hasta
los 12 meses y en la incidencia de la vasculopatía en los dos
grupos de administración del everolimus, con un alto rango de
eficacia y seguridad en comparación con la azatioprina. Tomando
en cuenta los resultados previamente descriptos, el everolimus
podría ser la primera opción como terapia adyuvante
para pacientes "de novo" con riesgo de sufrir vasculopatía por
trasplante alogénico cardíaco o infección por CMV.
Aún cuando las razones más frecuentes para la suspensión prematura
del tratamiento debido a eventos adversos en el ensayo
RAD B25322, fueron los trastornos renales, corresponde aclarar
que ello se debió a la administración de niveles estándar de
CsA. Los expertos creen, fehacientemente, que el uso de everolimus
con niveles más bajos de CNi reduce la nefrotoxicidad
(Tabla 3).
Durante estas Jornadas de Consenso se elaboraron recomendaciones
para la prescripción y el manejo del everolimus con
el objeto de mejorar la evolución clínica de pacientes con trasplante
cardíaco "de novo" o que reciben tratamiento de mantenimiento.
No obstante, en virtud de los datos publicados, es
necesario realizar ensayos donde se comparen el everolimus y
el mofetil micofenolato. Asimismo, deberá investigarse la asociación
entre el CNi junto con el everolimus y el mofetil micofenolato
o el sódico en protocolos de inmunosupresión. Cabe
agregar que es necesario efectuar ensayos de mayor magnitud
y ampliar la experiencia clínica, en especial con grupos de pacientes
en América Latina que incluyan sujetos con cardiopatías
chagásicas.
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