Evolucion de niños post-trasplante hepático luego del primer año de sobrevida
Miriam Cuarterolo, Mirta Ciocca, Susana López, Guillermo Cervio, Luis Rojas, Gustavo Bianco, Ana Speranza, Jorge Sasbon, María T. G. De Dávila, Horacio Questa, Jose Lipsich, David Bes, Cristina Fernández, Marcelo Dip, Victor Ayarzabal, Cristina Tau, Elisa Vaiani, Mariana Del Pino, Matías Oleastro, Norma Delgado, Virginia Delfino, Enrique Bravo, Eduviges Norton, Oscar Imventarza
Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan, Buenos Aires
Dirección Postal: Dra. Miriam L. Cuarterolo, Viamonte 49, Ramos Mejía, 1704 Buenos Aires, Argentina. Fax: (54-11) 4567-9045e mail: mcuarterolo@intramed.net
Resumen
El trasplante hepático constituye la única alternativa terapéutica para numerosas enfermedades hepáticas avanzadas. En el seguimiento post-trasplante pueden observarse complicaciones de diversa gravedad. El objetivo de este estudio fue analizar la evolución a largo plazo de los pacientes trasplantados con un seguimiento mayor de un año post quirúrgico. En el período 11/92-11/01 se realizaron 264 trasplantes en 238 pacientes; incluyéndose en este trabajo 143 niños con más de un año post-trasplante. La mediana de edad ± DS fue de 5.41 ± 5.26 años (r: 0.58-21.7 años). Catorce (9.79%) fueron retrasplantados. Todos los pacientes recibieron ciclosporina (inmunosupresión primaria). Las indicaciones de trasplante fueron: falla hepática fulminante (n: 50); atresia de vías biliares (n: 38); cirrosis (n: 37); colestasis crónica (n: 13) y otras (n: 5). Las indicaciones de retrasplante fueron: cirrosis biliar (n: 7); trombosis de la arteria hepática (n: 4) y rechazo crónico (n: 3). Fueron utilizados injertos reducidos en 73/157 trasplantes(14 donantes vivos relacionados y 11 biparticiones hepáticas). La sobrevida global fue de 93%, paciente y 86%, injerto. El retrasplante y el injerto reducido fueron las variables de mayor significación para el aumento del riesgo de muerte. El déficit de talla y masa ósea se recuperó antes de los 3años post-trasplante. La incidencia de síndrome linfoproliferativo fue del 7.69%. Se diagnosticó hepatitis B de novo en 7 pacientes (4.8%). El riesgo social no afectó la sobrevida. La prevención, detección y tratamiento precoz de las complicaciones en el seguimiento a largo plazo permitió mejorar la evolución de los pacientes.
Palabras clave: Trasplante hepático pediátrico; Seguimiento a largo plazo; Morbilidad
Abstract
Evolution of children one year post liver transplant. Orthotopic liver transplantation is the only definitive mode of therapy for children with end-stage liver disease. However, it remains challenging because of the necessity to prevent long-term complications. The aim of this study was to analyze the evolution of transplanted patients with more than one year of follow up. Between November 1992 and November 2001, 238 patients underwent 264 liver transplantations. A total of 143 patients with more than one year of follow up were included. The median age of patients ± SD was 5.41 years ± 5.26 (r: 0.58-21.7 years). All children received primary immunosuppression with cyclosporine. The indications for liver replacement were: fulminant hepatic failure (n: 50), biliary atresia (n: 38), cirrhosis (n: 37), chronic cholestasis (n: 13) and miscellaneous (n: 5). The indications for liver re-transplantation were: biliary cirrhosis (n: 7), hepatic artery thrombosis (n: 4) and chronic rejection (n: 3). Reduced-size liver allografts were used in73/157 liver transplants, 14 of them were from living-related donors and 11 were split-livers. Patient and graft survival rates were 93% and 86% respectively. Death risk was statistically higher in retransplanted and reduced-size grafted patients. Growth retardation and low bone density were recovered before the first 3 years post-transplant. The incidence of lymphoproliferative disease was 7.69%. De novo hepatitis B was diagnosed in 7 patients (4.8%). Social risk did not affect the outcome of our population. The prevention, detection and early treatment of complications in the long-term follow up contributed to improve the outcome.
Key words: Pediatric liver transplantation; Long-term follow-up; Morbidity
El trasplante hepático (TH) es aceptado desde hace más de 3 décadas como una opción terapéutica para pacientes con enfermedad hepática terminal. El Dr. Thomas Starzl inició una nueva era en el tratamiento de las hepatopatías avanzadas en pediatría, cuando intentó salvar a un niño con atresia de vías biliares realizándole un TH el 1ro. de marzo de 19631.
Los avances en el manejo clínico-quirúrgico y en la inmunosupresión resultaron en una mejoría progresiva de la sobrevida. La población de pacientes trasplantados requiere un seguimiento y cuidados especiales que permitan el diagnóstico y tratamiento precoz de diversas complicaciones2-5.
El 20 de noviembre de 1992 se trasplantó en el hospital Garrahan un paciente con cirrosis autoinmune; fue el primer TH pediátrico realizado en un hospital público en nuestro país6.
El objetivo de este trabajo fue analizar la evolución a largo plazo de los pacientes trasplantados luego del primer año de sobrevida, centralizando la investigación en las causas de morbi-mortalidad no relacionadas con los eventos post-TH inmediatos.
Materiales y métodos
Durante el período noviembre 1992 – noviembre 2001 se realizaron en nuestro centro 264 TH en 238 pacientes. El 30% fue realizado en condiciones de emergencia en pacientes con falla hepática fulminante (FHF); las otras causas etiológicas fueron: atresia de vías biliares (AVB) (30%), cirrosis autoinmunes (10%) y otras (30%), entre las que predominaron enfermedades genético-metabólicas. Setenta y cuatro fallecieron antes del año post-TH, siendo la sobrevida global al año post-TH del 69%. Veintiún niños tenían menos de un año de seguimiento post-TH a la fecha de cierre del estudio. Fueron incluidos en este estudio 143 pacientes (157 TH) que superaron un año de seguimiento post-TH. Se realizó un análisis retrospectivo de las historias clínicas de esta población. Las indicaciones de TH están descriptas en la Tabla 1. Las indicaciones de re-TH fueron: cirrosis biliar en 7 pacientes, trombosis de la arteria hepática en 4 y rechazo crónico en 3. Setenta y seis pacientes de los 143 pertenecían al sexo femenino; la edad mediana ± DS fue de 5.41 ± 5.26 años. El tiempo medio de seguimiento fue de 3.6 años (r: 1- 8.23 años), 42 / 143 pacientes (29.3%) fueron seguidos durante más de 5 años. En 70 casos se utilizó hígado entero y en 73 injerto reducido, 11 de los cuales fueron biparticiones hepáticas; hubo 14 donantes vivos relacionados (DVR). Sólo en 2 pacientes se implantaron órganos incompatibles y en 13 compatibles no idénticos.
-Evaluación clínica y de laboratorio: durante las consultas ambulatorias se realizó examen físico completo, la antropometría se efectuó con instrumentos según normas y técnicas estandarizadas; la talla blanco y la pubertad se evaluaron según métodos de Tanner7, 8. Se solicitó Bi, ALT, AST, GGT, FAL, colesterol, triglicéridos, TP, KPTT, electroforesis de proteínas séricas, hemograma, glucemia, uremia, creatinina, ionograma, ácido úrico, magnesemia, calcemia y dosaje de CyA o tacrolimus. Se controlaron niveles de anticuerpos post-vacunas de hepatitis A y B, así como marcadores serológicos para hepatitis B y C anualmente.
-Inmunosupresión primaria: consistió en triple esquema con CyA, prednisona y azatioprina, suspendiendo esta última al mes post-TH. La CyA y prednisona fueron administradas en dosis decrecientes durante el primer año post-TH. Al año se suspendió la prednisona, con excepción de los casos trasplantados por cirrosis autoinmune o antecedente de más de dos episodios de rechazo. La CyA fue mantenida en los mínimos niveles requeridos para mantener la función normal del injerto, monitorizados por inmunoensayo monoclonal por polarización fluorescente, con analizador TDX.
-Profilaxis de infección: para la bacteriana se administraron ampicilina y cefotaxime durante las primeras 24 horas del post operatorio. Citomegalovirus: en caso de receptor negativo y donante positivo se administró ganciclovir durante 14 días, completando en todos los pacientes seis meses de tratamiento con acyclovir. Pneumocystis carinii: trimetroprima-sulfametoxazol 3 veces por semana durante el primer año.
-Inmunizaciones: se indicaron vacunas contra hepatitis A y B o dosis de refuerzo de acuerdo a la situación de cada paciente yvacuna antigripal una vez al año.
-Profilaxis de trombosis: dipiridamol durante seis meses y aspirina un año. En aquellos pacientes con complicaciones vasculares se utilizó heparina y dicumarínicos.
-Profilaxis de osteopenia: se administró calcio (0.250 - 1 g por día) y vitamina D (2000 a 5000 UI por día).Se monitorizó calcemia, fosfatemia, FAL, 25-hidroxivitamina D y calciuriade 24 horas. Se solicitaron radiografías para valorar edad ósea y densitometrías de columna lumbar (vértebras L1-L4) una vez al año.
-Rechazo: frente a elementos clínicos y/o de laboratorio de sospecha de rechazo se realizó biopsia hepática. El tratamiento indicado para el rechazo celular agudo fue metilprednisolona a 20 mg/kg/dosis, 1 vez por día durante 3 días. En caso de rechazo córtico-resistente se administró el preparado antilinfocítico muromonab-CD3 (OKT3) hasta el año 1997; posteriormente se utilizó tacrolimus. La CyA se cambió por tacrolimus en aquellos pacientes que presentaron rechazo ductopénico.
-Síndrome linfoproliferativo: se sospechó en niños con alguna de las siguientes manifestaciones: fiebre, decaimiento, hiporexia, pérdida de peso, adenomegalias, hipertrofia amigdalina, sangrado gastrointestinal, masa abdominal; jerarquizándose las mismas en los pacientes de mayor riesgo (serología negativa para EBV pre-TH e injerto de donante positivo). Se solicitó serología para EBV y desde el año 1998, PCR-EBV cuantitativa en sangre entera. Se investigó EBV en los tejidos comprometidos; las lesiones se clasificaron histopatológicamente de acuerdo a los criterios de Frizzera9. También se realizó estudio citogenético. El tratamiento consistió en la disminución o suspensión de la inmunosupresión. En aquellos casos con persistencia o progresión de la enfermedad, se utilizaron anticuerpos monoclonales anti CD20, quimioterapia o resección quirúrgica.
-Complicaciones quirúrgicas: la ausencia de señal doppler para arteria hepática en el post-operatorio inmediato fue indicación de arteriografía. En caso de confirmarse obstrucción vascular, se instituyó conducta quirúrgica. Frente al fracaso de este tratamiento y deterioro progresivo de la función hepática se indicó re-TH. La presencia de bilis en alguno de los drenajes o de colección intra-abdominal orientaron al diagnóstico de fístula biliar. El tratamiento fue conservador o quirúrgico, dependiendo del volumen de la pérdida biliar. La estenosis biliar, sospechada por colestasis y dilatación de la vía biliar por ecografía, fue confirmada por colangiografía transhepática. Se investigó en estos pacientes estenosis o trombosis de la arteria hepática. Los pacientes con estenosis de la anastomosis biliar fueron tratados con dilataciones percutáneas y/o cirugía.
-Aspecto nefrológico: en aquellos casos con función renal alterada se disminuyeron los niveles de inhibidores de calcineurina y se asoció micofenolato mofetil. Se indicó dieta controlada en proteínas y se adecuaron las dosis de fármacos nefrotóxicos al clearance de creatinina. Los pacientes con proteinuria y/o hipertensos recibieron enalapril.
-Aspecto psicológico: En las etapas pre y post-TH se trabajó con el paciente y su familia sobre la comprensión de la problemática del TH así como también sobre la preparación para lograr el cumplimiento de las indicaciones médicas. Se estimuló la reinserción paulatina del niño en su medio.
-Aspecto social: se evaluaron las familias de los candidatos a trasplante determinando tres categorías de riesgo social (alto, medio y bajo) en relación con la disfuncionalidad de alguna de las siguientes variables de análisis: dinámica del grupo familiar, conciencia de enfermedad, manifestación física de enfermedad, actitud de la red familiar ampliada, ingreso económico, actividad laboral, nivel educacional, socialización, cobertura de obra social y vivienda10.
-Análisis estadístico: los datos expresados como categorías excluyentes fueron tratados mediante Chi cuadrado, con corrección de Yates o la prueba exacta de Fisher, según correspondiera. Las variables continuas fueron procesadas por la pruebat de Student o el test no paramétrico U de Mann-Whitney. El análisis de los factores de riesgo se efectuó mediante regresión logística, con backward stepwise, obte-niéndose odds ratios (OR) ajustados y sus correspondientes límites de confianza del 95%. En todos los casos el valor de significación umbral fue p £ 0.05,para dos extremos. La distribución de los datos se expresó como media aritmética ± desvío estándar (DS). Los análisis estadísticos se realizaron con el software Statistica, versión 5.1/97 (Stat-Soft Co, Tulsa, OK, EE.UU.).
Resultados
La sobrevida del grupo de pacientes estudiados fue del 93% (Fig. 1) y 86% la del injerto. Diez pacientes fallecieron, cinco de ellos por complicaciones en el post operatorio inmediato del re-TH (las indicaciones de re-TH en éstos fueron: cirrosis biliar secundaria a estenosis de la vía biliar en cuatro casos y rechazo crónico en uno). Las otras causas de muerte fueron: sepsis (n: 2); hemorragia digestiva (n:1); linfoma de Burkitt (n: 1) y melanoma (n:1). Las variables de mayor significación para riesgo de muerte del paciente fueron: re-TH (estudio univariado) e injerto reducido (estudio multivariado) Tabla 2, Fig. 2 y 3.
-Crecimiento: los pacientes con FHF mantuvieron talla en relación a la talla blanco en el seguimiento alejado; aquellos con hepatopatías crónicas incrementaron significativamente la talla en relación a la talla blanco. Sólo 2 pacientes con FHF y 3 con hepatopatía crónica perdieron más de 1 DS de talla durante el período de estudio.
-Rechazo del injerto: 52/143 pacientes (36.3%) presentaron por lo menos un episodio de rechazo agudo a partir del año post-TH; 8/52 (15.3%) fueron córtico-resistentes. Cuatro casos de 143 (2.79%) presentaron rechazo crónico.
-Recidiva de hepatitis autoinmune: se observó en 4 (16%) de los pacientes trasplantados por cirrosis autoinmune. Se trataron con aumento de los niveles de inmunosupresión, con buena respuesta.
-Complicaciones biliares: 16 casos (8 injertos reducidos) presentaron fístula biliar durante el período post-TH inmediato, 8 de los cuales desarrollaron posteriormente estenosis biliar. En el seguimiento se observó estenosis biliar en un total de 50 casos (31.8%), 39 de éstos fueron injertos reducidos. Veintitrés casos de 50 fueron pasibles de RI y/o cirugía (Tabla 3). Los otros pacientes recibieron tratamiento médico con ácido ursodesoxicólico, respondiendo la mitad de ellos favorablemente. Cuatro casos requirieron re-TH por cirrosis biliar secundaria a estenosis biliar.
-Complicaciones vasculares: en el seguimiento alejado se diagnosticaron 3 casos de estenosis de la arteria hepática, los mismos presentaron estenosis de la vía biliar. Fueron tratados exitosamente con RI. Se presentaron 4 casos de trombosis portal, uno de los cuales se asoció con trombosis de la vena cava inferior. Estos pacientes desarrollaron síndrome de hipertensión portal; uno presentó sangrado digestivo secundario a várices esofágicas, realizándose tratamiento esclerosante. En este caso se dilató y colocó un stent en la vena porta con buena evolución posterior. El resto de los pacientes no presentó complicaciones.
-Complicaciones infecciosas: la colangitis fue la infección bacteriana más frecuente. Se diagnosticaron 12 episodios en 10 pacientes con estenosis de la vía biliar; respondieron favorablemente al tratamiento antibiótico. Otras infecciones observadas fueron: abscesos intrahepáticos e intra-abdominales que requirieron abordaje quirúrgico y bacteriemias sin foco. Esporádicamente se diagnosticaron casos de infecciones urinarias, neumonías y otitis media agudas. Entre las infecciones virales hubo 12 casos de varicela, tratados con acyclovir EV con buena evolución. Menos frecuentemente se observó: herpes zoster (n: 4), sarampión (n: 2), parvovirus B 19(n: 2) y CMV (n: 5).
Siete pacientes presentaron hepatitis B de novo post-TH. Todos habían recibido plan de vacunación completa para hepatitis B, a excepción de dos pacientes con FHF. La media de tiempo entre el TH y el diagnóstico fue de 53.57 meses (r: 27-78 meses). Todos los casos fueron asintomáticos y con mínima repercusión humoral-histológica. En seis casos el diagnóstico surgió a partir de la solicitud anual rutinaria de marcadores serológicos para hepatitis; dos de los mismos se detectaron en situación de seroconversión anti-HBs. El séptimo diagnóstico surgió a partir de la identificación del antígeno core en tejido hepático. Los cinco pacientes con marcadores positivos de replicación viral fueron tratados con lamivudine. Dos presentaron positivización del anticuerpo anti HBe y negativización del ADN HBV a los 17 y 23 meses de iniciado el tratamiento respectivamente, permaneciendo los otros 3 con marcadores serológicos y ADN HBV positivos al cierre del estudio. Con respecto al medio epidemiológico, se objetivaron convivientes con hepatitis crónica B en un paciente y contacto sexual en otro.
-Complicaciones óseas: se estudiaron 98/143 pacientes. Cuarenta y dos casos de 98 (43%) presentaron osteopenia. La pérdida de masa ósea se observó en pacientes trasplantados por hepatopatías crónicas o en aquellos que presentaron colestasis crónica post-TH. La recuperación de masa ósea se observó antes de los 3 años post-TH en la mayoría de los casos.
-Complicaciones renales: 23 casos presentaron disminución del clearance de creatinina. Cinco de esos 23 requirieron tratamiento con enalapril por hipertensión arterial.
-Enfermedades oncológicas de novo: la incidencia de SLP fue del 7.69% (11/143 pacientes). La edad media al diagnóstico fue de 8.72 años (r: 3-18 años). La mediana de tiempo desde el TH hasta el diagnóstico de SLP fue de 26 meses (r: 8-60 meses). Nueve casos remitieron con la disminución o suspensión de la inmunosupresión, uno de los cuales recidivó y desarrolló más tarde un linfoma B. Hubo otros dos casos con linfoma. La mediana de tiempo de seguimiento de estos pacientes fue de 24 meses (Tabla 4). Parte de esta casuística fue previamente publicada11. Se presentaron otros 2 casos de enfermedades oncológicas de novo post-TH: un paciente con melanoma (metástasis de un tumor primitivo del donante) falleció durante el tratamiento, y otra paciente con leucemia linfoblástica aguda diagnosticada a los 7 años y 9 meses post-TH, remitió con tratamiento quimioterápico.
TABLA 4.– Síndrome linfoproliferativo (SLP) Incidencia: 7.69%.
-Síndrome hepatopulmonar: cuatro pacientes tenían antecedentes pre-TH12. Su evolución post-operatoria fue favorable.
-Complicaciones neurológicas: no se observaron luego del primer año post TH.
-Aspecto social: El 48% de la población estudiada presentó una situación social compleja, el 38.4% fue categorizada como de riesgo social medio y el 9.6% como de alto riesgo; sin embargo, esto no resultó estadísticamente significativo para riesgo de muerte en nuestra casuística10 (Tabla 2).
Discusión
El éxito en la utilización del TH como terapéutica en niños con enfermedades hepáticas que pocas décadas antes conducían a la muerte es indiscutible. Sin embargo, los niños trasplantados adquieren una "nueva enfermedad" que requiere cuidados de por vida.
Algunos de los factores que actualmente afectan negativamente esta propuesta de tratamiento son la escasez de donantes y las complicaciones médico-quirúrgicas. El reducido número de órganos disponibles ha llevado a la utilización cada vez más frecuente de injertos reducidos provenientes de donantes adultos cadavéricos, así como de DVR. Con respecto a los problemas médicos relacionados con el TH, adquiere especial importancia la utilización prolongada de drogas inmunosupresoras. En relación a los problemas quirúrgicos, las complicaciones vasculares y biliares tienen un efecto adverso directo en la sobrevida del paciente y del injerto13-15.
Como consecuencia de la escasez de órganos presente también en nuestro medio, una gran proporción de pacientes recibió implantes reducidos. En el 31.8% de los casos se observó compromiso de la vía biliar, con frecuentes complicaciones infecciosas y requerimiento de procedimientos invasivos para su tratamiento, así como de re-TH en 7 de los mismos que desarrollaron cirrosis biliar.En el análisis de una importante casuística pediátrica, el número de complicaciones biliares presentes en trasplantes realizados con órganos reducidos fue mayor en comparación con el observado con injertos cadavéricos enteros, 30% vs. 17%; las mismas aumentaron considerablemente el riesgo de sepsis16. Catorce de 143 (9.7%) de nuestros pacientes fueron retrasplantados. Los pacientes que recibieron re-TH permanecieron en lista de espera para re-TH por tiempo prolongado, también como consecuencia de la falta de órganos, lo que resultó en un gran deterioro clínico que pudo haber influido negativamente en la evolución post-quirúrgica.
En relación a la problemática del rechazo, se observó baja incidencia de pérdida del injerto por esta causa, 1.3%, en coincidencia con otras series pediátricas publicadas17. La enfermedad maligna de novo18 y la insuficiencia renal19constituyen complicaciones serias en el seguimiento a largo plazo de los niños trasplantados y se relacionan con la utilización de fármacos inmunosupresores por tiempo prolongado. La causa más frecuente de enfermedad maligna de novo es el SLP. Su detección temprana es difícil ya que generalmente el control de los pacientes trasplantados en el período postoperatorio alejado, en la medida en que se encuentren estables, es cada vez más espaciado. Las presentaciones tardías son frecuentemente linfomas de complejo tratamiento y elevada mortalidad20. La mayoría de los SLP en nuestra serie se presentaron dentro de los primeros 2 años post TH y 9/11 fueron diagnosticados en estadios tempranos, sólo tres casos presentaron linfoma, uno de los cuales falleció. Creemos que esta posibilidad de diagnóstico precoz fue el resultado de la implementación de controles frecuentes y minuciosos en el seguimiento post TH alejado. Desde el punto de vista del compromiso nefrológico, ningún paciente presentó evolución hacia la insuficiencia renal terminal hasta la fecha de cierre del estudio.
La incidencia de hepatitis B de novo post TH fue del 4.8%, su curso clínico y evolución fue benigna, siendo estos resultados semejantes a otras casuísticas publicadas21.
El riesgo social no afectó la sobrevida, a pesar de que la mitad de la población estudiada presentaba al inicio de su evaluación parámetros de riesgo importantes. Un solo paciente, adolescente, perdió el injerto por incumplimiento en la toma de medicación. Cabe destacar que ningún paciente fue perdido en seguimiento.
El esfuerzo en obtener avances técnicos relacionados con la cirugía del TH, la posibilidad de investigar e implementar el uso de nuevos fármacos inmunosupresores, el reconocimiento precoz de las distintas entidades que puedan complicar la evolución y la calidad de vida de los niños trasplantados son los desafíos más importantes que tiene el equipo de salud encargado de tratar a estos pacientes.
El niño trasplantado requiere de cuidados permanentes y de un tratamiento de por vida. Es fundamental establecer una red de atención entre los profesionales del lugar de residencia del paciente y el centro de TH, contando con apoyo interinstitucional. También es esencial la inclusión del niño en un sistema de cobertura social para poder sostener en el tiempo los elevados costos del tratamiento.
Realizar TH en un hospital público en nuestro país, es un desafío que plantea constantes dilemas demandantes de un complejo y dinámico abordaje multidisciplinario.
Abreviaturas
TH: trasplante hepático
FHF: falla hepática fulminante
AVB: atresia de vías biliares
DVR: donante vivo relacionado
Bi: bilirrubina
ALT: alanino-amino-transferasa
AST: aspartato-amino-transferasa
GGT: gamaglutamil-transpeptidasa
FAL: fosfatasa alcalina
TP: tiempo de protrombina
KPTT: tiempo parcial de tromboplastina
CyA: ciclosporina
SLP: síndrome linfoproliferativo
EBV: virus de Epstein-Barr
RI: radiología intervencionista
Agradecimientos: A los Licenciados en Enfermería: Mario Labadet, Coordinador de Trasplante Hepático, Gabriela Eyzaguirre y Margarita Montaña, por su eficiente tarea. A la Secretaria de Trasplante Hepático, Sra. Nancy Azzara, por su dedicación.
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Recibido: 11-5-2005
Aceptado: 18-7-2005