OPINIÓN DE EXPERTOS
Trombosis y antitrombóticos en la insuficiencia cardíaca
Cecilia Perel* y Marcelo Casey**
*Instituto Médico de alta complejidad. Buenos Aires. Rep. Argentina.
Htal. "Bernardino Rivadavia". GCBA. Buenos Aires. Rep. Argentina.
**Clínica Olivos. Vicente López. Buenos Aires. Rep. Argentina.
FLENI. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Rep. Argentina. Instituto Médico de alta complejidad. Buenos Aires. Rep. Argentina.
Correspondencia: Dra. Cecilia Perel
pereles@arnet.com.ar
Trabajo recibido: 2/5/2006
Trabajo aprobado: 29/5/2006
Introducción
Los pacientes con miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca
(IC) crónica tienen un riesgo tromboembólico incrementado.
El rol de la anticoagulación en pacientes con IC crónica ha
sido siempre un área de interés y controversia.
Tradicionalmente, el objetivo de la anticoagulación es la prevención
de eventos embólicos, pero recientemente también se
ha demostrado que previene eventos cardiovasculares en pacientes
con infarto de miocardio (IAM) previo, el cual constituye
la mayoría de los casos de pacientes con IC.
La fisiopatogenia del tromboembolismo de este subgrupo de
pacientes está sustentada en 3 factores: anomalías en el flujo,
anomalías en la motilidad y por último anomalías del componente
sanguíneo1 con una deficiente actividad endotelial2.
Es de importancia destacar, que en la actualidad dos tercios de
estos pacientes tienen evidencias de coronariopatía, por lo tanto
la fisiopatología como las estrategias terapéuticas se imbrican
en este contexto.
Ikeda3 estudió 17 pacientes portadores de miocardiopatía idiopática
en ritmo sinusal y sin antecedentes tromboembólicos
previos, con parámetros de activación trombínica, fibrinopéptido
A y complejos trombina-antitrombina T-AT, y plaquetaria
(factor 4 y beta tromboglobulina), comparándolo con una población
de individuos sanos. Sólo la activación trombínica estuvo
presente en estos pacientes y además, se correlacionó positivamente con el volumen de fin de diástole del ventrículo
izquierdo (VI). Por otra parte halló que el patrón de actividad
trombínica fue similar a lo observado en la fibrilación auricular
(FA).
Jung4 constató, al igual que Ikeda, que en estos pacientes existe
un incremento de la actividad trombínica directamente relacionada
con el grado de disfunción del VI.
Un elevado porcentaje de los pacientes con IC presentan enfermedad
coronaria por lo cual manifiestan una actividad plaquetaria
incrementada, además de la actividad trombínica típica
de esta patología5.
En conclusión, la activación trombínica es el parámetro fisiopatogénico
más importante en los pacientes con IC, sumada a
la hiperactividad plaquetaria hallada en los estadíos más avanzados
y en los pacientes con enfermedad coronaria.
Fisiopatogenia
En la IC y en la dilatación del VI, se halla un estado protrombótico
que predispone a eventos aterotrombóticos.
En la IC congestiva se encuentra la tríada de Virchow la cual
conlleva a la trombogénesis (Gráfico 1).
Gráfico 1. Tríada de Virchow en la insuficiencia cardíaca.
Encontrándose una predisposición a la formación de coágulos
intraventriculares desencadenado por:
• Bajo volumen minuto (VM).
• Flujo turbulento generado por la dilatación cavitaria y por el
inotropismo cardíaco disminuido.
• Anormalidades en los componentes sanguíneos, incluyendo
la disfunción plaquetaria que se halla levemente activada en la
IC crónica, y en aquellos pacientes con IC descompensada se
evidencia una actividad plaquetaria incrementada como se demuestra
por los elevados niveles plasmáticos de P-selectina.
Además, se presentan modificaciones en los mediadores hemostáticos
con niveles elevados de los mismos, incluyendo al
fibrinopéptido A y al complejo trombina-antitrombina III, esto
indicaría que hay una actividad incrementada de la trombina.
Todos estos factores pueden estar causados o exacerbados por
la activación neurohormonal característica de la IC.
El riesgo de tromboembolismo tiene una correlación directa
con el grado de dilatación ventricular, el cual se asocia con
niveles elevadamente anormales de marcadores hemostáticos
(fibrinopéptido A y complejo trombina-antitrombina III).
Riesgo aterotrombótico y estudios clínicos
Las primeras publicaciones demostraron una alta prevalencia
de complicaciones tromboembólicas6,7 de hasta un 50%. Información
probablemente relacionada con la etiología, dado que
en la actualidad la mayoría de los pacientes poseen un sustrato
de cardiopatía isquémica, mientras que en series tempranas la
valvulopatía reumática era un importante agente fisiopatogénico.
En 1981, Valentín Fuster8 demostró en una serie longitudinal
de 107 pacientes con miocardiopatía dilatada, una tasa embólica
arterial de 3,2 eventos / 100 pacientes anuales.
Posteriormente, Natterson9 publicó una tasa embólica arterial
de 3,2 eventos cada 100 pacientes, los cuales se hallaban en
plan de trasplante cardíaco.
En el año 2000, Sharma10 analizó la sobrevida y riesgo embólico en 144 pacientes portadores de severa disfunción del VI.
En dicho grupo, el autor detectó un 12,5% de embolismo arterial
y un 3,5% de trombo en el VI. El 55% de los que presentaron
un evento embólico, comparado con el 15,9% de los que
no la presentaron, murieron o fueron trasplantados en ese período
de seguimiento.
Por el contrario, los ensayos terapéuticos en el contexto de la
IC, revisaron la tasa tromboembólica. Así el ensayo V-HeFT11 reveló una tasa de 2,2-2,5 de eventos / 100 pacientes anuales.
Aquellos pacientes con mayor deterioro de la función del VI y
con consumo de oxígeno disminuido tuvieron una mayor tasa
embólica.
El estudio SAVE12 publicó una tasa de 1,5 eventos / 100 pacientes
anuales, el grado de disfunción del VI fue un marcador
de riesgo, observándose que en los pacientes con un deterioro
severo de la función sistólica del VI y con una fracción de
eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 28% duplicaron el
riesgo embólico, y por otra parte ante la reducción progresiva
del FEVI se evidenció una correlación directa con el aumento
del riesgo tromboembólico, es decir por cada 5 puntos en el
porcentaje de disminución de la FEVI se documentó un 18%
de incremento del riesgo embólico.
Los estudios SOLVD informaron una tasa similar de eventos
embólicos, aunque mayor en el sexo femenino: 2,4 versus 1,8
eventos / 100 pacientes anuales. Con este estudio nuevamente
se demostró una relación entre el grado de disfunción del VI y
la tasa embólica13.
Otros ensayos confirman las conclusiones anteriormente mencionadas.
El estudio PROMISE14 incluyó 1088 pacientes con
IC en clase funcional (CF) II a IV, que fueron randomizados a
tratamiento con milrinone o placebo, el cual nuevamente reafirmó la relación entre la FEVI y el riesgo embólico, así aquellos
pacientes portadores de una FEVI < 20% presentaron una
tasa embólica de 3,3% versus 0,6% (p<0,05) en comparación
con aquellos con FEVI > 20%.
En conclusión, es indudable el mayor riesgo tromboembólico
en este grupo de pacientes y sin duda el mejor marcador de
riesgo es el grado de disfunción del VI, probablemente sea éste
uno de los principales parámetros para indicar tratamiento anticoagulante
en este grupo de pacientes.
¿La anticoagulación en la IC debe ser indicada rutinariamente?
Las evidencias acumuladas a la fecha, del impacto de la anticoagulación
y los antiplaquetarios en este contexto, se enumerarán
a continuación.
Se debe hacer mención, que la gran mayoría de los estudios
analizados anteriormente, en los pacientes con IC, son no randomizados,
y dentro del escaso número de estudios randomizados
el inconveniente fue el pequeño número de pacientes
incluidos en los mismos.
Dado el carácter controversial de las evidencias anteriormente
mencionadas, es difícil poder emitir niveles de recomendación.
Por otro lado, no hay duda para la indicación de la terapia anticoagulante
en presencia de FA o de hallazgo de trombo en el
VI.
Es discutido el hallazgo de los resultados del ensayo V-HeFT
I, el cual demostró que la tasa embólica de los pacientes que
reciben anticoagulación es similar a aquellos que no la reciben:
2,9 versus 2,7 eventos/100 pacientes anuales, el V-HeFT
II muestra resultados similares14.
Por otra parte, un subestudio del ensayo SAVE, en el cual se
evaluaron pacientes con disfunción del VI, analizándose en dicha población la tasa de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico
según si se hallaban bajo tratamiento con AAS o anticoagulación,
detectando una RR de ACV del 81% en el grupo
con anticoagulación y del 56% en el grupo de AAS14.
El análisis multivariado del ensayo SOLVD15, demostró que la
warfarina reduce tanto el riesgo de muerte (p=0,0006) como
de muerte y rehospitalización por IC (p=0,0002) en aquellos
con disfunción sistólica (FEVI < 35%).
Un análisis retrospectivo del ensayo PROMISE con milrinone,
demostró que la warfarina sólo reduce el riesgo de ACV en
aquellos con FEVI < 20%.
En el ensayo WASH16 se analizaron pacientes con disfunción
del VI que requerían diuréticos, evaluando los eventos combinados
de muerte, IAM y ACV no fatal, con un seguimiento
medio de 27±1 meses, según intención terapéutica: warfarina,
AAS o placebo. Se analizaron 211 pacientes anuales para el
grupo de AAS, 199 para el grupo de warfarina y 217 pacientes
anuales para el grupo placebo.
No se evidenció diferencias significativas en el evento primario
y se verificó un exceso de reinternaciones por IC crónica
en la rama AAS.
El ensayo WATCH fue originalmente planeado para incluir
4500 pacientes, portadores de una FEVI < 35% y una CF II-IV
según la NYHA (New York Heart Association), para determinar
el tratamiento antitrombótico óptimo para pacientes con
IC, sintomáticos en ritmo sinusal, que se hallaban bajo tratamiento
con los inhibidores de la enzima convertidora (IECA),
al menos que no los toleraban o diuréticos. Los mismos fueron
asignados a tres ramas terapéuticas: warfarina, AAS o clopidogrel.
El evento primario fue muerte de cualquier causa, IAM
no fatal y ACV no fatal.
Lamentablemente, el ensayo fue interrumpido cuando se habían
incluidos solamente 1587 pacientes14 y no se encontraron
diferencias significativas en lo que respecta al evento primario,
siendo el único hallazgo estadísticamente significativo, el
incremento en el número de hospitalizaciones por IC para el
grupo de AAS comparado con el grupo de warfarina (p<0,01).
Existe otro estudio, llamado WARCEF, el cual se halla aún en
curso. Este estudio randomizado, doble ciego, multicéntrico
definirá el tratamiento antitrombótico óptimo para pacientes
con IC y con baja fracción de eyección (FEVI < 35%). Comparará el riesgo tromboembólico, según sean asignados a warfarina
o AAS. Este estudio, probablemente, pueda respondernos
todas las preguntas planteadas hasta la fecha, con respecto
al tratamiento antitrombótico en este grupo de pacientes.
Para finalizar, un simple comentario con respecto a la interacción
de la AAS y los IECA. Un subanálisis del ensayo
SOLVD17 sugirió que los IECA presentaban menor efectividad
en presencia de AAS. Sin embargo, un meta-análisis posterior15 no detectó diferencias significativas en la razón de riesgo
(RR) de eventos vasculares mayores, excepto en el IAM
(p=0,01).
Conclusiones
La insuficiencia cardíaca es una patología con un incrementado
riesgo tromboembólico, debido a la presencia de anomalías
tanto estructurales a nivel cardíaco como por un perfil trombogénico
incrementado, caracterizado por un aumento en la actividad
trombínica.
El grado de disfunción del VI es el principal factor de riesgo
tromboembólico en aquellos pacientes con mayor deterioro
funcional o patología coronaria asociada.
Es difícil emitir recomendaciones absolutas para el uso de anticoagulantes
orales o AAS en este grupo de pacientes en ausencia
de claras evidencias bibliográficas como se hizo mención
anteriormente, salvo que en estos pacientes se asocie la
presencia de FA o la imagen de un trombo en el VI.
Parece lógico sugerir el uso de anticoagulantes orales en los
pacientes con mayor deterioro de la clase funcional o menor
FEVI (< 20-30%). Esta es una sugerencia de expertos, aun no
suficientemente basada en evidencia bibliográfica, por lo que
se requerirá de mayor evidencia de ensayos randomizados, del
tratamiento antitrombótico, para poder emitir recomendaciones
de tratamiento valederas en este grupo de pacientes.
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