Cómo se asegura la calidad de un producto medicinal
Los altos requerimientos de calidad de los
productos medicinales están reflejados en la siguiente definición: «La
calidad de los productos medicinales es la suma de todos los factores que
contribuyen directa o indirectamente, a la seguridad, efectividad y
aceptabilidad del producto».
¿Cuáles son las condiciones particulares para
asegurar la calidad de los productos medicinales?
Durante la fase farmacológica de
investigación y desarrollo: La investigación y desarrollo de un nuevo
fármaco exige la realización de ensayos preclínicos en distintas especies
animales a fin de determinar su efectividad, toxicidad y modo de actuar. Cuando
el comportamiento de la droga en estos ensayos preliminares resulta
satisfactorio, comienza la etapa de los ensayos clínicos en seres humanos a fin
de establecer los parámetros farmacocinéticos de la misma, los procesos
metabólicos, vías de eliminación y determinación de la dosis óptima; primero
sobre voluntarios sanos y luego en pacientes con la enfermedad para cuyo
tratamiento se utilizará la droga. El estudio de la farmacocinética permite
conocer la biodisponibilidad de la droga. Estos ensayos, que deben llevarse a
cabo inevitablemente durante la etapa de investigación del fármaco, no pueden
aplicarse en los ensayos de calidad de rutina.
Durante la fase de desarrollo de métodos
de elaboración y control: Durante el diseño de una forma farmacéutica deberán
realizarse los siguientes estudios de
calidad: en primer lugar es necesario lograr una composición cuidadosamente
balanceada, cualitativa y cuantitativamente, a fin de mantener las propiedades
terapéuticas deseadas durante toda la vida útil del producto. Pequeñas
variaciones en la pureza, contenido del principio activo u otros ingredientes o
en el proceso de elaboración, pueden alterar significativamente el efecto del
producto final.
Una vez completado el desarrollo de la forma
farmacéutica se procede a estandarizar la calidad de la droga activa y de los
otros componentes auxiliares de fabricación, así como los procesos de
elaboración. Sólo así es posible garantizar la reproducción de la calidad del
diseño.
Concomitantemente se realiza la selección y
desarrollo de métodos químicos, físicos y biológicos adecuados que posean una
buena correlación con el efecto biológico en humanos, y que puedan ser
utilizados para determinar la calidad del producto lote a lote y asegurar la
reproducibilidad de las características fundamentales del mismo.
Regulaciones oficiales: Debido a su complejidad,
la calidad medicinal de los productos no puede ser evaluada por los
consumidores. Por lo tanto tradicionalmente las autoridades sanitarias han
jugado un papel muy importante para proteger a la población de productos
peligrosos o ineficaces.
Generalmente cada país cuenta con una Farmacopea
Nacional, redactada por un Comité de Expertos designado por las Autoridades
Sanitarias, donde se fijan los estándares de calidad de las drogas y de algunos
medicamentos. Existen además otras farmacopeas internacionalmente reconocidas
tales como la USP (Farmacopea de los Estados Unidos), la BP (Farmacopea
Británica) y la EPh (Farmacopea Europea) que contribuyen al establecimiento de dichos
estándares de calidad, así como a
uniformar las metodologías operacionales.
En nuestro país el laboratorio elaborador o el
representante, cuando se trata de productos importados, debe obtener una
habilitación del Ministerio de Salud, para lo cual debe cumplir con los
requisitos que marca la Ley 16463/64, su decreto reglamentario 9763,/64 y
posteriores Resoluciones y Disposiciones de actualización.
Las reglas contenidas en las Buenas Prácticas de
Manufactura, emitidas por la OMS, actualizadas en 1992 y aprobadas por la
Asamblea Mundial de la Salud, constituyen la guía adoptada por nuestras
Autoridades para otorgar la aprobación de un establecimiento destinado a la
elaboración de medicamentos (Disposición N° 853/99). La constatación del
cumplimiento de estas exigencias está a cargo de inspectores. Asimismo todos
los medicamentos que se comercializan deben contar con un certificado de
autorización de las autoridades sanitarias nacionales. El organismo encargado
de otorgar las licencias a los Laboratorios y de autorizar el Registro de un
producto farmacéutico es el Ministerio de Salud a través de la Administración
Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) y del Instituto
Nacional de Medicamentos (INAME) que es el responsable de verificar el
cumplimiento de las reglamentaciones emitidas por el Ministerio de Salud o la
ANMAT.
El registro de un producto medicinal debe
hacerse mediante la presentación de una monografía que contiene la información
requerida, según se trate de un producto de importación o de elaboración local.
Los requisitos están establecidos en la misma Ley 16463 y los Decretos 150/92,
1890/92, y 177/93 y sus Resoluciones Reglamentarias. Cuando la monografía
presentada satisface estos requerimientos, la ANMAT emite un número de
certificado de aprobación que debe figurar en rótulos y prospectos.
Actualmente, antes del lanzamiento al mercado de un producto aprobado,
inspectores del INAME visitan el laboratorio para verificar la existencia de
toda la documentación y equipos declarados en la monografía y para comprobar el buen funcionamiento de
los métodos de elaboración y de control.
Equivalencia entre productos
farmacéuticos: Las principales preguntas que se plantean los profesionales de la salud sobre
la equivalencia entre medicamentos son: ¿Existen diferencias significativas
entre los productos farmacéuticos comercialmente disponibles, conteniendo
cantidades iguales del mismo principio activo? ¿Cuál es la naturaleza de esas
diferencias? ¿Cuáles son los factores responsables?
Dos medicamentos que contienen la misma
sustancia activa, bajo la misma forma farmacéutica, conteniendo la misma
sustancia activa, en idéntica dosis, podrían no ser equivalentes desde el punto
de vista terapéutico en caso de no cumplir las condiciones siguientes.
Las características fundamentales de bioequivalencia que son: a)
biodisponibilidad; b) uniformidad de contenido; c) velocidad de disolución; d)
conservabilidad. La primera se comprueba con métodos in vivo, mientras
que las tres últimas mediante ensayos físico-químicos in vitro. Algunas
drogas requieren efectuar dosajes biológicos o microbiológicos.
Como se dijo antes, los ensayos in vivo,
por largos y costosos, sólo se realizan durante el período de investigación y
desarrollo, mientras que los ensayos físico-químicos y en algunos casos
biológicos, se deben efectuar para cada
lote de elaboración. La implementación se logra mediante: un buen control de
calidad sobre el producto terminado (Buenas Prácticas de Laboratorio, Good
Manufacture Practices, GLP), la utilización de equipos adecuados y
validados (tanto para la producción como para el control de calidad), el
cumplimiento de las GM), el establecimiento de controles en proceso (IPC)
perfectamente sistematizados.
Controles en proceso (IPC): El control sobre el
producto final es insuficiente para garantizar la calidad del medicamento. Para
asegurar que el proceso de elaboración se encuentra bajo control, actualmente
se emplean controles durante el proceso. La fabricación de un producto
farmacéutico comprende varias etapas, algunas de las cuales, por su
complejidad, requieren personal altamente calificado y estricto cuidado en las
condiciones de tiempos, temperatura, humedad, etc. Dado que los métodos
utilizados para analizar la calidad del producto sobre todas y cada una de las
etapas de la elaboración casi siempre implican la destrucción de las muestras,
lo cual limita la cantidad de muestras a ensayar debido al alto costo que esto
representa, se acepta la aplicación de métodos estadísticos, haciendo la
extracción de muestras en puntos críticos del proceso. Estas muestras son
sometidas a ensayos, generalmente rápidos y sencillos, que permiten comprobar
si el producto cumple con las especificaciones correspondientes a la etapa que
se está llevando a cabo.
Procedimientos estándar operativos (Standard Operational
Proceedings, SOP's): De
acuerdo a lo establecido por las GMP
todos los métodos de elaboración, control, almacenamiento y
distribución, incluidos los procedimientos de limpieza de equipos y locales,
deben estar detalladamente descritos y periódicamente revisados y actualizados.
Además, cada sector deberá contar con planillas donde se registren, para cada
lote, los pasos realizados, fecha y firma del responsable de la operación (por
ejemplo cantidad real pesada, tiempo de secado de una mezcla, etc). Estas
planillas se adjuntan y archivan con la documentación del lote. Lo mismo sucede
con los procedimientos aplicados en el laboratorio de control (método de
muestreo del material que ingresa, métodos de control y protocolos de análisis
de dichos materiales, etc.). Por otra parte el laboratorio deberá contar con
SOP's para los retiros del mercado; tratamiento de reclamos externos; manejo de
devoluciones, entre otros.
Una mayor armonización internacional de los
requerimientos de calidad así como de la legislación y GMP, puede ayudar
considerablemente a mantener el costo del aseguramiento de la calidad dentro de
límites razonables. Sin embargo, aun si no existieran limitaciones económicas,
nunca se podría garantizar en un 100% la seguridad de un producto medicinal.
Las advertencias y la prescripción médica, así como las condiciones físicas, y
de conservación las reacciones biológicas de cada paciente constituyen factores importantes.
A pesar de que la seguridad de una medicación no
es absoluta, los cuidados para maximizar su calidad resultan fundamentales para el bienestar y confort del paciente,
y para alcanzar los resultados esperados con su empleo.
María Elena Agosti
e-mail: maria-agosti@hotmail.com