ARTÍCULO ORIGINAL
Efecto aditivo de los incrementos de urea y creatinina a la admisión sobre el pronóstico a largo plazo en pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada
Stella Maris Macín*, Eduardo R. Perna*, Juan Pablo Címbaro Canella*, Lorena M. Coronel*, Valeria Franciosi*, Ariel Szyszko*, Jorge O. Kriskovich J*, Pablo A. Bayol*, Walter Vargas Morales*
* Unidad Cuidados Intensivos Coronarios. Consultorio de Insuficiencia Cardíaca. Instituto de Cardiología "Juana F. Cabral". Corrientes. Rep. Argentina.
Correspondencia: Dra. Stella Maris Macín.
Unidad Cuidados Intensivos Coronarios.
Bolívar 1334. 3400. Corrientes. Argentina.
TE: 54-03783-410000. FAX: 54-03783-410030
Email: macinucic@hotmail.com o stellam@gigared.com
Trabajo recibido: 2/5/2006
Trabajop aprobado: 20/5/2006
Introducción y objetivos- La elevación de la creatinina es un marcador de riesgo en la insuficiencia cardíaca descompensada
(ICD). Nuestro objetivo fue evaluar el rol pronóstico a largo plazo de la detección temprana de deterioro renal (DR),
definido por elevación en los niveles de urea y/o creatinina, en pacientes con ICD.
Material y métodos- Se incluyeron en forma prospectiva 241 individuos admitidos por ICD. Se seleccionaron los puntos
de corte para urea y creatinina al ingreso a través de curva ROC, para la detección de eventos combinados (muerte o
rehospitalización por ICD). El seguimiento medio fue de 366 ± 482 días.
Resultados- La edad media fue 65,4 ± 11,6 años (63,8% hombres, 42,3% etiología isquémica) y la incidencia de eventos
fue de 107. El área bajo curva ROC de urea y creatinina para la predicción de eventos fue de 0,59 y 0,57. Los puntos de
corte, sensibilidad y especificidad fueron: urea 55 mg/dL, 57% y 63%; y creatinina 1,17 mg/dL, 58% y 62%, respectivamente.
El DR se identificó en 144 (60,4%) sujetos, 82 con ambos marcadores elevados, 29 sólo con creatinina elevada y 33
sólo con urea elevada. En el grupo con DR fue más frecuente el diagnóstico previo de ICD (89 vs 78%, p=0,041) y la
hipoperfusión periférica (12,5 y 4,1%, p=0,020), tuvieron menor fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
(36,4±17,2% y 41,1±19,6%, p=0,05) y mayor nivel de pro-BNP (8681±9010 pg/l y 2943±269 pg/l, p<0,001). La supervivencia
libre de rehospitalización por ICD a 18 meses en aquellos con y sin DR fue 35 y 60% (p=0,0086), y las variables
asociadas con evolución adversa fueron DR (HR=1,8; IC 95% 1,1-2,7) y diagnóstico previo de ICD (HR=1,9; p<0,001; IC
95% 1,1-3,5).
Conclusión- El uso combinado de urea y creatinina permite incrementar la detección temprana de DR en pacientes con
ICD. Este hallazgo fue un fuerte predictor de eventos a largo plazo.
Palabras claves: Insuficiencia cardíaca descompensada; pronóstico; disfunción renal.
Summary
Additive effect of increased urea and creatinine
levels at admission on long-term prognosis in
patients with decompensated heart failure
Background- Increased level of creatinine is a powerful risk
marker in decompensated heart failure (DHF). Our objective
was to evaluate the long-term prognostic role of early
detection of renal dysfunction (RD), defined by abnormal
levels of urea and/or creatinine, in patients with DHF.
Patients and methods- Two hundred and forty-one patients
admitted for DHF were prospectively included. The cut-off
of urea and creatinine were selected using ROC curves for
predicting combined events (death or rehospitalization for
DHF). The mean follow-up was 366±482 days.
Results- The mean age were 65.4±11.6 years (64% male,
42.3% ischemic etiology), and 44.4% had events. The area
under ROC curves to predicting events for urea and creatinine
was 0.59 and 0.57, respectively. The cut-off, sensitivity
and specificity were: urea 55 mg/dL, 57% and 63%; creatinine
117 mg/dL, 58% and 62%, respectively. RD was identified
in 144 (60.4%) subjects, 82 had elevated both markers,
29 with only increased levels of creatinine, and 33 with
only abnormal levels of urea. RD groups had more frequently
a previous diagnosis of HF (89 vs 78%, p=0.041) and
peripheral hypoperfusion (12.5 vs 4.1%, p=0.020), and they
showed lower LVEF (36.4±17.2% vs 41.1±19.6%, p=0.05)
and higher pro-BNP (8.681±9010 pg/mL vs 2943±2690 pg/
mL, p<0.001) than those without RD. Eighteen-month free-DHF rehospitalization survival in patients with and without
RD was 35% and 60% (p=0.0086). The variables significantly
associated with events were RD (1.8, p<0.001; CI 95%=1.1-2.7) and previous diagnosis of HF (HR=1.9, CI
95%=1.1-3.5).
Conclusion- The combined use of urea and creatinine improve
the early detection of RD in patients with DHF. This
finding was a strong long-term prognostic predictor.
Key words: Heart failure; prognosis; renal dysfunction.
Introducción
La insuficiencia cardíaca (IC) aguda causa 1 millón de hospitalizaciones
anuales en los países desarrollados1. Aunque
la mortalidad es del 5-15%, la tasa de readmisión a 60 días
es tan alta como del 30%2,3.
Existen diferentes marcadores pronósticos que identifican
individuos con alta tasa de readmisión hospitalaria, entre
ellos, la hospitalización previa, etiología isquémica, clase
funcional III-IV, fibrilación auricular, hiponatremia, creatininemia
elevada, altos valores de troponinas y pépticos natriuréticos4-7. A pesar de que numerosas series han reportado
la asociación adversa de la alteración en la función renal
con el pronóstico en pacientes con IC, muchas veces es subvalorada
y considerada como una contraindicación relativa
a algunas terapias efectivas8-12. Existen controversias en los
diferentes ensayos respecto al parámetro a utilizar para diagnosticar
la misma, dado que algunos estudios han considerado
valores elevados de creatinina en sangre a la admisión13;
otros, al incremento de la misma durante la hospitalización
de más de 20 ó 30 mg/dL14, o bien al valor a la admisión de
urea o creatinina en sangre seleccionado por curva ROC15.
El Registro ADHERE, llevado a cabo en los EE.UU., mostró que niveles elevados de urea y creatinina en sangre a la
admisión, juntamente con la presencia de hipotensión arterial,
fueron potentes marcadores de mortalidad16. Sin embargo,
existen pocos datos publicados en poblaciones latinoamericanas.
La hipótesis del presente trabajo fue que la
determinación de valores de urea y creatinina elevados ensangre, tempranamente, podría mejorar la detección de pacientes
en riesgo de eventos en el seguimiento. Este estudio
tuvo como objetivo evaluar el rol pronóstico a largo plazo
de la detección temprana de deterioro renal (DR), definido
por elevación en los niveles de urea y/o creatinina en sangre,
en pacientes con ICD.
Material y métodos
Diseño y población
Este fue un estudio de diseño observacional, prospectivo,
donde se enrolaron 241 pacientes consecutivos, entre noviembre
de 2002 y noviembre de 2003, portadores de signos
y síntomas de IC crónica (más de 30 días de evolución),
hospitalizados en el Instituto de Cardiología de Corrientes,
con diagnóstico de ICD, que cumplieron con los criterios
de inclusión.
Criterios de inclusión. Pacientes mayores de 18 años, con
alguna de las categorías de diagnóstico:
1- Signos y síntomas de empeoramiento de insuficiencia cardíaca.
Incluyó edema agudo de pulmón cardiogénico, congestión
pulmonar y/o sistémica y bajo gasto cardíaco. El
edema agudo de pulmón fue definido en presencia de al
menos 2 de las siguientes manifestaciones: a) disnea de inicio
súbito, taquipnea y ortopnea; b) estertores audibles ≥ 2/3 de
los campos pulmonares; y c) infiltrados alveolares difusos,
bilaterales, en la radiografía de tórax. Se diagnosticó congestión
pulmonar y/o sistémica en presencia de elevación
de presión venosa central, estertores, tercer ruido, edema
periférico, disnea en reposo, ortopnea, disnea paroxística
nocturna, ascitis, hepatomegalia, derrame pleural o tos nocturna.
Bajo gasto cardíaco fue considerado en presencia de
tensión arterial sistólica < 90 mm Hg, disturbios del sensorio,
oliguria o anormalidades en la circulación periférica o
extremidades frías.
2- Evidencia de enfermedad cardíaca estructural. Esta categoría
incluyó: disfunción sistólica (FEVI ≤ 40%); disfunción
diastólica, definida por FEVI > 40% y una anormalidad
en el ecocardiograma (aurícula izquierda > 45 mm, septum
interventricular ≥ 13 mm, pared posterior ≥ 12 mm, o
anormalidades en el flujo mitral); o anormalidades ECG
(demora en la conducción intraventricular, hipertrofia ventricular
izquierda o anormalidades en la onda Q).
3- Respuesta al tratamiento. Desaparición de los signos y
síntomas en reposo o al menos reducción de 2 Kg de peso
dentro de 48 horas, y fue considerada respuesta satisfactoria
al tratamiento.
Criterios de exclusión. Fallo de bomba asociado a síndrome
coronario agudo (infarto agudo de miocardio, angina
inestable o algún procedimiento de revascularización en los últimos 3 meses), dificultad para completar el seguimiento,
presencia de enfermedades limitantes o enfermedades malignas,
negativa del paciente a ingresar al protocolo.
Protocolo de estudio
El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Investigación
y Docencia de nuestra institución; los pacientes
fueron informados y firmaron consentimiento. Ellos fueron
hospitalizados en unidad coronaria o telemetría, se efectuó
historia clínica completa, examen físico, electrocardiograma
de 12 derivaciones, radiografía de tórax y laboratorio de
rutina que incluyó hemograma, ionograma sérico, glucemia,
recuento de glóbulos blancos, urea y creatinina en sangre a
la admisión (en todos los pacientes), y dosaje de pro-BNP
(en 78 pacientes). El ecocardiograma bidimensional fue realizado
dentro de las 24 horas de la admisión usando un equipo
Siemens Sonoline SI 1200 (Siemens Ultrasound Incorporated,
San Ramon, California, USA), y la fracción de eyección
se calculó por el método de Simpson.
Definiciones
El "deterioro renal" (DR) fue definido por uno o ambos de los
siguientes parámetros: un nivel de urea > a 55 mg/dL y/o un
nivel de creatinina > a 117 mg/dL. Clase funcional (CF) habitual:
Aquella referida 30 días antes de la hospitalización,
según la clasificación de la New York Heart Association
(NYHA). La insuficiencia cardíaca global: se definió por
la presencia de signos y síntomas de IC izquierda y derecha.
La hipoperfusión periférica: se definió con al menos 2
de los siguientes criterios: presión arterial sistólica menor
de 90 mm Hg, presión proporcional de pulso menor del 25%,
alteraciones del sensorio, oliguria o anormalidades en la circulación
periférica. Etiología isquémica: en base a la evidencia
de infarto previo, isquemia en test funcional o estenosis
≥ 50% en al menos una arteria coronaria, revascularización
miocárdica previa con angioplastia o cirugía de by
pass aorto-coronario.
Seguimiento y puntos finales
El seguimiento de la población se efectuó a 2 meses de la
inclusión del último paciente. Este se realizó a través de los
registros médicos de nuestra institución, donde los pacientes
fueron evaluados en el consultorio de insuficiencia cardíaca
(60%) o por su cardiólogo de cabecera (25%); el 15%
restante fue contactado por vía telefónica o con su médico
personal en otro centro. La media de seguimiento fue 366 ±
482 días. El punto final fue la incidencia de eventos combinados
de muerte de cualquier causa o rehospitalización por
ICD.
Análisis estadístico
Las variables cualitativas se reportaron como porcentajes y
se compararon con el test de Chi cuadrado. Las variables
cuantitativas se informaron como media ± DS y fueron analizadas
mediante test de ANOVA para variables distribuidas
normalmente. Se consideraron como significativas aquellas
diferencias con una probabilidad de error menor del 5%.
Se seleccionó el punto de corte de los valores de urea y creatinina
mediante curvas características del receptor (ROC).
La concordancia entre la detección de DR por medio de urea
y creatinina plasmáticas usadas en forma aislada, se evaluó
por medio del coeficiente kappa. Las curvas de supervivencia
fueron construidas con el método de Kaplan-Meier, y se
compararon con la prueba de rango logarítmico. Para identificar
predictores independientes de eventos, se efectuó un
análisis proporcional de Cox, el cual incluyó las variablessignificativas en el análisis univariado. Se utilizó para el
análisis el programa SPSS 11,0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois,
EE.UU.).
Resultados
Características de los pacientes
Se enrolaron 241 pacientes, con una edad media de 65,4
años, dos tercios de sexo masculino y 42,3% con etiología
isquémica (Tabla 1). Las características demográficas, examen
físico, hallazgos de laboratorio, ecocardiograma y tratamiento
se detallan en las Tablas 1, 2 y 3.
Tabla 1. Características demográficas en la población general
en pacientes con y sin DR
Diagnóstico de disfunción renal
Durante el seguimiento, la incidencia de eventos fue de 107.
El área bajo la curva ROC de urea y creatinina plasmáticas
para identificar pacientes con eventos fue de 0,59 y 0,57,
respectivamente. Los puntos de corte, sensibilidad y especificidad
fueron para urea: 55 mg/dL, 57% y 63%, y para
creatinina 117 mg/dL, 58% y 62%, respectivamente (Gráfico
1). La DR fue identificada a la admisión en 144 (60,4%)
enfermos: 82 pacientes (57%) tenían ambos marcadores por
encima del punto de corte, 29 (20,1%) tenían solamente creatinina
elevada y 33 (22,9%) mostraban sólo urea elevada
(Gráfico 2). El coeficiente de concordancia kappa para DR
definida por urea o creatinina elevada fue 0,49 (p < 0,001).
Los pacientes con DR tenían más frecuentemente el diagnóstico
previo de IC, con una incidencia 2 veces superior
de hipoperfusión periférica, mayor proporción de fibrilación
auricular, pro-BNP más elevado y una tendencia a menor
fracción de eyección (Tablas 1 y 2). El tratamiento sólo
difirió en el uso más frecuente de nitroprusiato de sodio en
el grupo con DR (Tabla 3).
Gráfico 1. Curva ROC de urea y creatinina para la aparición
de eventos en el seguimiento. Area bajo la curva para urea y
creatinina 0,59 (IC 95% 0,51-0,66) y 0,57 (IC 95% 0,50-0,65).
Gráfico 2. Proporción de pacientes con y sin deterioro de la
función renal.
Tabla 2. Examen físico, hallazgos del laboratorio,
electrocardiograma y ecocardiograma en la población general,
en pacientes con y sin DR
Tabla 3. Drogas utilizadas en la población general
en pacientes con y sin DR
Análisis de supervivencia y predictores de eventos
La tasa de supervivencia a 18 meses libre de rehospitalización
por ICD fue de 35% para pacientes con DR y 60% para
aquellos sin DR (log rank test p = 0,0086) (Gráfico 3). En
el modelo proporcional de Cox, las variables asociadas en
forma significativa con la presencia de eventos durante el
seguimiento fueron DR (HR=1,8; IC 95% 1,1-2,6), y diagnóstico
previo de IC (HR=1,9; p=0,031; IC 95% 1,1-3,5)
(Tabla 4).
Gráfico 3. Curva de supervivencia libre de rehospitalización
por ICD a 540 días (18 meses) en los grupos con y sin DR.
Tabla 4. Modelo proporcional de Cox: Predictores de eventos
durante el seguimiento a largo plazo
Discusión
Este estudio muestra que el uso combinado de urea y creatinina en sangre durante la admisión de pacientes con ICD permitió incrementar al doble la detección temprana de DR, y este hallazgo fue un potente predictor pronóstico a largo plazo.
Asociación entre insuficiencia cardíaca y
deterioro renal
La proporción de pacientes que presentan fallo renal depende
del parámetro seleccionado para definir el mismo y
el momento de determinación. Cuando se consideró el valor
de creatininemia al ingreso mayor a 1,5 mg/dL o una
aclaración (clearance) de creatinina menor a 60 ml/min, la
proporción fue del 40%13, mientras que utilizando valores
mayores a 1,7 mg/dL para mujeres y 2 mg/dL en hombres,
el DR estuvo presente en el 27% de los pacientes14. Krumholz
y colaboradores, en un estudio del Medicare en pacientes
con IC, demostraron que el empeoramiento de la función
renal (definido como un aumento de creatininemia > 0,3 mg/
dL) durante la hospitalización ocurrió en el 28%17. En un
estudio de cohorte de 6427 pacientes con IC y enfermedad
coronaria, la prevalencia de enfermedad renal fue del 39%18.
El presente trabajo consideró como valor anormal al punto
de corte por curva ROC de urea de 55 mg/dL y creatinina de
117 mg/dL, estos valores permitieron establecer una prevalencia
de DR del 60%, donde sólo la mitad mostró concordancia
en el diagnóstico usando urea y creatinina en sangre,
mientras que el resto fue detectado por cada uno de estos
marcadores en forma aislada.
Fonarow y col. mostraron en el Registro ADHERE que el
31% de los pacientes presentaba insuficiencia renal, definida
por valores elevados de nitrógeno ureico en sangre (BUN)
mayor de 43 mg/dL y creatinina mayor de 2,7 mg/dL, de los
cuales el 20% presentaba valores mayores a 2 mg/dL, con
un predominio de población añosa19.
Deterioro renal como marcador pronóstico
En este trabajo, el diagnóstico previo de IC, expresión de
IC de mayor duración, y la función renal deteriorada, como
indicador de una condición más grave, son fuertes predictores
de eventos en el seguimiento. Los pacientes con deterioro
de la función renal tienen peor pronóstico comparado
con pacientes con función renal preservada20-22. El Registro
ADHERE mostró que el riesgo de mortalidad hospitalaria
puede ser rápidamente determinado, usando variables clínicas
a la admisión y parámetros de laboratorio, dado que un
valor de BUN mayor de 43 mg/dL, creatinina mayor de 2,7
mg/dL y tensión arterial sistólica menor de 115 mm Hg fueron
importantes predictores de mortalidad intrahospitalaria19.
Los pacientes que tenían los tres parámetros alterados tuvieron
una mortalidad del 21,9% comparado con el 2,1% de
aquellos de bajo riesgo, donde ningún marcador estuvo presente19.
En el presente trabajo el deterioro de la función renal
fue predictor independiente de eventos combinados en
el seguimiento. A su vez, aquellos con DR tenían más alta
tasa de IC previa, más hipoperfusión periférica y mayores
niveles de pro-BNP28. Estos hallazgos son compatibles con
mayor severidad de la enfermedad, expresando mayor actividad
del sistema renina-angiotensina-aldosterona y del sistema
simpático. Esto ocurre cuando la perfusión renal es
reducida por estos mecanismos y otros factores vasculares
endógenos como niveles de endotelinas, óxido nítrico, prostaglandinas,
péptidos natriuréticos que afectan la misma,
independientemente de parámetros hemodinámicos centrales23,
incluyendo efectos deletéreos de aldosterona y angiotensina
con remodelación cardíaca y fibrosis, reflejando que
la función renal puede ser utilizada indirectamente como
un indicador del estado cardiovascular en la IC avanzada. Estudios previos han mostrado que los parámetros de función
renal contribuyen en forma independiente a la mortalidad
en estos pacientes23, ya que viven un equilibrio frágil
con interacción de factores fibrogénicos, ateroscleróticos y
neurohumorales24. Los pacientes con DR tienen mayor deterioro
de la función ventricular y mayor número de co-morbilidades
y se ha extendido la creencia de que estos pacientes
tienen mayor toxicidad al uso de fármacos y que no obtienen
beneficios con agentes que han demostrado resultados
satisfactorios en ensayos clínicos25.
Seguimiento a largo plazo
Series previas de estudios mostraron que el empeoramiento de la función renal en pacientes hospitalizados por IC se
asoció con mayor mortalidad a los 6 meses, con un incremento
en 2 a 3 veces el riesgo de muerte en quienes incrementaron
la creatininemia en 0,5 mg/dL26. Las rehospitalizaciones
por IC representan un problema importante desde
el punto de vista de costos, dado que el 30-60 % de los pacientes
sin déficit renal son readmitidos al cabo de 3-6 meses
del alta, a pesar de que parecen responder bien a las
terapias; mientras que la tasa de eventos (muerte y re-hospitalización)
excede el 35% a los 60 días del alta en pacientes
con fallo renal, tensión arterial baja o arritmias significativas27.
El empeoramiento de la función renal ocurre en
un porcentaje variable de pacientes hospitalizados por ICD,
y puede representar la prolongación de la estadía hospitalaria,
incremento en la mortalidad y de los costos, así como
mayor número de rehospitalizaciones28,29. En el presente trabajo
la tasa de supervivencia libre de hospitalización por IC
durante 18 meses fue la mitad en pacientes con DR. Un hallazgo
llamativo fue observar en las curvas de supervivencia,
que ambas se separan a partir de los 5 meses, señalando
que los eventos en este grupo son marcadamente más frecuentes
luego de ese período de tiempo.
Tratamiento
El presente trabajo muestra una amplia utilización de diuréticos,
bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona,
y un uso moderado de beta bloqueantes30,31. Si bien es
cierto que la mayoría de trabajos excluyó pacientes con deterioro
renal31, análisis de subgrupos en pacientes que recibían
drogas con impacto en la mortalidad, tuvieron similar
beneficio en grupos con y sin fallo renal32-34. Sin embargo
en estos pacientes los diuréticos deberían utilizarse en la
menor dosis posible para lograr la compensación, dado que
el exceso de los mismos podría deteriorar aún más la función
renal35; si consideramos que estos pacientes viven un
equilibrio frágil, el tratamiento debe ser personalizado, ajustando
las dosis en función de la reserva cardíaca y renal,
tolerando incluso a veces pequeños grados de edema25. En
estos pacientes, altas dosis de diuréticos han sido asociadas
con incremento en la mortalidad36.
Limitaciones
Las limitaciones están dadas por las características de un
estudio observacional. La inclusión de pacientes en un solo
centro tal vez no refleja la real prevalencia de esta entidad
en el mundo real. En este trabajo no se analizó el impacto
de drogas recibidas previamente en la función renal. En pacientes
con IC avanzada se puede sobrestimar los valores
de creatinina en sangre, dependiente de la masa muscular, o
subestimar en aquellos con caquexia cardíaca. Sin embargo,
pueden ser de utilidad para generar nuevas hipótesis.
Conclusión
Este trabajo confirma que el deterioro renal es frecuente y que el uso combinado de urea y creatinina en sangre, tempranamente, durante la admisión de pacientes con ICD, permite incrementar la detección de función renal deteriorada. Estos hallazgos fueron fuertes predictores a largo plazo con implicaciones clínicas, dado que el daño renal puede ser uno de los más importantes determinantes pronósticos en pacientes con IC avanzada29,31,37. La fuerte relación con el pronóstico está determinado por la progresión de la IC evidenciada por mayor número de co-morbilidades, edad avanzada, proporción IC previa y menor fracción de eyección. Deberían diseñarse estudios que incluyan a estos pacientes en ensayos clínicos. El manejo de esta entidad demanda un proceso inteligente, requiere un conocimiento de la fisiopatología cardíaca y renal de cada paciente individual, utilizando una terapia entallada que enfatiza un equilibrio entre factores predisponentes y protectores del deterioro cardiorrenal en cada individuo, preservando de la mejor manera posible el balance de líquidos en cada paciente y tolerando si es necesario un leve grado de edema25. El rol de la anemia en este escenario recobra importancia fundamental38,39; el uso de hierro y eritropoyetina es fundamental en este marco, ya que el control de la anemia puede mejorar la función cardíaca, estabilizar la función renal y reducir las hospitalizaciones24. Drogas prometedoras en el futuro incluyen bloqueantes de los receptores de la adenosina, agentes sensibilizadores del calcio y antagonistas de la vasopresina40-43. El uso temprano de diálisis, ultrafiltración, dispositivos de asistencia ventricular, podrían prevenir el deterioro renal15.
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