NOVEDADES DEL AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY 2006, ATLANTA, USA
Nuevas opciones terapéuticas en insuficiencia
cardíaca descompensada
Nesiritide
Eduardo R. Perna* y Juan Pablo Címbaro Canella*
* Consultorio de Insuficiencia Cardíaca. Instituto de Cardiología "J. F. Cabral". Corrientes, Rep. Argentina.
Correspondencia: Dr. Eduardo R. Perna
Bolívar 1334 - 3400- Corrientes. Rep. Argentina.
E-mail: pernaucic@hotmail.com
Trabajo recibido: 28/4/2006
Trabajop aprobado: 15/5/2006
Introducción
La insuficiencia cardíaca descompensada (ICD) es una situación
clínica que se presenta en pacientes portadores de falla
cardíaca crónica o como primera manifestación en pacientes
con compromiso agudo de la función ventricular, por ejemplo
infarto de miocardio o miocarditis. Su frecuencia es elevada,
alcanzando un millón de hospitalizaciones como causa principal
en los Estados Unidos, con un incremento progresivo en la última década1. En nuestro país, se estima que casi medio millón
de argentinos padece algún grado de insuficiencia cardíaca
(IC) y un tercio de ellos puede ser admitido en el hospital
por ICD. La mortalidad en registros nacionales ha variado en
la última década desde un 12,1% en 1993 hasta un 4,7% en
2004, alcanzando 4,3% en el período 2005-20062, pero con
una supervivencia anual sin readmisión por ICD de sólo 49%3.
En la actualidad, entre las nuevas opciones para el tratamiento
de estos pacientes, el nesiritide, una forma recombinante del
péptido natriurético tipo B (BNP), emerge como una alternativa
válida. Esta droga promueve diuresis y natriuresis, tiene
propiedades vasodilatadoras, deriva en un incremento indirecto
del gasto cardíaco y suprime la activación neurohumoral4.
El uso de nesiritide asociado a diuréticos puede provocar una
reducción más rápida que el tratamiento convencional, incluyendo
nitroglicerina, en los parámetros hemodinámicos, derivando
en una mejoría sintomática precoz2,4. El comienzo de
acción del nesiritide es rápido, obteniendo un descenso de la
presión capilar pulmonar de 3,5 mm Hg en los primeros 15
minutos. Los pacientes tratados con esta droga lograron una
mejoría significativa en la disnea a las 4 hs de terapia5.
En este reporte, comentamos los datos más sobresalientes presentados
en la Reunión del American College of Cardiology relacionados al uso de nesiritide en pacientes con ICD. Estos
incluyen las sesiones del congreso y los resúmenes presentados.
Trabajos presentados durante la Reunión del ACC 2006
La ICD es común en pacientes con disfunción sistólica así como
en aquellos con función sistólica preservada (FSP). Las características
clínicas, tratamiento y evolución de estos dos grupos
fueron reportadas en este congreso por los investigadores del
grupo OPTIMIZE-HF, un programa de registro y optimización
de las estrategias de manejo en pacientes con ICD. De los
48.612 pacientes hospitalizados en 259 hospitales, 40.757 tuvieron
una evaluación de la función ventricular y 51,2% mostraron
una FE > 40% (FSP). En este grupo hubo mayor proporción
de mujeres y etiología no isquémica. Estos sujetos fueron
tratados con menor frecuencia con inhibidores de la enzima
de conversión de la angiotensina (IECA), beta bloqueantes
o digoxina. La reducción de peso fue similar al grupo de disfunción
sistólica (-2,5 Kg vs -2,8 Kg) y la estancia hospitalaria
fue semejante (4,0 días). La mortalidad intra-hospitalaria fue
menor en presencia de FSP (2,9% vs 3,9%, p<0,0001), pero
fue similar en el seguimiento a 60-90 días (7,9% vs 8,4%,
p=0,52), con una tasa de readmisión comparable (29% vs 30%,
p=0,59)6.
En un estudio realizado entre pacientes hospitalizados por ICD,
se comparó el efecto de la ultrafiltración (UF) con el tratamiento
con nesiritide sobre la remoción de líquido, pérdida de
peso y función renal. Se incluyeron 21 individuos en cada grupo,
los cuales fueron emparejados por edad, sexo, fracción de
eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), etiología isquémica
o no y función renal. El grupo con UF demostró un balance
hídrico negativo mayor (7,5 ± 6,7 vs 1,9 ± 4,7 litros), con más
reducción de peso (p<0,05), pero a expensas de un incremento
significativo en los parámetros de función renal. En pacientes
tratados con nesiritide, el valor del nitrógeno ureico (BUN) no
se modificó luego del tratamiento (38,0 ± 20,0 vs 38,3 ± 22,1
g/l), al igual que la creatinina, que se mantuvo estable (1,6± 0,6 y 1,5 ± 0,7 mg/dl). A diferencia de estos sujetos, aquellos
tratados con UF mostraron una mayor proporción de deterioro
renal (33% vs 4,8%), pero menos readmisiones por ICD (5%
vs 19%). La UF es una opción para reducir la sobrecarga hídrica
en pacientes con ICD, pero a expensas de mayor deterioro
renal comparado con el nesiritide7.
El rol de la infusión de nesiritide en pacientes con disfunción
diastólica fue evaluado en un estudio que incluyó 12 individuos
con ICD, FEVI > 45% y sin enfermedad coronaria significativa.
Se midieron parámetros hemodinámicos con un micromanómetro
en el ventrículo izquierdo (VI) y cateterización
de cavidades derechas antes y después de 24 hs de infusión de
BNP, titulado hasta una presión sistólica de 100 mm Hg. El
nesiritide descendió las presiones de llenado y el volumen sistólico
(Tabla 1), con una reducción en el tiempo de desaceleración
transmitral en el Doppler, sin cambios en los parámetros
del Doppler tisular. A las 24 horas, la presión de enclavamiento
pulmonar fue más baja que la predicha por la relación presión-volumen diastólica (mediana ∆ -5 mm Hg, rango 0 a -13;
p=0,015). No se registraron episodios de hipotensión sintomáticos
y la creatinina se mantuvo sin cambios. El nesiritide redujo
la precarga del VI en parte debido a mejoramiento en la
complacencia ventricular8.
Tabla 1. Mediciones hemodinámicas antes y después del
tratamiento con nesiritide
La hipótesis de que la infusión intrarrenal (IR) de nesiritide tendría mayor efecto renal y adrenal que la endovenosa (EV), fue evaluada en un estudio multicéntrico randomizado, doble ciego y controlado. En un reporte inicial, pacientes con una aclaración de creatinina < 80 ml/min sometidos a angiografía fueron randomizados a nesiritide IR, EV o placebo durante 30 minutos. Los grupos fueron comparables, con una edad media de 71,9 ± 2,6 años, 88% fueron hombres, 50% diabéticos y la creatinina fue 1,5 ± 0,05 mg/dl. La presión sistólica descendió 10,6 mm Hg desde 147,3 ± 8,3 con la infusión IR (p=ns), comparado con la EV de 23,7 mm Hg desde 147,2 ± 10,9 (p=0,01). El nesiritide, pero no el placebo, aumentó el filtrado glomerular renal (FGR), mientras que sólo la administración IR suprimió significativamente la aldosterona (Figura 1). Estos resultados demuestran que el uso IR de nesiritide incrementa un22% el FGR y suprime la aldosterona con un menor efecto sobre la presión arterial que el uso EV9.
Figura 1. Efecto comparativo del nesiritide IR, EV y placebo.
Un nuevo meta-análisis, realizado por Venkatesh y col. fue presentado, evaluándose el efecto del nesiritide sobre la mortalidad a corto y largo plazo en estudios randomizados, involucrando pacientes con ICD. Se incluyeron 7 trabajos con datos disponibles de mortalidad a 30 días (a pesar de que éste no fue el punto final primario) y otros 4 con datos de mortalidad a 180 días. La información referente a este evento fue extraída de los trabajos seleccionados y de la base de datos de nesiritide (Scios Inc.). El riesgo relativo estimado de mortalidad (no ajustada) a 30 y 180 días en las ramas nesiritide y control no mostró diferencias significativas (RR=1,243, IC 95%=0,798-1,935 y RR=1,002, IC 95%=0,798-1,259; respectivamente) (Tabla 2)10.
Tabla 2. Meta-análisis mostrando el RR de mortalidad con el
uso de nesiritide a 30 y 180 días
En un modelo animal, se analizó el efecto de la administración de tolvaptan, un antagonista del receptor de vasopresina, en combinación con nesiritide, comparado con el uso aislado. Se observó que el tolvaptan actúa primariamente como un acuarético, sin cambiar la excreción urinaria de sodio. La co-administración de BNP incrementó el flujo urinario y la excreción de sodio en una forma dosis-dependiente. Estos regímenes no afectaron el filtrado glomerular ni la hemodinamia renal, e incluso la utilización de tolvaptan con altas dosis de nesiritide incrementó el FGR, por lo que el uso combinado podría ser una estrategia para mejorar la fisiología renal que requiere ser estudiada11.
Uso de nesiritide para el manejo de la insuficiencia cardíaca descompensada
El manejo de la ICD fue revisado en el simposio titulado "Sintonía
fina en el manejo de la ICD". El Dr. Jay Cohn, en su
disertación "Manejo de la IC: Función versus estructura",
mencionó los dos componentes principales de la disfunción
ventricular. El primero está relacionado con la estructura, en
donde a partir de una injuria ventricular se ponen en juego
diversas neurohormonas relacionadas con el crecimiento, con
el consiguiente remodelamiento ventricular, de lenta reversibilidad,
que lleva a la progresión y finalmente a la muerte. El
segundo componente es la función, donde la activación neurohormonal
vasoconstrictora, genera incremento de la impedancia,
siendo responsable de los signos y síntomas de la IC, proceso
que sería fácilmente reversible.
Describió la interacción hormonal sobre la función y estructura
en IC. Un estímulo hemodinámico generaría la activación
del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), con retención
de sodio y agua (descompensación) y activación del
sistema nervioso simpático (SNS), con incremento del inotropismo
(compensación); estos sistemas interrelacionados serían
los responsables del incremento de numerosas sustancias y fenómenos
como son: aldosterona, endotelinas, citokinas, vasopresina,
inflamación y estrés oxidativo. De esta manera, los
objetivos de la terapia en estos individuos son mejorar los síntomas,
prevenir la progresión y la muerte súbita. Existen elementos
destinados a mejorar la condición hemodinámica, entre
ellos los diuréticos, los vasodilatadores, los inotrópicos y el
marcapasos biventricular.
En la siguiente disertación, "Medicación intravenosa vasoactiva
en ICD", el Dr. William Abraham, describió inicialmente
los perfiles hemodinámicos de Stevenson, que considera a la
congestión (húmedo/seco) y la perfusión (frío/caliente) como
forma de encuadrar el estado hemodinámico a la cabecera del
enfermo. Los objetivos del manejo de esta condición están
detallados en la Tabla 3. Las opciones terapéuticas están constituidas
por los diuréticos (reducen volumen), los vasodilatadores
(reducen precarga y postcarga), los inotrópicos (incrementan
la contractilidad) y los péptidos natriuréticos (reducen
volumen, precarga y postcarga y neurohormonas, e incrementan
el lusitropismo). Los diuréticos, si bien generan pérdida de
volumen (diuresis), están asociados a la reducción de la tasa
de filtrado glomerular. Los inotrópicos, como por ejemplo la
milrinona en el estudio OPTIME-HF, se asociaron a mayor
incidencia de eventos adversos, hipotensión sostenida y fibrilación
auricular comparada con placebo. El péptido natriurético
tipo B recombinante (nesiritide), en un meta-análisis, que
incluyó 7 ensayos clínicos, mostró una reducción no significativa
de mortalidad del 27% (p=0,30) a 30 días y sobre 4 ensayos
clínicos a 6 meses, 5% (p=0,73).
Tabla 3. Objetivos de la terapia de la ICD
Finalmente, mencionó los resultados del Registro ADHERE,
en relación a mortalidad y uso de drogas vasoactivas. El uso
de nesiritide se asoció con una reducción significativa de alrededor
del 50% de mortalidad cuando se comparó con dobutamina
y milrinona, sin observarse diferencias cuando se comparó con la nitroglicerina.
El Dr. Thomas Heywood, en su disertación "Tratando la insuficiencia
cardíaca en pacientes portadores de insuficiencia renal",
hace mención de los predictores de mortalidad del Registro ADHERE basados en: BUN > 43 g/l, tensión arterial
sistólica > 115 mm Hg, y creatinina > 2,75 mg/dl, identificando
una población de mayor riesgo de muerte cuando los tres
elementos estaban presentes comparado con su ausencia:
21,95% vs 2,14%. Aseveró que no había aún una definiciónconsensuada del síndrome cardiorrenal (SCR) (Tabla 4), pero
dijo que debería ser considerado en pacientes con ICD y en
alguna de las siguientes condiciones:
a) Empeoramiento de la función renal (incremento > 25%
de cifras de urea o creatinina durante el tratamiento).
b) Dificultad para obtener respuesta diurética sin empeoramiento
de la función renal.
c) Intolerancia a los IECA por hipotensión o hiperkalemia
en IC severa.
d) Insuficiencia renal complicando a la terapia de la IC.
Tabla 4. Causas y manejo del síndrome cardiorrenal
Además, señaló la relación temporal entre el incremento de
creatinina e infusión de nesiritide en el Estudio VMAC, mostrando
que no hubo diferencias significativas cuando se comparó con nitroglicerina durante la etapa hospitalaria, 7 días y
30 días.
Por último, el Dr. Gregg Fonarow, presentó "Lecciones del
Registro ADHERE", involucrando más de 150.000 pacientes.
La media de días de hospitalización fue 6,2 días, con una mortalidad
hospitalaria de 4,1%, y tasas de rehospitalización de
20% y 50% a 30 y 180 días, respectivamente. La mortalidad a
30 días fue 11,6% y 33,1% a 12 meses. Surgen evidencias de
tratamiento incompleto o insuficiente, ya que el 16% no perdió peso o incluso aumentó. En relación a biomarcadores, en
el 63% de la población (48.629 de 77.467), se dosó BNP al
ingreso. Niveles incrementados del mismo se asociaron a mayor
mortalidad en pacientes con fracción de eyección < de 40%.
La combinación BNP y troponinas cardiacas también fue evaluada,
asociándose a mayor mortalidad en aquellos que presentaban
los dos marcadores positivos.
Controversias acerca del efecto sobre la función renal y mortalidad del nesiritide
La función renal y el deterioro progresivo de la misma durante
el tratamiento son factores pronósticos importantes en la ICD.
El incremento > 0,3 mg/dl en los niveles de creatinina durante
la hospitalización, lo cual ocurre hasta en el 28% de pacientes
añosos, se asoció con un incremento de la mortalidad intrahospitalaria
(OR=2,72; IC 95%=1,62-4,58)12.
Recientemente, una revisión de 5 estudios randomizados encontró que el nesiritide (dosis de 0,015 mcg/kg/min) derivó en un incremento significativo de los niveles de creatinina en pacientes
con ICD, comparado con otras terapias13. En adición,
otro meta-análisis de tres estudios sugirió una tendencia a incrementar
la mortalidad a 30 días con nesiritide14. Estos datos
que alertaron acerca del perfil de seguridad de esta droga,
motivaron la realización de dos controversias durante el congreso
del ACC 2006. En la primera, se discutió si los diuréticos
son superiores al nesiritide en la ICD y en la segunda, el
rol del nesiritide en estos pacientes.
Entre los fundamentos para estas controversias, se encuentran
los efectos adversos reconocidos de los diuréticos y el mensaje
obtenido del análisis de diversas bases de datos que evidencian
un incremento del riesgo de mortalidad con el uso de altas
dosis de diuréticos de asa. Durante el congreso, Fonarow y
col. analizaron, en una cohorte de pacientes ambulatorios con
insuficiencia cardíaca avanzada, el impacto de la dosis de diuréticos
de asa sobre la mortalidad. Se incluyeron 1420 pacientes,
cuya edad media fue 53 años, 75% de sexo masculino y
una FEVI media del 24%, evaluados en un centro de Estados
Unidos. Según la dosis de diuréticos, la población fue dividida
en cuartilos: C1 de 0-40 mg, C2 de 41-80 mg, C3 de 81-160
mg y C4 > 160 mg. El grupo C4 presentó menor fracción de
eyección, natremia y hemoglobina, y se asoció a mayores niveles
de urea y creatinina sin diferencias en relación a índice
masa corporal, etiología, sexo y uso de espironolactona. Hubo
una disminución de la sobrevida en relación al mayor uso de
diuréticos (83%, 79%, 68% y 53% para los grupos C1, C2, C3
y C4, respectivamente) (Figura 2). En el análisis multivariado,
el C4 mostró el doble de riesgo comparado con C1, ajustado
para diferencias entre grupos (HR=2,0; IC 95%=1,2-3,1). En
pacientes portadores de IC avanzada de múltiples etiologías,
el uso de diuréticos de asa en altas dosis identificó, en forma
independiente, una población de alto riesgo de muerte15.
En pacientes con ICD, un subanálisis del Registro ADHERE
evaluó el efecto de la intensidad del uso de diuréticos EV sobre
la función renal, en 99.963 pacientes. De ellos, 24.497 recibieron
diuréticos EV sin terapia vasoactiva y constituyeron
el subgrupo de estudio. Según la dosis recibida en las primeras
24 horas, se dividieron en 3 niveles: < 80 mg (48,5% de la
población); 80-160 mg (36,8%) y > 160 mg (14,7%). El uso de
dosis > de 160 mg se incrementó proporcionalmente a los niveles
basales de creatinina. Para cada estrato basal de creatinina,
el empeoramiento de la función renal (incremento ≥ 0,50mg/dl de creatinina o requerimiento de diálisis) dependió de la
intensidad del tratamiento con diuréticos (Figura 3)16.
Figura 2. Dosis de diuréticos y mortalidad a largo plazo.
Figura 3. Dosis de diuréticos y empeoramiento de la función renal.
Nesiritide para el manejo de la ICD
Como antagonista, el Dr. Sackner-Bernstein presentó los datos publicados en sus trabajos durante el año 200., basados en análisis retrospectivos, que sugieren que el nesiritide puede promover deterioro en la función renal y quizás un incremento en la mortalidad (Tabla 5). Entre sus argumentos, estableció que, en ausencia de datos de mortalidad, estos métodos serían los mejores disponibles para investigar si el nesiritide es seguro. El hecho de que los pacientes mejoren en sus síntomas no significa que la droga sea segura. En su opinión, ya que el nesiritide no ha mejorado ningún punto final significativo, y parece aumentar en lugar de reducir el riesgo de muerte, no debería usarse en la práctica clínica habitual, recomendando el retiro de la droga basado en la falta de demostración de seguridad. Por su parte, el Dr. Yancy, en su rol de agonista, defendió el uso del nesiritide basado en los datos prospectivos disponibles y en las limitaciones del meta-análisis presentado. De este último, cuestionó su naturaleza altamente selectiva, retrospectiva y la utilización de estudios que no fueron diseñados para evaluar mortalidad. Entre sus planteos, se preguntó: ¿cómo puede un péptido que es producido naturalmente, que promueve vasodilatación, facilita la natriuresis, produce activación neurohumoral y retarda la fibrosis en la falla cardíaca ser inefectivo e inseguro?
Tabla 5. Supervivencia a 30 días y riesgo de mortalidad a 30días con nesiritide en meta-análisis
Los datos disponibles del Estudio VMAC demostraron que los
pacientes tratados con nesiritide mejoraron significativa y rápidamente
la hemodinamia y los síntomas, sin evidenciar elevación
significativa de la creatinina. En el Registro ADHERE
(pacientes tratados con nesiritide por ICD), se demostró una
mejora en los indicadores de calidad del cuidado médico, sin
diferencias en términos de mortalidad, pero durante el período
se observó una reducción temporal en la mortalidad hospitalaria.
Si consideramos que los diuréticos representan la droga de elección
para tratar estos individuos, ellos también han mostrado
un aumento del riesgo de mortalidad por todas las causas y por
muerte súbita en la ICD.
En el último congreso del American Heart Association (2005),
Elkayam y col. presentaron los datos combinados de 5 trabajos
randomizados y controlados que evaluaron mortalidad en
214 (17%) de 1.248 pacientes con aumento de la creatinina> 0,5 mg/dl durante el período de estudio. El empeoramiento de
la función renal se observó en 14% y 19% de los grupos control
y nesiritide. La mortalidad fue significativamente mayor
en el grupo control con aumento de creatinina (p=0,007), pero
no en el de nesiritide (p=0,722), comparados con aquellos sin
incremento. La mortalidad en el grupo con y sin nesiritide no
mostró diferencias significativas (7,3% y 13%, p=0,19). Los
niveles de creatinina entre controles y nesiritide fueron comparables
al inicio y 30 días, pero el riesgo de empeoramiento
de la creatinina aumentó con el incremento en la dosis de nesiritide
y con el uso concomitante de altas dosis de diuréticos. Si
bien el efecto real de esta droga sobre la función renal requiere
de estudios prospectivos, los datos disponibles sugieren que el
empeoramiento de la función renal en algunos pacientes tratados
con nesiritide no se vincula a incremento de la mortalidad.
Es por ello que el nesiritide, así como la nitroglicerina y el
nitroprusiato, pueden ser utilizados en la ICD de acuerdo al
criterio clínico, pero reconociendo que aún no hay drogas, incluyendo
los diuréticos, que tengan un impacto en reducir las
rehospitalizaciones o mortalidad en esta condición. El nesiritide
posee efectos hemodinámicos rápidos y mejora los síntomas,
pero hasta la fecha no hay datos que sugieran que reduce
la incidencia de eventos. Los datos disponibles fueron obtenidos
de análisis retrospectivos o de estudios observacionales,
con diferentes sesgos de inclusión e interpretación, por lo cual
no es posible la resolución definitiva de estos aspectos de seguridad,
más allá de reconocer su efectividad.
En respuesta a los argumentos del agonista, el antagonista puntualizó que la seguridad de una droga debe ir más allá de tener
un perfil de efectos colaterales favorable o a su ocurrencia natural
en el organismo. La droga debería ser segura o al menos
demostrar que su impacto sobre la calidad de vida es tan importante
que supera el riesgo de su utilización.
El principal corolario fue que no hay información disponible
de estudios prospectivos que respondan acerca del efecto sobre
la mortalidad. Existen otros meta-análisis que incorporaron
los datos de todos los trabajos disponibles y que no han
confirmado el aumento del riesgo con nesiritide. Estos trabajos,
actualmente en curso, son profundamente necesarios para
obtener la respuesta adecuada.
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