Homocisteína plasmática en infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana
de Larrañaga, G1, Alonso, B1, Puga,L2, Benetucci, J2
1Laboratorio de Hemostasia y Trombosis y 2Laboratorio de retrovirus FUNDAI, Hospital de Enfermedades Infecciosas F. J. Muñiz, Buenos Aires
Resumen
La hiperhomocisteinemia moderada es un
factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad vascular aterosclerótica. Sus
niveles plasmáticos están condicionados por factores nutricionales y
farmacológicos, tabaquismo, algunos estados metabólicos y edad. En pacientes
HIV+, el síndrome de malabsorción o las diarreas crónicas podrían afectar los
niveles de homocisteína (Hcy), como también, ciertos efectos adversos de las
nuevas terapias antirretrovirales (síndrome de lipodistrofia: insulino
resistencia y/o dislipemias). Se evaluaron los niveles de Hcy en 53 pacientes
HIV+ sin tratamiento alguno y en 75 HIV+ bajo tratamiento sin alteraciones
metabólicas (n=32) o con ellas (n=43).
Grupo control: 31 individuos HIV negativos. Se correlacionaron con los
niveles de folatos, vitamina B12, lípidos, status de insulino
resistencia, marcadores de activación plaquetaria (P-selectina soluble) y daño
endotelial (trombomodulina soluble) como así también su relación con el
tabaquismo, estadio de la enfermedad y tipo de tratamiento. No hubo diferencias
estadísticamente significativas en los niveles medios de vitamina B12, Hcy,
P-selectina y status de insulino-resistencia entre los controles y los
HIV+. El 16.4 % de los 128 pacientes HIV+ y el 12.9% de los 31 del grupo
control presentaron una Hcy >15 µmol/L (p=0.617). Los niveles de Hcy
correlacionaron con los niveles de ácido fólico (Rho=-0.314, p<0.01) y edad
(Rho=0.277, p<0.01) en los HIV+. No hubo diferencias estadísticamente
significativas en los niveles de Hcy entre fumadores y no fumadores (p=0.452) o
entre HIV+ sida y HIV+ no sida (p=0.774), o con el uso de ciertos
antirretrovirales (p=0.801). La hiperhomocisteinemia (reconocida como factor de
riesgo aterotrombótico) no se asocia con frecuencia a pacientes HIV+. Los
niveles de Hcy parecerían no estar influenciados por la condición de HIV ni por
los tratamientos antirretrovirales y sus efectos adversos.
Palabras clave: Homocisteína. P-selectina. Trombomodulina. HIV. Ácido fólico. Vitamina B12.
Abstract
Weak hyperhomocysteinemia is a risk factor for the development of
atherothrombotic vascular complication. Their plasma levels are affected by
nutritional and pharmacologic factors, tobacco, certain metabolic state and
gender. In HIV+ patients, the wasting syndrome or chronic diarrheas could
affect the levels of homocysteine (Hcy), as well as some adverse effects of the
new antiretroviral therapies (lipodystrophy syndrome: insulin resistance and/or
dislypemia). The levels of Hcy were evaluated in 53 HIV+ patients without any
treatment and in 75 HIV+ under treatment with and without metabolic
disturbances (n=43; n=32, respectively). Control group: 32 HIV negative
individuals. We looked for association with folic acid, vitamin B12, lipids,
insulin resistance status, activation platelets (soluble P-selectin) and
endothelial injury (soluble trombomodulin) markers; and also their relation
with tabacco, disease status and kind
of treatment. There were no
statistically significant differences in the mean levels of vitamin B12, Hcy,
P-selectin and insulin resistance status between the control group and the
HIV+; 16.4% of the 128 HIV+ patients had Hcy >15 µmol/L and the control group
had 12.9 % (p=0.617). The levels of Hcy correlated with the levels of folic
acid (Rho=-0.314, p<0.01) and age (Rho=0.277, p<0.01) among HIV+. There
were no statistically significant differences in the levels of Hcy neither
between smokers and non smokers (p=0.452) nor between HIV+ AIDS or HIV+ no AIDS
(p=0.774) nor with the use of certain antiretrovirals (p=0.801). The
hyperhomocysteinemia (a well known atherothrombotic risk factor) is not
frequently associated with HIV infected patients. The levels of Hcy would not
seem to be influenced either by the HIV condition or by the antiretroviral
treatments or their adverse effects.
Key words: Homocysteine. P-selectin. Thrombomodulin. HIV. Folic acid. Vitamin B12.
La homocisteína (Hcy) es
un aminoácido sulfurado derivado del metabolismo de la metionina. Su conversión
se lleva a cabo a través de rutas metabólicas dependientes de vitaminas y
cofactores (folatos y vitamina B12 y
B6)1. En condiciones fisiológicas existen pequeñas concentraciones
de Hcy en plasma, entre 5-15 µmol/L y estos niveles están condicionados por
múltiples factores (genéticos, nutricionales y farmacoló-gicos)2,3.
También pueden verse influenciados por citoquinas, por ciertos hábitos
(tabaquismo, consumo de alcohol, café), por algunos estados metabólicos
(insulino-resistencia), por determinadas patologías (insuficiencia renal,
enfermedades gastrointestinales, ciertos tipos de carcinomas, hipotiroidismo),
por el sexo, edad y factores étnicos4-7. Dentro de los
micronutrientes, bajos aportes de folatos y vitamina B correlacionan con altos
niveles de Hcy8. Desde el año 1969, los trabajos de McCully y col. y
numerosas investigaciones posteriores han confirmado la asociación entre la
"hiperhomocisteinemia moderada " y la patología arterial, siendo considerada
como un factor de riesgo independiente y modificable para el desarrollo de
enfermedad vascular aterosclerótica9,10. Estudios en animales y
humanos han demostrado que la hiperhomocisteinemia induce el desarrollo de
enfermedad cardiovascular y ateroesclerótica, a través de la injuria endotelial
y/o activación plaquetaria1.
Ciertas circunstancias
dentro de la infección crónica por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV),
como síndrome de malabsorción, candidiasis orofaríngeas y diarreas crónicas
podrían afectar el metabolismo de la Hcy, elevar sus niveles y,
consecuentemente, aumentar el riesgo de enfermedad vascular11-14. En
los últimos años la "terapia antirretroviral de alta eficiencia" (highly active
antiretroviral treatment: HAART) produjo beneficios inmunológicos,
virológicos y clínicos en el curso de la infección HIV. Sin embargo, se han
descripto numerosos efectos adversos: dislipemias, insulino-resistencia,
alteraciones en la distribución de grasa corporal, que son denominados en su conjunto "síndrome de lipodistro-fia"15,16.
Los mismos constituyen per se factores de riesgo cardiovascular. Algunos
autores han podido demostrar que ciertos antirretrovirales (inhibidores de
proteasa)17,18 se encuentran estrechamente relacionados con el
desarrollo de las dislipemias y otros (análogos nucleosídicos)19 en
relación con la lipoatrofia periférica. Estos disturbios metabólicos podrían
influenciar los niveles de Hcy.
Nuestro objetivo fue
medir los niveles plasmáticos de Hcy total en pacientes HIV positivos (HIV+)
que nunca recibieron tratamiento antirretroviral (grupo NAIVE), en pacientes
HIV+ bajo terapia HAART sin lipodistrofia (grupo LPD-) y con lipodistrofia
(grupo LPD+), y compararlos frente a los encontrados en sujetos HIV negativos
(HIV-) (grupo control); a su vez relacionar los niveles de Hcy con los de
folatos, vitamina B12 (B12), lípidos, status de insulino resistencia,
marcadores de activación plaquetaria (P-selectina soluble) y daño endotelial (trombomodulina
soluble) como así también su relación con el tabaquismo, estadio de la
enfermedad y tipo de tratamiento.
Materiales y métodos
Pacientes
Se estudiaron 128
pacientes HIV+: 53 HIV+ vírgenes de todo tratamiento antirretroviral (grupo
NAIVE), 32 HIV+ bajo terapia HAART sin lipodistrofia (grupo LPD-) y 43 HIV+
bajo terapia HAART con lipodistrofia (grupo LPD+). La lipodistrofia fue
definida por cambios visibles en la distribución de grasa
corporal: pérdida de grasa en cara, piernas y/o brazos, y/o incremento de grasa
abdominal, y/o venas subcutáneas más visibles en combinación con una
disminución de grasa subcutánea; y/o marcados cambios en el perfil lipídico
(principalmente triglicéridos). El grupo LPD- consistió en pacientes con dos a
seis meses de terapia HAART sin ningun cambio substancial en los parámetros que
definen el síndrome de lipodistrofia comparado con su estado basal (antes de
comenzar el tratamiento). Este tiempo
fue el adecuado para permitir una respuesta virológica (descenso en la carga
viral) pero suficientemente corto como para evitar cambios en los parámetros
mencionados. Como grupo control de los parámetros metabólicos se utilizaron 31
individuos HIV- (grupo control) con
similar edad (± 2 años), sexo e índice de masa corporal (BMI ± 0.5 Kg/m2)
respecto al grupo NAIVE.
Fueron excluidos del protocolo de estudio
aquellos sujetos con embarazo en curso, menores de 18 años o aquellos con
recuento absoluto de neutrófilos menor de 100 células/mm3, hemoglobina menor de 10g/dl, creatinina >
1.40 mg/dl o si estaban cursando hepatitis B o C activa, pancreatitis activa, o si habían estado bajo tratamiento
anabólico seis meses previos de comenzar el estudio. Ningún paciente tenía
historia personal de trombosis venosa y/o arterial, enfermedad cardíaca, renal,
diabetes mellitus, o había estado ingiriendo alcohol o drogas que afecten el
metabolismo de la Hcy (trimetoprima, metotrexato). Ningún paciente estuvo
recibiendo suplementos con complejos vitamínicos seis meses previos de la
inclusión al estudio.
Para cada paciente fue obtenido un
consentimiento por escrito antes de su inclusión en el estudio y el protocolo
fue aprobado por el comité de docencia del hospital.
Datos infectológicos
Los pacientes HIV+
fueron controlados por un médico infectólogo, quien realizaba el control
físico, registraba el recuento de células CD4+, la carga viral, edad, sexo,
comportamiento de riesgo, estadio de la enfermedad, marcadores de hepatitis B
y/o C (HBV y HCV respectivamente), tensión arterial, tabaquismo, antecedentes
familiares y/o personales, BMI (peso/talla2) y tipo de régimen
antirretroviral (con o sin inhibidores de proteasa).
De acuerdo a su estado clínico los pacientes
eran clasificados como: pacientes no sida (grupo A y B: asintomáticos o
sintomáticos infectados por HIV no sida) y pacientes con sida (grupo C) de
acuerdo a los criterios del Centro de Prevención y Control de Enfermedades
Infecciosas de Atlanta (CDC)20.
Datos de laboratorio
Las extracciones de
sangre se realizaron por la mañana, con ayuno de 12 hs, sin éstasis venosa. La
sangre fue recogida en tubos plásticos conteniendo citrato de sodio (relación
sangre: anticoagulante 9:1, para la determinación de trombomodulina soluble) y
en tubos con EDTA K3 (para la determinación de Hcy total). Dentro de los 30
minutos de extraída la sangre, se realizó una doble centrifugación a 2500g
durante 15 minutos y el plasma pobre en plaquetas se conservó a -40°C hasta su
utilización. Para la obtención de suero se recogió sangre en tubos plásticos y
se dejó coagular a 37 oC y luego fue centrifugada a 1500 g y
conservada a -40°C para futuros tests.
La glucosa sérica se determinó por el método de
glucosa-oxidasa (Randox, UK). La insulina sérica se analizó por
enzimoinmunoensayo por micropartículas (MEIA, Abbott, USA). La
insulino-resistencia fue estimada por el modelo matemático HOMA (homeostasis
model assessment) utilizando los valores de glucosa e insulina basal. Los
niveles de triglicéridos (TG) fueron medidos por métodos enzimáticos (Vitros 250 System, Ortho Clinical
Diagnostic, USA). Los niveles séricos de apolipoproteína-B (APO-B) fueron
evaluados por método inmunoturbidimétrico (Roche, USA). Los dosajes
séricos de B12 y folatos se realizaron mediante un inmunoensayo por
electroquimioluminiscencia (ECLIA, Roche, USA).
Los niveles plasmáticos de trombomodulina
soluble (sTM) y p-selectina soluble (sP-sel) fueron determinados mediante enzimoinmunoensayos (Asserachrom
Thrombomodulin, Diagnostica Stago, France y R&D System, USA,
respectivamente).
Para el dosaje de Hcy total plasmática se realizó un enzimoinmunoensayo
con previa reducción (Axis® Homocys-teine EIA, Norway).
El nivel de corte para definir hiperhomocis-teinemia fue de 15 µmol/L.
Análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS para Windows (SPSS, Chicago, IL, USA). Los resultados fueron expresados como mediana y cuartilos (25% y 75%) o en porcentajes. Para comparar datos cuantitativos se utilizaron tests no paramétricos (U-Mann-Whitney y Kruskal Wallis). Se utilizó el test Chi-square para comparar proporciones. El test de comparación de medianas, asumiendo varianzas desiguales, se utilizó para comparar las variables dependiendo del nivel de Hcy. Las correlaciones bivariables se realizaron mediante test de Spearman's.
Resultados
Los pacientes HIV+ NAIVE, LPD- y LPD+ presentaron similitud en cuanto a edad, sexo, BMI, tabaquismo, drogadicción, status de hepatitis B y C y estadio de la enfermedad. Como era de esperar, el grupo LPD+ presentó niveles de células CD4+ más bajas y cargas virales significativamente más bajas respecto del grupo NAIVE o LPD- (Tabla 1).
Los pacientes LPD+ presentaron los niveles más altos de TG, APO B y sTM (Tabla 2). No hubo diferencias estadísticamente significativas en los niveles medios de B12, Hcy, sP-sel , HOMA y BMI entre los pacientes controles y los HIV+. Llamativamente, el grupo control presentó los niveles medios más bajos de ácido fólico. El 16.4% de los 128 pacientes HIV+ presentaron una Hcy >15 µmol/L y en el caso del grupo control fue del 12.9% (p=0.617).
Los niveles de Hcy
correlacionaron con los niveles de ácido fólico (Rho=-0.356, p<0.05) y APO-B
(Rho=0.371, p<0.05) en el grupo control; con la edad (Rho=0.452, p<0.01)
en el grupo NAIVE; y con ácido fólico (Rho=-0.504, p<0.01) y B12
(Rho=-0.387, p<0.05) en el grupo LPD+. Si evaluamos a todos los pacientes
HIV+, los niveles de Hcy correlacionaron con los niveles de ácido fólico
(Rho=-0.314, p<0.01) y con la edad (Rho=0.277, p<0.01).
No hubo diferencias
estadísticamente significativas en los niveles de Hcy entre fumadores y no
fumadores en el grupo NAIVE (p=0.220), en el grupo LPD- (p=0.975) en el grupo
LPD+ (p=0.375).
Tampoco hubo diferencias
estadísticamente significativas en los niveles de Hcy entre pacientes con sida
o no sida en el grupo NAIVE (p=0.480), en el grupo LPD- (p=0.136), en el grupo
LPD+ (p=0.955), o al analizar a todos los pacientes HIV+ en conjunto (p=0.774).
No hubo diferencias
significativas en los niveles de Hcy entre pacientes bajo HAART con inhibidores
de proteasas o sin ellos en el grupo LPD- (p=0.851) y en el grupo LPD+
(p=0.586), o al analizar a todos los pacientes HIV+ bajo terapia
antirretroviral en conjunto (p=0.801).
Para un posterior
análisis los 128 pacientes HIV+ se dividieron en dos grupos de acuerdo a los
niveles de Hcy y se compararon las variables estudiadas. Aquellos pacientes con
Hcy >15 µmol/L presentaron los niveles más bajos de ácido fólico (Tabla 3). Sin
embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas en los niveles de
marcadores de activación plaquetaria y de daño endotelial entre los pacientes
con y sin hiperho-mocisteinemia.
Discusión
La infección por HIV es
condición suficiente para esperar niveles elevados de Hcy pues estos pacientes
presentan comúnmente alteraciones gastrointestinales, síndrome de desgaste (wasting),
déficit nutricionales, diarreas crónicas y múltiples tratamientos
farmacoló-gicos. Sin embargo, en los pacientes NAIVE estudiados no se han
encontrado niveles más elevados de Hcy respecto de los hallados en un grupo
control. Muller y col.21 informaron que los niveles plasmáticos de
Hcy total fueron semejantes a los hallados en un grupo control HIV negativo.
Sin embargo describen un aumento en los niveles de Hcy reducida, implicada en
el stress oxidativo. Este estudio fue realizado antes del advenimiento
de los HAART, sobre un número reducido de pacientes y en un momento evolutivo
del virus (1996) diferente al de
nuestro estudio. Si bien los resultados finales son similares, no son
comparables. Por el contrario, Bernasconi y col.22 informaron una
mayor frecuencia de hiperhomo-cisteinemia en pacientes HIV+. Esta discrepancia
en los resultados obtenidos puede ser explicada teniendo en cuenta la
diferencia en la prevalencia de hiperhomocistei-nemia en los grupos controles:
Bernasconi observó un 5% de hiperhomocisteinemia en sujetos sanos con un nivel
de corte cercano a 12 µmol/L; y por el contrario, la serie control aquí
estudiada presentó niveles más bajos de ácido fólico y un alto porcentaje de
sujetos con Hcy >15 µmol/L (12.9%). Los niveles de B12 tampoco mostraron
diferencias significativas entre el grupo control y el grupo NAIVE.
Los pacientes LPD+
presentaron un disturbio metabólico caracterizado por altos niveles de TG y
APO-B (molécula altamente aterogénica). Estos datos concuerdan con lo publicado
por otros autores hasta el presente16. La insulino-resistencia no
fue un hallazgo distintivo en este grupo. Los niveles medios de Hcy, ácido fólico
y B12 no resultaron significativamente
diferentes a los encontrados en pacientes NAIVE o en pacientes LPD-. La terapia
HAART parece no influenciar los niveles plasmáticos de Hcy en pacientes HIV+,
desarrollen o no alteraciones metabólicas.
El daño endotelial
(evaluado mediante sTM)23 fue significativamente mayor en el grupo
NAIVE respecto al grupo control pero fue mayor aún en LPD+. Numerosas
publicaciones previas sostienen que el endotelio de los pacientes HIV+ se
encuentra perturbado por el propio virus, citoquinas inflamatorias, carga
viral, agentes oportunistas, falta de micronutrientes y por el estado de stress
oxidativo12,24-27. Hay evidencias que sostienen que la Hcy tiene un
rol fundamental en el desarrollo de la atero-trombosis provocando una ruptura
en el equilibrio anticoagulante-procoagulante propio del endotelio. En la serie
de pacientes HIV+ estudiados, el daño endotelial no guardó relación con los
niveles de Hcy. Harker y col28, proponen un mecanismo de injuria
endotelial inducido por altos niveles de Hcy que llevan a una exposición de
moléculas subendoteliales y, consecuentemente, activación plaquetaria (medida
por los niveles de sP-sel)29. Los pacientes HIV+ estudiados no
presentan niveles medios de sP-sel superiores a los hallados en el grupo control, y los mismos no guardaron
relación con los niveles de Hcy.
El tabaquismo no fue un
factor condicionante de los niveles de Hcy. El desarrollo de sida o el uso de
inhibidores de proteasa tampoco fueron condiciones que influenciaran los niveles
de este factor de riesgo vascular. Un estudio reciente30 realizado
en 69 niños HIV+ bajo tratamiento HAART mostró niveles significativamente más
elevados de Hcy respecto de un grupo similar pero HIV negativo. Al analizar la
influencia de ciertos antirretrovirales, los niños bajo tratamiento que incluía
inhibidores de proteasa, presentaron los niveles más altos de Hcy total
plasmática acompañado de un marcado descenso en los niveles de ácido fólico. En
otro estudio, Bernasconi y col22, mostraron en adultos HIV+
resultados semejantes.
De los datos extraídos
del presente estudio, los niveles de ácido fólico y la edad parecerían ser los
factores condicionantes más fuertes para los niveles de Hcy en pacientes HIV+,
independientemente de la condición de portador crónico del virus, del estadio
de la enfermedad, del tipo de terapia antirretroviral utilizada, de los
disturbios metabólicos asociados al HAART o del tabaquismo. Los pacientes eran
relativamente jóvenes (la condición de HIV se asocia a los estratos poblacionales
más jóvenes) y tenían niveles de ácido fólico aún más elevados que en un grupo
HIV- de población general, lo que explicaría la baja prevalencia de
hiperhomocisteinemia por la edad y por el nivel de folatos.
Nuestro estudio tiene
ciertas limitaciones. El número de pacientes y controles estudiados no es lo
suficientemente importante como para mostrar significación en algunas de las
variables estudiadas (por ejemplo influencia de ciertos antirretrovirales).
En resumen, la
hiperhomocisteinemia (reconocida como factor de riesgo aterotrombótico) no se
asocia con frecuencia a pacientes HIV+ en nuestro hospital, y por lo tanto,
tendría un papel no trascendente en el incremento del riesgo aterotrombótico.
Los niveles de Hcy parecerían no estar influenciados por la condición de HIV ni
por los tratamientos antirretrovirales y sus efectos adversos.
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Aceptado: 22 de julio de 2003