Moléculas de adhesión: su papel en la fisiopatologIa cardiovascular
Ariel Jaitovich1, 2, Guillermo Jaim Etcheverry1
1Departamento de Biología Celular e Histología, 2Departamento de Medicina Interna, Hospital de Clínicas José de San Martín, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires
Dirección postal: Dr. Ariel Jaitovich, Departamento de Biología Celular e Histología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Paraguay 2155, 1120 Buenos Aires, Argentina. E-mail: arieljaitovich@hotmail.com
Resumen
Las moléculas de adhesión son receptores de
membrana que participan en diversas funciones vinculadas
al tráfico celular, a las interacciones célula-célula y célula-matriz
extracelular. Tres grupos de estas moléculas, conocidas como"adhesinas", están
relacionados con la enfermedad cardiovascular: integrinas, selectinas y
superfamilia de inmunoglobulinas. Intervienen en los fenómenos de activación y
disfunción endotelial y se vinculan a la patogenia de la enfermedad coronaria,
la injuria por reperfusión, el rechazo del corazón transplantado, la
miocarditis, la miocardiopatía hipertrófica, etc. Se asocian también con el
mecanismo de acción de las estatinas. El dosaje de los niveles séricos de las
moléculas de adhesión tiene valor diagnóstico y predictivo de diversas
enfermedades cardiovasculares. Esta revisión enfoca las variadas funciones de
las adhesinas y se orienta sobre diversas posibilidades terapéuticas derivadas
de su conocimiento.
Palabras clave: Moléculas de adhesión; Disfunción endotelial; Activación endotelial; Enfermedad coronaria; Injuria por reperfusión; Miocardiopatía hipertrófica.
Abstract
Adhesion molecules. Their role in
cardiovascular physiopathology. Adhesion molecules are membrane
receptors that mediate several functions related to cell traffic, cell-cell
interactions, and cell-matrix contact. There are three important groups
associated to cardiovascular disease: integrins, selectins, and the
immunoglobulin superfamily. They are involved in the endothelial disfunction
and activation processes, and are related to the pathogenesis of coronary
artery disease, reperfusion injury, allograft vasculopathy, myocarditis,
hypertrophic myocardiopathy, etc. Also, they are related to the mechanism of
action of statins. Serologic titer of these molecules has diagnostic and
predictive value on diverse cardiovascular diseases. This review focuses on the
functions of adhesins and discusses various therapeutic possibilities based on
their recognition.
Key words: Adhesion molecules; Endothelial disfunction; Endothelial activation; Coronary artery disease; Reperfusion injury; Hypertrophic myocardiopathy.
Las moléculas de adhesión son receptores de membrana que
intervienen en diversas funciones relacionadas con el tráfico celular; con
interacciones entre células; y con la adhesión de células a la matriz
extracelular. Participan en procesos tan variados como crecimiento,
diferenciación, migración y apoptosis1.
En el caso específico del aparato cardiovascular, las interacciones
adhesivas se vinculan tanto con su desarrollo y funcionamiento normales
como con sus alteraciones patológicas. Actúan regulando la formación del
trombo; facilitando la infiltración leucocitaria; participando en la migración
y proliferación de las células musculares lisas y estimulando el depósito de
tejido cicatrizal2. En los
últimos años, ha aumentado sustancialmente el interés por conocer las diversas
propiedades de las moléculas que median estos procesos.
Hasta el presente, se han descripto tres grupos de moléculas de
adhesión vinculadas con la enfermedad cardiovascular: integrinas, selectinas y
moléculas pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas. El objetivo
de este trabajo consiste en revisar las diferentes funciones que las moléculas
de adhesión desempeñan en la patogenia de las enfermedades cardiovas-culares,
lo que permitirá en algunos casos comprender diversos procesos de importante
complejidad. También se explicarán posibles alternativas terapéuticas basadas
en la manipulación farmacológica de las mencionadas moléculas.
Inicialmente, se describirá la estructura de las moléculas de
adhesión y sus roles generales en el tráfico celular. Luego se analizará su
importancia en la fisio-patología de aquellas enfermedades cardiovasculares en
que juegan un papel destacado. Finalmente, se describirá la utilidad
diagnóstica y predictiva del dosaje de las concentraciones séricas de las
adhesinas.
Estructura y función de las moléculas de adhesión
Integrinas. Se trata de receptores glucoproteicos
compuestos por dos subunidades, denominadas cadenas a y b. Como su nombre lo
sugiere, facilitan la integración celular al medio circundante mediante
la adhesión de diferentes células entre sí, y entre células y la matriz
extracelular, pudiendo generar diversas señales intracelulares. A diferencia de
otros receptores, poseen muy baja afinidad por sus ligandos y se encuentran
presentes en un número mayor. Estas características constituyen la base del efecto
velcro, que permite a las células adherirse débil pero simultáneamente a un
gran número de moléculas de la matriz extracelular, logrando de este modo
"explorar" su medio ambiente sin perder totalmente su afinidad con el mismo.
Las integrinas más destacadas son las pertenecientes a la subfamilia b1,
que participa principalmente en la adhesividad de las células al fibrinógeno,
colágeno y laminina; a la subfamilia b2, expresada exclusivamente por los
leucocitos, que promueve la adhesión e infiltración de estas células al endotelio
mediante la interacción con moléculas miembros de la familia de las
inmunoglo-bulinas; y a la subfamilia b3, que está representada tanto por el
receptor IIb/IIIa (aIIbb3) -relacionado con la agregación
plaquetaria-, como por la molécula avb3 -vinculado con la angiogénesis y el
crecimiento de la placa de ateroma-. Se sabe que el proceso de remodelación
secundario al infarto agudo del miocardio se halla estrechamente vinculado a la
expresión de integrinas diferentes de las existentes en el tejido no injuriado,
y que dicha variación condiciona en forma crítica los procesos de
cicatrización, vascularización y muerte celular, con profundas consecuencias
funcionales para el órgano dañado2.
Recientemente se ha descripto un gran número de subunidades a y b,
previamente desconocidas, aunque sus funciones biológicas no han sido aún
aclaradas3, 4.
Selectinas. Descriptas durante la década de 19805, 7, se denominó a las selectinas de
acuerdo con el tipo celular en el que fueron originalmente halladas: selectina
L (linfocitos), selectina P (plaquetas) y selectina E (endotelio). Son
moléculas que, en presencia de calcio, se ligan a hidratos de carbono y
glucoproteínas, hecho que las diferencia de las demás adhesinas, capaces de
unirse exclusivamente a ligandos proteicos. Su principal función es conectar y
"sujetar" los leucocitos al endotelio, estableciendo un vínculo transitorio y
relativamente débil, que permite a los mismos"rodar" sobre la pared vascular8, pudiendo posteriormente, o bien
disociarse rápidamente del endotelio, o eventualmente adherirse al mismo en
forma más estable a través de las integrinas. De producirse esto último, el
leucocito puede extravasarse e infiltrar la pared vascular, dando lugar a una
compleja secuencia de eventos inflamatorios que, tal como se verá más adelante,
constituyen fenómenos dominantes de diversas enfermedades cardio-vasculares.
Superfamilia de inmunoglobulinas. Estas moléculas deben
su nombre al hecho de que poseen una o más regiones similares a las moléculas
de anticuerpos (Ig símiles)9.
Se clasifican en tres subgrupos: ICAM (intercellular adhesion molecule),
VCAM (vascular cell adhesion molecule) y PECAM (platelet endothelial
cell adhesion molecule). Las ICAM-1 y 2 se expresan en el endotelio,
linfocitos y otros leucocitos, y se relacionan principalmente con el tráfico
leucocitario a través de diferentes tejidos, mediante la interacción con las
integrinas b2. La VCAM-1 se expresa en la superficie
endotelial y participa en la extravasación leucocitaria, particularmente de
linfocitos, basófilos, eosinófilos y monocitos. La PECAM-1 afecta la
interacción de las integrinas leucocitarias y otros miembros de la
super-familia de las inmunoglobulinas mediante el aumento de la actividad de
las mencionadas integrinas. Otra de sus funciones importantes es la de
regular la migración de los leucocitos a través del endotelio, y la de promover
la liberación de proteasas por parte de los neutrófilos, favoreciendo su
tráfico por el espacio extracelular10.
Mecanismos físicos y químicos de la disfunción y activación del endotelio
La disfunción y activación del endotelio11 constituyen fenómenos precoces en la
génesis de la enfermedad ateromatosa y se relacionan con la disminución del
nivel de óxido nítrico liberado a la luz y la pared vascular; y con la expresión selectiva de diversas
moléculas de adhesión, respectivamente. En su ya clásica"hipótesis de
respuesta a la injuria", Ross y Glomset postulan que el acontecimiento inicial
en la formación de la placa de ateroma es la denudación endotelial 12. Este evento, sostienen, permite la
extravasación de componentes plas-máticos, plaquetas y monocitos que, tras
adherirse al tejido conectivo subendotelial, liberan diversos mediadores y
determinan la proliferación del músculo liso, la síntesis de componentes de la
matriz extracelular, y la acumulación de proteoglicanos y fibras de colágeno.
Finalmente, los monocitos transformados en macrófagos, acumulan lípidos en su
interior constituyendo las"células espumosas", que facilitan la progresión de
la placa.
Sin embargo, estudios posteriores no lograron demostrar una
relación necesaria entre denudación endotelial y formación de la placa de
ateroma13. Esta observación
alertó sobre el hecho de que el estado funcional del endotelio podría resultar
tan importante como su integridad morfológica.
Los conceptos de disfunción y de activación del endotelio
fueron entonces propuestos para describir al conjunto de transformaciones
fenotípicas que alteran los mecanismos regulatorios que normalmente operan en
el endotelio indemne14.
Vasorreactividad alterada, aumento de la permeabilidad a las proteínas
plasmáticas, y adhesividad selectiva de los leucocitos mononucleares son
ejemplos de dichos mecanismos. La disfunción y activación determinan el aumento
en la expresión superficial de moléculas de adhesión, que permite a los
leucocitos invadir la lámina íntima vascular y desencadenar fenómenos
inflamatorios locales, poniendo en marcha, prototípicamente, la formación de la
placa de ateroma15.
La función y actividad del endotelio se encuentran condicionadas
tanto por estímulos humorales o químicos, como por estímulos biomecánicos o
físicos. En relación a los primeros, resulta interesante destacar que, si bien
diferentes tipos de injuria pueden operar como"gatillos", los cambios básicos
que se producen a nivel celular y molecular son de un número relativamente
limitado. Esta es la razón por la que factores de riesgo tan diversos como el
tabaquismo o la diabetes, producen en el órgano endotelial consecuencias
similares. Con respecto a los segundos, se sabe que ciertos estímulos físicos
influyen sobre la biología del endotelio en forma independiente de la acción de
mediadores químicos. Para entender este fenómeno, es necesario comprender que
las fuerzas que actúan sobre la pared vascular pueden ser descompuestas en dos
vectores: uno perpendicular a dicha pared, representado por la presión
arterial; y otro paralelo a la misma, representado por la fricción de la
columna hídrica de la sangre sobre el endotelio, más conocida como"shear
stress". Diferentes patrones de"shear stress" son capaces de modular la
expresión de los genes codificantes de las moléculas de adhesión leucocitaria,
como por ejemplo ICAM-1 y VCAM-116.
La participación de estímulos biomecánicos en la modulación de la función y
actividad endoteliales y otros procesos, constituye un paradigma relativamente
nuevo de estimulación celular17, 20,
que permite explicar las razones de la formación de placas de ateroma en sitios
anatómicos precisos, como ser curvaturas y bifurcaciones vasculares, hecho que
había sido ya reconocido por Rokitansky y Virchow18, 19 en el siglo XIX.
Papel de las moléculas de adhesión en la enfermedad cardiovascular
Aterogénesis, trombosis y reestenosis
La adhesión de linfocitos T y monocitos al endotelio vascular
activado está mediada por la acción de las integrinas b121. Así mismo, el músculo liso activado
expresa la VCAM-1, que podría jugar un papel importante en la retención de
leucocitos en la placa de ateroma, manteniendo activo el fenómeno inflamatorio
local22. Se ha demostrado
también la presencia de la integrina avb3en la lesión ateroesclerótica, hecho
importante ya que dicha molécula se relaciona con el proceso de angio-génesis,
que constituye un condicionante esencial en el crecimiento de la placa23. El bloqueo de la integrina avb3 podría significar por tal motivo un posible blanco terapéutico, ya que
interferiría con el crecimiento de la placa de ateroma al impedir el desarrollo
de su vascu-larización.
La formación del trombo representa un aspecto importante en la
patogenia de la vasculopatía periférica y de los síndromes coronarios agudos.
La activación de la glucoproteína IIb/IIIa produce agregación plaquetaria,
incluso en condiciones en las que se encuentra bloqueada la vía del ácido
araquidónico. Por eso, agentes capaces de antagonizar con dicha glucoproteina
han sido probados con éxito en diversos procesos dominados por la trombosis24.
Durante la reestenosis consecutiva a la angioplastia
coronaria se incrementa la expresión de integrinas leucocitarias25. En un modelo de angioplastia murina se
ha demostrado un patrón de expresión temporal variable de la ICAM-1 en
diferentes sectores de la pared vascular: ocurre, en el músculo liso, luego de
48 hs de realizada la dilatación con balón, mientras que en el endotelio se
produce luego de varios días26.
Dicha variabilidad posibilitaría el desarrollo de antagonistas de la adhesión
celular aún más selectivos, dirigidos contra estas moléculas, y capaces de
interferir específicamente en períodos críticos del desarrollo del fenómeno de
reestenosis.
Saikku y colaboradores propusieron a finales de la década de
1980 la posible asociación entre ateroes-clerosis e infección con Chlamydia
pneumoniae27 (revisado en
la referencia 28). Se ha demostrado que este germen es capaz de desencadenar
activación del endotelio, con posterior adhesión y extravasación de leucocitos,
efectos que fueron bloqueados mediante la utilización de anticuerpos
monoclonales dirigidos contra integrinas b1 y b2. También se demostró en este modelo el
aumento en la transcripción del ARN mensajero y la expresión superficial de
selectina-E, VCAM-1, e ICAM-1, lo que sugiere la posibilidad de que el
microorganismo pueda tener cierta gravitación en la patogenia de la enfermedad
coronaria28, y que la
administración de antibió-ticos tales como macrólidos puedan ser de utilidad
para su tratamiento. Hasta el momento, los resultados de estudios clínicos
controlados arrojaron resultados variables en la evolución a corto plazo de
pacientes con enfermedad coronaria tratados con antibióticos29, 30. Un estudio de 4.000 pacientes con
enfermedad coronaria crónica pretende evaluar la influencia del tratamiento con
600 mg de azitromicina sobre la evolución a largo plazo de la enfermedad y sus
complicaciones. Los resultados del estudio estarán disponibles durante este año31, 32.
Injuria por reperfusión
La injuria por reperfusión es un conjunto de eventos deletéreos que ocurren posteriormente a la reoxigenación del tejido isquémico. En 1960, Jennings y colaboradores sugirieron que la reperfusión podía empeorar la necrosis de los miocardiocitos previamente sometidos a isque-mia33. Posteriormente, Braunwald y Kloner definieron a la reperfusión miocárdica como"una espada de doble filo"34 señalando que, pese al claro beneficio de la repermeabilización coronaria, ésta era también capaz de generar, paradójicamente, injuria endotelial y daño miocárdico. Evidencias recientes sugieren que el fenómeno de disfunción endotelial precede al daño miocárdico35. Dicha disfunción está caracterizada por la caída crítica en la producción basal de óxido nítrico endotelial, que ocurre entre 2.5 y 5 minutos luego de la reperfusión36, lo que estimula la expresión de moléculas de adhesión con la posterior infiltración vascular37, 38. Finalmente, otras enzimas liberadas por los neutrófilos como ser elastasa, catepsina III y colagenasa, favorecen el"despegamiento" del endotelio y la exposición del músculo liso subyacente a sustancias vasoconstrictoras luminales liberadas por plaquetas activadas39. Estos eventos facilitan la infiltración tisular de los leucocitos, quienes, tras haber ganado proximidad al miocardio, liberan diversas sustancias citotóxicas tales como radicales libres, citoquinas y enzimas, que dañan al aparato contráctil. Diversos modelos de interferencia con esta cascada de injuria han sido estudiados mediante drogas que actúan como antagonistas competitivos de las moléculas de adhesión y de sus receptores. Se ha comunicado que el tratamiento con el anticuerpo monoclonal DREG-200 dirigido contra la selectina-L, determina una disminución del 60% de la necrosis en el miocardio reperfundido con respecto a los controles no tratados40. Así mismo, el pretratamiento con PB1.3, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la selectina-P, sería capaz de prevenir la disminución de óxido nítrico asociada a la reperfusión, abortando parcialmente los eventos dele-téreos asociados41. Pese a la amplia evidencia experimental, el significado clínico de los hallazgos mencionados es aún controvertido42.
Vasculopatía del corazón transplantado
La vasculopatía del corazón transplantado es una forma
acelerada de enfermedad coronaria que compromete exclusivamente los lechos
vasculares del injerto43.
Constituye la forma clínica del rechazo crónico del corazón transplantado. La
ausencia de daño en los vasos nativos enfatiza la naturaleza inmunológica de
esta entidad, modulada por elementos no inmunológicos, como ser los factores
de riesgo coronario.
Los leucocitos del huésped que arriban al injerto tras la
reperfusión producen daño endotelial de acuerdo al modelo descripto en la
sección previa44.
Posteriormente, aloantígenos presentados por células endoteliales mediante
moléculas del sistema mayor de histocompa-tibilidad, activarían linfocitos T,
con posterior liberación de IFg. Este
mediador es capaz de estimular la expresión endotelial de ICAM-1, que favorece
la adhesión de leucocitos y el proceso inflamatorio vascular característico de
la enfermedad coronaria45. Se
ha señalado a la infección por citomegalovirus (CMV) como causa potencialmente
responsable de esta entidad. Proteínas virales expresadas por el endotelio
operarían como moléculas de adhesión, y facilitarían la extravasación de leucocitos
y el inicio de la injuria vascular46.
Existen evidencias que anticipan posibles beneficios
terapéuticos derivados del antagonismo de la adhesión celular. Primero, el
tratamiento con estatinas mejora la viabilidad del injerto, independientemente
de nivel de LDL sérica47. Como
veremos más adelante, los efectos no hipolipemiantes de estas drogas se
relacionan, al menos en parte, con la interferencia de la adhesión celular.
Segundo, la utilización de angiopeptina, un octapéptido análogo de la
somatostatina con capacidad de inhibir las ICAM-1, ha producido mejoría en la
evolución del lecho endotelial del injerto48.
Tercero, experimentos en primates mostraron resultados favorables luego de la
utilización profiláctica de anticuerpos anti-ICAM-1 y anti-VCAM-1 durante el
período pretransplante48.
Miocarditis
Los agentes causales más frecuentes de miocarditis viral son los coxsackievirus y adenovirus. Se ha identificado recientemente un receptor común en células de mamíferos, conocido como CAR (coxsackie-adenovirus receptor) que permite la internalización del genoma viral luego de establecido el contacto virus-célula, y constituye un paso crítico en la patogenia de la miocarditis49. El receptor CAR pertenece a la superfamilia de inmunoglo-bulinas y opera como una molécula de adhesión a través de mecanismos aún no completamente aclarados. Aparentemente, es capaz de actuar como un receptor de internalización multifactorial para todos los virus de la familia coxsackie B y otros enterovirus50. Dentro del arsenal terapéutico potencial para tratar la miocarditis se encuentran los antagonistas del receptor CAR, que podrían bloquear el ingreso del virus a la célula y de este modo abortarían la progresión del cuadro.
Miocardiopatía hipertensiva
Los mecanismos que gobiernan el proceso de claudicación miocárdica producido por la sobrecarga crónica de presión no han sido aún completamente aclarados (revisados extensamente en la referencia 51). Se presume que, al menos parcialmente, se encuentra involucrado el proceso de muerte celular mediado por la vía de la apoptosis51, 54. Este proceso ocurre de manera selectiva, programada, y dependiente de energía55. Diversas señales, como hipoxia tisular, injuria por especies reactivas derivadas del oxígeno, producción local de angiotensina II y disrregulación del calcio intracelular; son capaces de desencadenar este mecanismo de"suicidio celular" en el contexto de hipertrofia miocárdica por sobrecarga de presión56, 57. En un trabajo reciente se ha demostrado que la apoptosis miocardiocítica también puede ser generada por la disociación entre las integrinas de dichas células y la matriz extracelular, mediante un fenómeno conocido como anoikis (del griego: que no tiene casa)58. La desorganización de las fibras musculares que se produce en la fase de claudicación miocárdica como consecuencia del impacto de fuerzas de tensión aberrantes, sería consecuencia de la"desconexión" entre las integrinas, especialmente la del tipo a5b1 y la fibronectina de la matriz extracelular, lo que representaría una señal proapoptótica. No se conocen los condicionantes exactos de dicha desconexión, pero se presume que podrían vincularse a la acción de proteasas de la superficie celular, tales como metaloproteasas de la matriz o proteí-nas del grupo ADAMS (A Disintegrin and Metallopro- tease)59, 60.
Integrinas y estatinas
Uno de los aspectos más interesantes de la farmacología
molecular, es el relacionado con el descubrimiento de nuevas funciones de
drogas cuyos beneficios clínicos se presumían exclusivamente derivados de los
mecanismos inicialmente conocidos. Por ejemplo, los inhibi-dores de la enzima
convertidora de angiotensina (IECAs), desarrollados inicialmente como drogas
antihiperten-sivas, revelaron posteriormente beneficios muy importantes en el
tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Dichos beneficios se deben, al menos
en parte, a sus cualidades antiapoptóticas61.
El caso de las estatinas, capaces de inhibir la enzima HMG-CoA reductasa,
representa también un paradigma de"drogas multifacéticas". El primer principio
activo de este grupo fue descripto en 1976, convirtiéndose posteriormente en
una herramienta central de la prevención de la enfermedad coronaria62. Se sabe ahora que las estatinas poseen
roles biológicos diferentes del hipolipemiante, como por ejemplo alteración
funcional de células endoteliales, inducción de apoptosis en el músculo liso,
inhibición, la proliferación de células tumorales y reducción de la respuesta
inflamatoria63. Recientemente
se ha demostrado que son capaces de inhibir el proceso inflamatorio vascular
interfiriendo con la interacción de la integrina aLb2 con la ICAM-164. Además, gracias al estudio detallado
de la estructura cristalográfica del complejo formado entre la integrina aLb2 y la droga lovastatina, fue posible diseñar un compuesto llamado LFA-703, capaz
de afectar la interacción de las mencionadas adhesinas, sin influenciar la
actividad de la enzima HMG-CoA reductasa64,
65. Este descubrimiento tiene profundas implicancias terapéuticas,
ya que una droga superselectiva bloquearía la adhesión celular de manera
independiente de la acción sobre las concentraciones séricas de colesterol. El
hecho es de capital importancia, ya que cabe mencionar que mientras las
estatinas bloquean la enzima HMG-CoA reductasa a muy bajas concentraciones (en
el rango nanomolar), la inhibición de la interacción de las moléculas de
adhesión requiere concentraciones mayores (en el rango micromolar), lo cual
puede no ser fácilmente alcanzable con las dosis estandarizadas para el uso
clínico de estas drogas. Al respecto, se ha demostrado recientemente que
ciertos beneficios de este grupo de drogas se logran en dosis superiores a las
necesarias para controlar los valores de LDL66.
Las estatinas son capaces de afectar al dosaje de marcadores
séricos de inflamación, tales como la proteína C reactiva (PCR), en forma
independiente de su acción sobre la concentración de LDL. Un ensayo clínico
reciente demostró que el mayor beneficio otorgado por lovastatina en la prevención
de eventos coronarios ocurre en los pacientes que presentan alto valor sérico
de LDL y los que, aún con niveles bajos de esta lipoproteína, presentan
elevación de la PCR67-8. Sin
embargo, no hay hasta la fecha datos concluyentes en relación a la utilidad
práctica de la determinación del nivel de PCR como predictor de riesgo
coronario, ni de su valor en relación al posible monitoreo del efecto de las
estatinas.69, 70
Dosaje plasmático de moléculas de adhesión
En los últimos años, se ha demostrado la presencia de diversas
moléculas de adhesión en estado soluble en el plasma y se ha podido
correlacionar su concentración con diversas entidades clínicas71. Se ha comprobado que el título de
selectina-P aumenta en la isquemia coronaria en forma proporcional a la
severidad de la enfermedad72 y
que el nivel sérico de selectina-E está relacionado con un pronóstico
desfavorable de la vasculopatía periférica y con la posibilidad de reestenosis
luego de realizada una angioplastia73.
Recientemente, se describió una elevación precoz (dentro de la primera hora
posterior a la admisión hospitalaria) del título de selectina-L en pacientes
con infarto agudo de miocardio74.
En el caso de las moléculas pertenecientes a la superfamilia de
las inmunoglobulinas, se demostró una correlación entre los niveles solubles de
la ICAM-1 y la posibilidad de eventos coronarios en pacientes sin antecedentes
conocidos de enfermedad ateromatosa75.
El título de VCAM-1 aumenta también en los pacientes con infarto agudo de
miocardio y con arteriopatía periférica. En este último caso, la magnitud de la
elevación es proporcional a la extensión de la enfermedad76.
En conclusión: el descubrimiento de las moléculas de adhesión ha
revolucionado la comprensión de los mecanismos de tráfico leucocitario a través
de diferentes tejidos. En el caso específico del aparato cardiovascular, dichas
moléculas han probado ser intermediarios mayores en procesos patológicos de
gran importancia, hecho que aumentó el interés por comprender en profundidad las
interacciones adhesivas. La enfermedad coronaria del corazón nativo y del
injerto, la miocarditis o la injuria por reperfusión, por mencionar sólo
algunos ejemplos, representan un vasto y promisorio campo donde las moléculas
de adhesión juegan un papel dominante y en el que, durante los próximos años,
su manipulación farma-cológica afectará sin duda las estrategias diagnósticas y
terapéuticas.
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Recibido: 21-08-2003
Aceptado:
19-04-2004