Vacunación antineumococo en pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico
Pisoni, C., Sarano, J., Benchetrit, G., Rodríguez, D., Suárez, L., Perrota, C., Manni, J.
Servicios de Inmunología e Infectología, Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires
Resumen
Se evaluó la respuesta de anticuerpos
específicos, aparición de autoanticuerpos y actividad de la enfermedad en
pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) luego de la inmunización con
vacuna polivalente para neumococo. Se inoculó, con vacuna 23 valente para
neumococo, a 37 pacientes con
diagnóstico de LES; previamente y a las 12 semanas post vacunación se determinó
los autoanticuerpos, el nivel de complemento sérico y la actividad de la
enfermedad aplicando el índice SLEDAI y la respuesta de los anticuerpos IgG
contra antígenos polisacáridos capsulares. En 30 pacientes (85.7%) los
anticuerpos duplicaron el valor basal alcanzando de esta manera, el nivel
estimado protector. No hubo diferencias estadísticamente significativas en los
índices de actividad post vacunación. En conclusión: en esta serie de pacientes
lúpicos, la inmunización con vacuna 23 valente no provocó reactivación de la
enfermedad, e indujo una adecuada respuesta de anticuerpos en el 85% del grupo.
No se registraron efectos adversos generales o locales que motivaran alguna
medicación o internación de ningún paciente.
Palabras clave: Lupus eritematoso sistémico. Vacunación. Antineumococo.
Abstract
The
objective of the study was to evaluate antibody response, autoantibodies
induction and disease activity in
systemic lupus erythematosus (SLE) patients after polyvalent pneumococcal vaccination. SLE
patients (n 37) were vaccinated with 23 valent pneumococcal vaccine. Systemic
lupus erythematosus disease activity index (SLEDAI) and specific IgG antibodies
against pneumococcus were measured before and after vaccination. After
inoculation 30 patients (85.7%) duplicated IgG anti pneumococcus baseline
value, reaching protective levels of antibodies. We did not find significant
differences in disease activity up to three months after vaccination. In
conclusion: after vaccination of this lupus population an 85.0% antibody
response was obtained, without temporal
associated disease flare or any serious adverse event.
Key words: Systemic lupus erythematosus. Vaccine. Pneumococcal antibodies.
Las causas más
frecuentes de mortalidad en pacientes con LES son las infecciones, la actividad
de la enfermedad o una combinación de ambas. La existencia de tratamientos
inmunosupresores ha contribuido a mejorar la sobrevida pero también al aumento
de las infecciones, ya sean oportunistas o no oportunistas1.
La neumonía, la meningitis,
la sepsis y otras complicaciones de la infección por neumococo son causa de
enfermedad grave y muerte en pacientes esplenectomi-zados, con LES, y otros inmunosuprimidos2, 3.
Así, solamente en
EE.UU., las infecciones por neu-mococo son la causa de 500.000 neumopatías, 3.000 sepsis, 7.000.000 de otitis y de 40.000 muertes anuales;. A
pesar de estas cifras, se ha considerado que la vacunación específica es
subutilizada4. En
LES, la neumopatía es la causa del 15 al 25% de las muertes5, y
si bien estos pacientes se consideran candidatos potenciales para recibir la
vacuna antineumocóccica, persiste cierta incertidumbre acerca de la seguridad y
eficacia del procedimiento6-9 ya que si bien hubo trabajos mostrando
que la estimulación con distintos antígenos patógenos podría ser segura en
pacientes con LES, también es discutido si éstos tendrían la capacidad de
generar un adecuado nivel de anticuerpos o si la inmunización podría provocar
activación de la enfermedad2.
En este estudio se
evaluó la respuesta de anticuerpos en pacientes con LES luego de la
inmunización con vacuna polivalente para neumococo, observando si aquellos
alcanzarían un nivel estimado como protector. También se investigó la aparición
de autoanticuerpos y la posible modificación de la enfermedad post vacunación.
Materiales y métodos
Se efectuó una
observación con muestras apareadas siendo cada paciente su propio control antes
y después de la vacunación para neumococo.
Se invitó a participar del estudio a pacientes
con diagnóstico de LES pertenecientes a la población concurrente a los
consultorios externos o internados en el Instituto de Investigaciones Médicas
Alfredo Lanari (IDIM), que reunían más de 4 criterios de la clasificación ACR
(American College of Rheuma-tology) y con más de un año de evolución de su
enfermedad.
Fueron excluidos aquellos que presentaban al
momento de la vacunación: enfermedad activa evidenciada por la aplicación del
SLEDAI10 (systemic lupus erythematosus disease activity index)
con un score mayor a 15, los que hubieran sido vacunados previamente y
los que, asociado al diagnóstico de
LES, presentaran otra enfermedad que pudiera alterar la respuesta inmunológica
(diabéticos, HIV positivos, trasplantados).
De los vacunados, 35 pacientes mujeres cuya edad
promedio fue 40 años ± 13.02 (rango 17-80), fueron seguidas durante 12 semanas;
en el momento de la vacunación 11 estaban medicadas con antiinflamatorios no
esteroides, 13 recibían antimaláricos (hidroxicloroquina), 3 recibían más de 10
mg de meprednisona, 26 recibían menos de 10 mg, 6 no recibían corticoesteroides
y 4 pacientes, que tenían compromiso renal, recibían pulsos mensuales
endovenosos de ciclofosfamida asociada a meprednisona (Tabla 1).
Se inoculó a los pacientes por vía intramuscular
con vacuna 23 valente para neumococo Pneumo 23â (Laboratorio
Aventis-Pasteur). Todos los pacientes tenían historia clínica previa en el
IDIM, efectuándose antes de la vacunación un examen físico completo y análisis
de laboratorio: hemograma, hepatograma, orina, creatinina, urea, ionograma y
estudio inmunológico: anticuerpos antinucleares (FAN), anticuerpos anti-ADN,
Ro, La, Sm, RNP, SCL 70 y nivel de complemento sérico (CH50%).
Se efectuó valoración de SLEDAI al inicio, en el
caso de que hubiera demanda clínica, y a las 12 semanas postvacu-nación; un
aumento de 3 puntos sería considerado como reactivación de la enfermedad. El
nivel de complemento, el FAN y los anticuerpos anti-ADN fueron controlados 12
semanas después de la vacunación.
Se cuantificaron los anticuerpos isotipo IgG
contra antígenos polisacáridos pre y post vacunación con técnica de ELISA
Bindazyme tm ANTI-PCP IgGâ (The Binding Site). Este
procedimiento detecta en forma no discriminada y conjunta, los anticuerpos
contra los siguientes antígenos capsulares: 1, 2, 3, 4, 5, 6b, 7f, 8, 9n, 9v,
10a, 11a, 12f, 14, 15b, 17f, 18c, 19a, 19f, 20, 22f, 23f, 33f (nomenclatura
danesa). Los valores se expresan como proteína mg/l y el rango de sensibilidad
es de 3.3 a 270.0 mg/l. Se estima que la respuesta sería protectora si las
concentraciones de anticuerpo IgG se duplican en un período de 2 a 3 semanas11.
Análisis estadístico: la estadística descriptiva se realizó mediante las medidas de dispersión central habituales según las características de las variables. Se utilizaron medidas no paramétricas para muestras apareadas. Para todos los análisis se utilizó el programa estadístico de Stata versión 8.
Resultados
De los 37
pacientes vacunados, dos no concurrieron al control final y fueron excluidos.
Los anticuerpos IgG
antineumococo prevacunación mostraron una media de 82.34 (DS 62.39), con un
rango de 9 a 270, mediana 73 y con una distribución similar a la observada en
vacunados no lúpicos. La cantidad de proteína IgG específica post vacunación
varió entre 31 y >270, con una media de 244.02 (SD 61.12) y mediana 270.
Aplicando el test de Wilcoxon Signed-Rank para muestras apareadas se
halló una diferencia estadística-mente significativa (p<0.0001). La
actividad de la enfermedad pre vacunación valorada mediante el SLEDAI, tuvo una
media de 5.42 (DS 3.54), una mediana de 4 y un rango de 0 a 15 y luego de la
vacunación solamente dos pacientes experimentaron un aumento de más de tres
puntos en el score, siendo la media 4.82 (DS 3.41), mediana 4 y rango de
0 a 12. Estos valores son estadísticamente no significativos y no tuvieron
repercusión clínica (Tabla 2). A las 12 semanas post vacunación, todos los
pacientes registraron un aumento de los anticuerpos y 30 de ellos (85.0%)
duplicaron el valor basal, alcanzando de esta manera el nivel estimado
protector. Un alto valor inicial de anticuerpos fue detectado al inicio en sólo
tres pacientes, y post vacunación se constató en éstos un aumento que alcanzó
el máximo detectado por el método.
Los exámenes de
laboratorio, luego de la vacunación, no mostraron cambios significativos,
detectándose un aumento de anticuerpos contra ADN en solo 3/35 (8.5%) y una
disminución del nivel de complemento CH50 en 2/35 (5.7%); el título de FAN se mantuvo sin variaciones.
En solo un paciente se detectó evidencia clínica de activación lúpica.
Algunos efectos adversos
consistentes en dolor, eritema local, prurito, fiebre, disfonía, lipotimia (1
caso) fueron observados en 9 pacientes (25.7%), ninguno requirió internación y
solo tratamiento sintomático.
Discusión
Una preparación de
antígenos purificados correspondiente a 14 serotipos de polisacáridos
capsulares fue licenciada en 1979, en 1983 estuvo disponible otra proveniente
de 23 serotipos, que incluía los más frecuentes y resistentes a la penicilina
en las infecciones causadas por esta bacteria.
La eficacia de la vacuna
ha sido valorada según la respuesta serológica en pacientes normales y la
protección a grupos con alto riesgo para contraer enfermedad neumocóccica
grave.
En adultos sanos se ha
demostrado una excelente respuesta con elevación de dos o más veces la
valoración basal de anticuerpos circulantes medidos por radioinmunoensayo
(RIA). Los valores altos persisten por cuatro años en la mayoría de los sujetos
(80.0%), se han detectado variaciones según los distintos serotipos y en los
grupos de alto riesgo los títulos podrían decrecer después de dos a tres años12.
La vacuna ha sido
también probada en ancianos, en pacientes con enfermedad pulmonar crónica,
diabetes mellitus, alcoholismo crónico, observándose en la mayoría de estos
casos una respuesta comparable a las de personas normales13.
Sin embargo, se ha
comunicado que los pacientes infectados por HIV, como los sometidos a
transplante renal, cardíaco o a hemodiálisis crónica, tienen una menor
respuesta a la vacuna14-16.
La incertidumbre sobre
la posible reactivación de la enfermedad luego de inmunizaciones, se instala 50
años atrás, cuando fue comunicado que tres estudiantes de enfermería habrían
desarrollado LES luego de la vacunación contra neumococo y fiebre tifoidea17.
Por otro lado, en un estudio desarrollado en el IDIM con participación de uno
de los autores del presente trabajo, se había evidenciado que, luego de un
estímulo inmunológico inespecífico, los pacientes con LES exacerbaban la
respuesta inmune con la aparición de diversos anticuerpos18. Esto
parecía posteriormente confirmado por otros autores, que inyectando conejos y
ratas con oligopéptidos, mostraban que estos animales desarrollaban
alteraciones inmunológicas con aparición de autoanticuerpos contra antígenos
diferentes a los utilizados19.
Así, la vacuna contra la
hepatitis B (HVB) y también la de la influenza, han generado posteriormente
preocupación y controversia dada la variedad de trastornos autoimnunes
relacionados temporalmente con su aplicación, por ejemplo esclerosis múltiple y
Guillain-Barre, como también comunicaciones referidas a la aparición de LES20-24.
Aunque posteriormente y en series mayores no se pudo evidenciar una relación
causal25, no se podría descartar la posibilidad de estas inducciones
adversas en algunos casos de grupos especiales.
Un estudio controlado
realizado en 1978 con 40 pacientes que recibieron vacuna de polisacárido
neumo-cóccico26 no demostró cambios en la actividad de la
enfermedad; luego Lipnik y col. vacunaron 77 pacientes con antígeno
neumocóccico no observando cambios en la evaluación clínica pre y post
inoculación27. En 1998 Battafarano y col. vacunaron simultáneamente
73 pacientes de LES con antitetánica, antineumocóccica y haemofilus sin
observar reactivación de la enfermedad, pero aquellos que tenían mayor índice
de actividad y tratados con inmunosupresores tuvieron menor respuesta9.
G.W. Williams28 y col.
evaluaron la respuesta contra influenza en 40 pacientes, demostrando en
aquellos con enfermedad activa una menor respuesta que en los pacientes en
remisión. Elkayan y col.2 luego de la vacunación de pacientes
lúpicos contra neumococo, observaron una respuesta disminuida en el 20%
comparados a pacientes con artritis reumatoidea y controles sanos. Así, la
capacidad de generar anticuerpos protectores en pacientes con LES, con o sin
tratamiento inmunomodulador, sería otro punto de discusión.
Existen recomendaciones
de organismos nacionales e internacionales referentes a la vacunación que
incluye pacientes lúpicos y tratados o no con inmunosupresión8, 29-33.
A pesar de todo lo
mencionado, sigue siendo necesario para indicar en forma más precisa diversas preparaciones para la vacunación en
pacientes con LES, aumentar la información sobre la capacidad de generar una
respuesta protectora excluyendo una reactivación autoinmune.
En el presente estudio
efectuado con nuestra población de pacientes lúpicos, se comunica que la
inmunización con vacuna 23 valente contra neumococo no provocó reactivación de
la enfermedad, ya que sólo dos pacientes aumentaron más de tres puntos el score de SLEDAI dentro de los tres meses post vacunación y esta incidencia no es
mayor a lo esperable teniendo en cuenta registros contemporáneos de un grupo de
LES no vacunados atendidos en el IDIM
(datos no mostrados). La respuesta fue adecuada, alcanzando los niveles
deseados en el 85.7% de los pacientes. El tratamiento inmunomodulador
aparentemente no interfirió en la respuesta de los cuatro pacientes que
recibían ciclofos-famida y corticoides, ya que a los tres meses habían
duplicado el valor basal de anticuerpos. Dado el beneficio que la vacunación
proporciona a la población en mayor riesgo para adquirir infecciones, es
necesario promover los programas de vacunación y dar cumplimiento a las
recomendaciones de los organismos oficiales para dichos casos. También es
necesario obtener información sobre la seguridad y eficacia de otras vacunas (haemophilus,
meningococo, varicela y polio) cuando son aplicadas a pacientes con
enfermedades reumatológicas, ya que dicha información es escasa o ausente12.
Cualquier efecto adverso en relación temporal con la aplicación de alguna
vacuna en pacientes con alteración inmune o enfermedad reumatológica, debiera
ser comunicado para que posibles asociaciones frecuentes fueran investigadas
apropiadamente.
Agradecimientos: A Aventis Pasteur por la provisión de las dosis necesarias de vacuna Pneumo 23®, y el apoyo financiero para la compra de los equipos de ELISA y ayuda técnica.
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Recibido: 24 de junio de 2003
Aceptado: 4 de agosto de 2003