Tratamiento del insulinoma con diazóxido
M. V. Mateu1, F. O. Gonzalez Pardo2, A. Cristino3, S. Lasdica1, D. Fainstein1
1 Hospital
Privado del Sur de Bahía Blanca
2 Servicio de Cardiología del Hospital
Italiano de Bahía Blanca;
3 Servicio de Hemodinamia del Hospital
Español de Bahía Blanca
Dirección postal: Dra.
María Vanesa Mateu, Ayacucho 769, 8000 Bahía Blanca.
Argentina.
Fax: (54-0291) 450-0227. E-mail: gpardo@intramed.net.ar
Resumen
Los
insulinomas son tumores pancreáticos de las células beta que segregan insulina
en cantidad suficiente como para producir hipoglucemia. Habitualmente benignos
se manifiestan como adenomas solitarios,
y en menor medida como microadenomas múltiples o carcinomas. Con una
incidencia anual de un caso por millón de habitantes, generalmente en adultos
de más de 30 años, se localizan con mayor frecuencia en el cuerpo y cola del
páncreas. El diagnóstico se realiza sobre la base de los síntomas, la glucemia
por debajo de 50mg% y niveles elevados de insulina plasmática y péptido C en ayunas. El mejor método
preoperatorio para localizar el tumor es la arteriografía subselectiva del
tronco celíaco. La mayoría de los adenomas que no logran evidenciarse por
estudios por imágenes se diagnostican durante la cirugía. El tratamiento de
elección del insulinoma es la cirugía. Cuando ésta fracasa o se contraindica,
se utiliza tratamiento médico con diazóxido. Presentamos un caso de un paciente
con un insulinoma que fue tratado médicamente, con excelente respuesta,
realizando una actualización de las manifestaciones clínicas, los métodos
diagnósticos y las opciones terapéuticas de una enfermedad muy
poco frecuente.
Palabras clave: Hipoglucemia; Insulinoma; Diazóxido.
Abstract
Insulinoma treated with diazoxide. Insulinomas
are islet cell tumors of the pancreas that produce hypoglycemia due to inappropriate
insulin secretion. They appear generally as solitary adenomas, and less commonly
as multifocal microadenomas or malignant insulinomas. Their incidence is approximately
one case per 1 million population per year, and they appear mostly in patients
above thirty years old. They are mainly situated in the pancreas tail or body.
The diagnosis is based on the symptoms related to hypoglycemia, a blood glucose
level under 50mg% and high levels of fast insulin and C-peptide. Selective
angiography is the best preoperative procedure to localize the tumor. Occult
adenomas, which cannot be represented by preoperative imaging diagnosis, are
detectable through intraoperative methods. Primary treatment of insulinoma
is surgical resection of the tumor. When it fails or is contraindicated, medical
treatment is considered. We present a case of a patient with an insulinoma,
who has had excellent response to medical treatment, and we review the clinical
manifestations, diagnostic methods and different types of treatment for such
a rare disease.
Key words: Hypoglycemia; Insulinoma; Diazoxide.
Los insulinomas son tumores
pancreáticos de las células beta que segregan insulina en cantidad
suficiente como para producir hipoglucemia. Habitualmente benignos se manifiestan
como adenomas solitarios (80% de los casos), microadenomas múltiples (10%
de los casos, asociados a tumores de paratiroides e hipófisis, entidad
hereditaria conocida como neoplasia endocrina múltiple) o como carcinomas
(10% de los casos).
Con una incidencia
anual de un caso por millón de habitantes, generalmente en personas mayores
de 30 años, se
localizan con mayor frecuencia en el cuerpo y cola del páncreas, son de
tamaño
muy variable, desde lesiones minúsculas difíciles de descubrir,
hasta masas voluminosas de 1500 gramos. Además de su localización
en el páncreas, existen
tumores extrapancreáticos productores de un péptido símil-insulina1.
En estos pacientes
los episodios de hipoglucemia se manifiestan característicamente con síntomas
neurológicos como
confusión, estupor, alteraciones en la conducta y motilidad, no presentando
los típicos síntomas vegetativos como sudoración, sensación
de hambre, taquicardia, etc.
El diagnóstico
se realiza sobre la base de los síntomas, con valores de glucemia por
debajo de 50mg% y niveles elevados de insulina plasmática y
péptido C en ayunas2,
3.
El mejor método
para localizar el tumor es la arteriografía subselectiva del tronco celíaco
(sensibilidad del 60-70%), obteniéndose en algunos casos el diagnóstico
durante la cirugía.
El tratamiento de elección
del insulinoma es la cirugía. Cuando ésta fracasa, en los pacientes
que se niegan a la intervención o cuando se conoce con seguridad la existencia
de un insulinoma maligno con metástasis, está indicado el tratamiento
médico con diazóxido en dosis
de 300-600mg/día.
Se presenta un caso
de un paciente portador de un insulinoma que fue tratado médicamente,
con excelente respuesta, realizando una actualización de las manifestaciones
clínicas, los métodos
diagnósticos y las opciones terapéuticas de una enfermedad poco
frecuente.
Caso clínico
Un paciente de 79 años, obeso,
hipertenso medicado con enalapril 5mg/día, con disnea habitual clase funcional
II-III, sin antecedentes de consumo de alcohol ni diabetes. Se interna en la
unidad de terapia intensiva por presentar un cuadro de excitación psicomotriz,
desorientación y disnea, en el contexto de una bronquitis aguda. El examen
físico evidenció cianosis y disminución marcada de la entrada de aire. En el
laboratorio de ingreso se evidenció una glucemia de 0.32mg%, hipoxemia, con
hemograma, hepatograma y función renal normales. La tomografía de cerebro no
evidenció alteraciones significativas.
A pesar del tratamiento
con dextrosa endovenosa reiteró los
episodios de excitación psicomotriz en relación con los períodos
de hipoglucemia. Ante la presunción diagnóstica de insulinoma se
solicitó un
dosaje de insulina plasmática obteniéndose valores de 39.8µU/ml
(valor normal= 5-20 µU/ml) y de péptido C de 1826 pmol/ml (valor normal=
298-1324 pmol/ml). La tomografía de abdomen con contraste oral y endovenoso
no evidenció alteraciones
en el páncreas, el hígado o el retroperitoneo.
La arteriografía
selectiva de arteria celíaca evidenció una
formación hipervascularizada de 3 cm de diámetro a nivel de la
cabeza del páncreas.
Debido a la complejidad
de la cirugía y al elevado riesgo
cardiovascular que presentaba el paciente (estenosis aórtica severa, estudio de
perfusión miocárdica de alto riesgo), se inició tratamiento médico con
diazóxido por vía oral, en dosis de 300 mg repartido en tres tomas diarias. A
los 18 días de internación fue dado de alta con buena tolerancia a la dieta y a
la medicación, debiendo suspender el enalapril por hipotensión. Luego del
primer mes de tratamiento presentó controles de glucemia en ayunas de 0.65 g/L
y de insulina de 4.6 µU/L, por lo que se disminuyó la dosis de diazóxido a 200
mg/día, obteniendo al mes valores de glucemia de 0.71 g/L y de insulina de 10.4
µU/L.
Desarrolló edemas
generalizados que se controlaron con limitación de la ingesta de sodio
y el agregado de un diurético, manteniendo
valores normales de tensión arterial.
Al año de tratamiento
continuó con controles adecuados de
glucemia y buena tolerancia a la medicación, con una resonancia magnética
nuclear con contraste con gadolinio donde se observa el tumor sin
modificaciones significativas con respecto al momento del diagnóstico.
Discusión
El
insulinoma es un tumor de escasa prevalencia, siendo el más frecuente de los
tumores secretores de las células pancreáticas. Produce insulina en cantidades
que provocan hipoglucemia, manifestándose con síntomas principalmente
neurológicos.
El paciente que presentamos
no refería síntomas previos, probablemente debido a que se trataba de una persona
muy metódica que no pasaba muchas horas en ayunas, realizando un aporte casi
constante de nutrientes. Por otro lado, debido a su limitación al ejercicio por
causa cardiovascular presentaba escasos requerimientos metabólicos. La forma de
presentación fue abrupta, con un cuadro de excitación psicomotriz en el
contexto de un severo broncoespasmo e hipoxia, que dificultó aun más el aporte
energético a su sistema nervioso. Por otro lado, hay evidencias de que los
pacientes portadores de insulinomas presentan niveles oscilantes sin patrón
fijo de insulina y glucemia, que justifican lo impredecible de los episodios de
hipoglucemia entre diferentes pacientes e incluso en la evolución de un
mismo paciente4.
Se plantea como método diagnóstico
ideal la obtención de muestras pareadas y seriadas de glucosa e insulina
en un periodo de ayuno de 48 horas5.
Esto no se pudo realizar en nuestro paciente debido a la aparición de los síntomas de
excitación psicomotriz y desorientación ante cortos períodos
de ayuno, con hipoglucemias persistentes.
Se han utilizado numerosos
métodos
diagnósticos para localizar el tumor, debido a que como dijimos previamente,
éstos pueden ser únicos o múltiples, y de variados tamaños.
En la Tabla 1 se
resumen los réditos diagnósticos obtenidos en distintos estudios6-9.
En este caso, a pesar de
las dimensiones del tumor, la tomografía abdominal con contraste oral
y endovenoso no evidenció alteraciones y sólo con la arteriografía
selectiva de la arteria celíaca se pudo localizar un tumor único
en la cabeza del páncreas.
El tratamiento definitivo
de este tipo de tumor es la cirugía. El tratamiento médico se indica
en los pacientes en los que no se logra localizar el tumor, en los que presentan
metástasis
o en aquellos que por elevado riesgo operatorio se prefiere evaluar respuesta
al mismo10.
Al encontrarse estos
tumores principalmente en el cuerpo y cola del páncreas, las cirugías suelen realizarse
sin mayores inconvenientes. Por el contrario, aquellos tumores localizados en
la cabeza del páncreas, requieren una duodenopancreatectomía, que es una
cirugía amplia con elevada morbimortalidad. Algunos informes de cirugías de
enucleación simple del tumor en la cabeza de páncreas han mostrado mejoría
sintomática, con menos complicaciones quirúrgicas11.
En los pacientes con
metástasis
hepáticas se puede tomar una conducta expectante debido a la lenta e indolente
evolución que presentan estos tumores, realizando tratamiento médico y control
clínico de los síntomas y monitoreo tomográfico seriado del tumor. Se pueden
realizar embolizaciones arteriales hepáticas o resecciones quirúrgicas como
tratamiento paliativo, principalmente en aquellos pacientes que no logran
controlar adecuadamente los síntomas con medicación12, 13.
El tratamiento médico de elección
es el diazóxido. Es un derivado de la benzotiadiazina utilizado inicialmente
como hipotensor, aunque fue reemplazado rápidamente por otras drogas
hipotensoras debido a sus efectos adversos, los más comunes la retención de
sodio y agua, la hiperglucemia y el hirsutismo. El mecanismo de acción es la
activación de los canales de K sensibles al ATP, produciendo la
hiperpolarización de las células del músculo liso arterial, induciendo de esta
forma su relajación. El efecto hiperglucemiante ocurre por inhibición de la
secreción de insulina de las células beta del páncreas previniendo el cierre de
los canales del K sensibles al ATP o prolongando el tiempo que permanecen
abiertos. También posee una modesta capacidad para inhibir la utilización
periférica de glucosa por el músculo y para estimular la gluconeogénesis
hepática14.
La dosis habitual es de 3 a 8 mg/kg/día en adultos,
administrados en forma fraccionada junto con las comidas.
Se han realizado también
tratamientos con octreótide (análogo de la somatostatina), que puede ayudar a
controlar los síntomas y el crecimiento del tumor, aunque con peores
resultados.
En nuestro caso, la
decisión del
tratamiento médico se basó en el elevado riesgo quirúrgico, debido a los
antecedentes del paciente y la localización del tumor. Obtuvimos una excelente
respuesta al tratamiento con diazóxido en bajas dosis y con efectos adversos
que pudieron ser controlados sin mayores inconvenientes, permitiendo al
paciente retomar sus actividades cotidianas con normalidad.
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Recibido: 8 de
Abril de 2002
Aceptado: 25 de
Septiembre de 2002