ARTÍCULO ORIGINAL
Análisis ecocardiográfico de la geometría ventricular izquierda en ratas espontáneamente hipertensas
Eduardo M. Escudero, Oscar A. Pinilla, Verónica B. Carranza
Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de La Plata
Dirección postal: Eduardo Manuel Escudero, Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Calle 60 y 120, 1900 La Plata, Buenos Aires, Argentina Fax: (54-0221) 425-5861 e-mail: escudero@atlas.med.unlp.edu.ar
Resumen
El presente trabajo fue diseñado para analizar ecocardiográficamente la geometría del ventrículo
izquierdo en ratas espontáneamente hipertensas (SHR). Se estudiaron 114 ratas macho de 4 meses
de edad, 73 SHR y 41 Wistar (W) a las que se les registró la presión arterial, la frecuencia cardíaca y se les
realizó un ecocardiograma. Con las mediciones de diámetros y espesores de la pared ventricular izquierda se
calcularon el espesor parietal relativo (h/r), el índice de masa del ventrículo izquierdo (IMVI), el volumen minuto,
y el acortamiento medio ventricular. La geometría ventricular izquierda normal fue definida analizando el grupo
de ratas normotensas y fijando los límites de IMVI y h/r a partir de la media más 2 desvíos estándar. Los patrones
de geometría anormal se definieron como: remodelado concéntrico (RC): IMVI < 2.06 mg/g - h/r > 0.71;
hipertrofia excéntrica (HE): IMVI>2.06 mg/g - h/r<0.71 e hipertrofia concéntrica (HC): IMVI > 2.06 mg/g - h/r > 0.71. La presión arterial sistólica y el volumen minuto se utilizaron para estimar la resistencia periférica total
(RPT). Doce por ciento de SHR presentaron geometría ventricular izquierda normal; 18% RC; 33% HC y 37%
HE. El RC mostró el volumen latido más pequeño y la RPT más alta de cualquier grupo. HE presentó presión
arterial sistólica similar a la de los otros grupos de SHR, volumen latido más alto y la RPT más baja. Estos
hallazgos en SHR exhibiendo diferentes patrones de geometría ventricular izquierda, similares a los referidos
en humanos, intensifican las similitudes entre la hipertensión esencial humana y las SHR.
Palabras clave: Geometría ventricular izquierda; Hipertrofia ventricular izquierda; Presión arterial sistólica; SHR
Abstract
Echocardiographic study of left ventricular geometry the in spontaneously hypertensive rats.
The purpose of this study was to analyze by echocardiogram left ventricular (LV) geometry in spontaneously
hypertensive rats (SHR). Echocardiographic study, systolic blood pressure and heart rate were obtained
in 114 male, 4-month old rats, 73 SHR and 41 Wistar (W). Left ventricular mass index (LVMI), relative
wall thickness (RWT), stroke volume, and mid ventricular shortening were calculated with echocardiographic parameters.
Normal LV was defined considering the mean plus 2 SD of LVMI and RWT in W. Patterns of abnormal
LV geometry were: LV concentric remodeling, LVMI < 2.06 mg/g - RWT > 0.71; eccentric, left ventricular hypertrophy
(LVH), LVMI > 2.06 mg/g - RWT < 0.71; and concentric LVH, LVMI > 2.06 mg/g - RWT > 0.71. Systolic blood
pressure (SBP) and cardiac output (CO) were used to obtain total peripheral resistance (TPR). twelve % of SHR
had normal LV geometry; 18% LV concentric remodeling; 33% concentric LVH and 37% eccentric LVH. LV concentric
remodeling showed the smallest CO and highest TPR of any group. Eccentric LVH presented similar SBP
as the other SHR groups and high CO with lower TPR. Our findings in SHR exhibit different patterns of LV geometry
like in humans. These results strengthen the similarities between SHR and human essential hypertension.
Key words: Left ventricular geometric patterns; LV hypertrophy; Systolic blood pressure; SHR
El estudio de la geometría ventricular en pacientes
hipertensos ha mostrado distintos patrones basados en
la relación entre el diámetro de la cavidad y el espesor
parietal. Se ha señalado la presencia de ventrículos con
geometría normal, con hipertrofia excéntrica (HE), con
hipertrofia concéntrica (HC) y con remodelado concéntrico
(RC)1. Este espectro de adaptación geométrica del
ventrículo izquierdo a la sobrecarga de presión ha sido
asociado con diferentes patentes hemodinámicas2, así como con el pronóstico evolutivo en la hipertensión
arterial3.
Las ratas espontáneamente hipertensas (SHR) han
sido utilizadas durante mucho tiempo como modelo para
analizar diferentes aspectos de la hipertensión arterial4-9,
por la similitud con la hipertensión esencial del humano.
Estas semejanzas incluyen la predisposición genética al
desarrollo de hipertensión sin etiología específica, el incremento
de la resistencia periférica total (RPT) sin expansión
de volumen, y resultados similares en el tratamiento10 en los animales estudiados. A pesar de esta
aceptación, la mayoría de la información de aspectos
morfológicos, funcionales y moleculares del corazón,
dependen de análisis post-mortem. El requisito de la necropsia
limita la habilidad de los investigadores para
monitorear cambios progresivos, respuestas a diferentes
intervenciones y su correspondiente seguimiento
longitudinal.
La posibilidad de aplicar en el laboratorio técnicas de
imagen ampliamente probadas en humanos como la
ecocardiografía ha permitido estudiar la estructura y función
cardíaca de pequeños roedores, disminuyendo en
parte las limitaciones consideradas11-13.
Si bien existen numerosos estudios ecocardiográficos
en ratas hipertensas13-17 analizando diversos aspectos
morfológicos y funcionales del ventrículo izquierdo, no
hemos encontrado un análisis de la geometría ventricular
izquierda como el descripto en humanos1.
Lo discutido anteriormente fundamenta la realización
de este estudio para analizar mediante ecocardiograma
las características de la geometría del ventrículo izquierdo
y su relación con la función ventricular y otras variables
hemodinámicas en ratas espontáneamente hipertensas.
Materiales y métodos
Se estudiaron 114 ratas macho de 4 meses de edad, 73 SHR y
41 Wistar (W), teniendo en cuenta la Guía de cuidado y uso de
animales de laboratorio (NIH publication N° 85-23, revised 1966).
En cada animal se obtuvieron datos de la presión arterial
sistólica a través del método de lectura indirecta en la cola,
y de la frecuencia cardíaca.
A los efectos de realizar el ecocardiograma, las ratas fueron
anestesiadas con 35 mg/kg de pentobarbital sódico
intraperitoneal. Se obtuvieron imágenes desde el eje corto y
de las 4 cámaras del corazón, utilizando un transductor de
5-7 mHz (ATL - HDI 3500). Guiado por la imagen en bi-dimensional
desde el corte tomográfico del eje corto del ventrículo
izquierdo, se obtuvieron trazados en modo M durante 10 latidos
consecutivos que fueron digitalizados para su posterior
medición con un software diseñado para tal fin (Image Pro-
Plus). Mediante la utilización del efecto Doppler, desde la vista
de cuatro cámaras se obtuvieron las señales de los flujos
mitral y aórtico. La Fig. 1 muestra imágenes en modo M y
Doppler tomadas según lo descripto en uno de los animales
estudiados. Las mediciones de los espesores parietales, diámetros
ventriculares y de las señales de Doppler fueron realizadas
en tres latidos consecutivos usando criterios análogos
a los recomendados por la American Society of Echocardiography para humanos18. La masa ventricular izquierda
(MVI) fue calculada usando la fórmula de Devereux y
Reickek19, y normalizada por el peso corporal para obtener
el índice de masa ventricular izquierda (IMVI). El espesor
parietal relativo (h/r) fue calculado como (2 x espesor
diastólico de la pared posterior del ventrículo izquierdo) /
diámetro diastólico del ventrículo izquierdo20.
Fig. 1.- a: trazado ecocardiográfico en modo M de una rata SHR de 258 g de
peso corporal, con los datos de la estructura del VI; b: Doppler de flujo aórtico
y mitral del mismo animal con los valores del índice de performance miocárdica.
El patrón de geometría ventricular izquierda normal fue definido a partir de los datos obtenidos del estudio de las ratas normotensas Wistar. Los valores límites del IMVI y del h/r fueron determinados por la media de los mismos más dos desvíos estándar. Con estos puntos de corte, los patrones de geometría ventricular izquierda anormal fueron definidos de la siguiente manera: a. remodelado concéntrico (RC) IMVI < 2.06 mg/g - h/r > 0.71; b. hipertrofia excéntrica (HE) IMVI > 2.06 mg/g - h/r < 0.71; c. hipertrofia concéntrica (HC) IMVI > 2.06 mg/g - h/r > 0.71, como queda esquematizado en la Fig. 2.
Fig. 2.- Representación esquemática de los diferentes patrones
de geometría ventricular con los puntos de corte delíndice de masa ventricular izquierda (IMVI) de 2.06 mg/g
y del espesor relativo de 0.71. Se configuran cuatro patrones:
normal, hipertrofia concéntrica, hipertrofia excéntrica
y remodelamiento concéntrico.
El volumen latido ventricular izquierdo fue calculado con
los diámetros sistólicos y diastólicos del ventrículo izquierdo
(Volumen latido = diámetro diastólico del ventrículo izquierdo3-
diámetro sistólico del ventrículo izquierdo3) según Slama
y col.21. Para obtener el gasto cardíaco, el volumen latido fue
multiplicado por la frecuencia cardíaca. El cociente entre la presión arterial sistólica y el gasto cardíaco fue utilizado para
obtener el valor de la resistencia periférica total (RPT).
Con los valores de la presión arterial y los espesores y
diámetros del ventrículo izquierdo se calculó el estrés pico
sistólico según Douglas y col22. La función ventricular fue
evaluada a partir de los porcentajes de acortamiento endocárdico
y medio ventricular corregidos por el estrés23, 24, y del índice de performance miocárdica25. Todas las mediciones
ecocardiográficas fueron realizadas por un observador ciego
respecto de la condición de cada rata. En un grupo de diez
ratas asignadas al azar, todas las mediciones fueron analizadas
por dos observadores. Las diferencias intra-observador
e inter-observador fueron calculadas como: a. la diferencia
entre dos observaciones dividida por la media de las observaciones26;
b. por los limites de concordancia definidos
como la media de las diferencias entre las observaciones ± 2 DS y c. el coeficiente de correlación de todas las dimensiones
ventriculares27.
Las variables continuas se señalan con el valor de la
media ± error estándar y las categóricas se muestran como
el porcentaje del grupo de referencia.
Las comparaciones estadísticas fueron realizadas mediante
ANOVA, seguidas de test de Student-Neumann-Keuls para
las variables entre grupos, y Chi-cuadrado para comparar
variables categóricas. El límite de significación estadística fue
establecido como p < 0.05.
Resultados
La variabilidad intra e inter-observador para todas las
mediciones (1.92% y 5.82% respectivamente) fue similar
a la referida previamente en nuestro laboratorio15,
coincidiendo con los límites propuestos por Litwin y col27 para todas las mediciones de la estructura y función del
ventrículo izquierdo en ratas.
En la Tabla 1 se encuentran los datos que identifican
a los dos grupos de ratas estudiados.
TABLA 1.- Presión arterial sistólica, peso corporal,
frecuencia cardíaca y estructura ventricular izquierda en
ratas W y SHR
PAS: presión arterial sistólica; PC: peso corporal; FC: frecuencia
cardíaca; RPT: resistencia periférica total; GC: gasto cardíaco; Dd:
diámetro del ventrículo izquierdo en diástole; Ds: diámetro del VI en
sístole; Pd: espesor parietal diastólico del ventrículo izquierdo; h/r:
espesor parietal relativo; MVI: masa ventricular izquierda; IMVI: índice
de masa ventricular izquierda.
Las Wistar presentan más peso corporal que las SHR,
y menor presión arterial, frecuencia cardíaca y resistencia
periférica total. No hubo diferencias significativas en
el diámetro ventricular izquierdo de fin de diástole entre
los grupos. Las SHR presentaron menor diámetro de fin de sístole del ventrículo izquierdo, con valores h/r, masa
ventricular izquierda e índice de masa ventricular izquierda
mayores respecto de las ratas normotensas.
En la Fig. 3 se representa la relación entre el IMVI y el h/r en todos los animales estudiados; cada punto representa
una rata. Como se puede observar, de las 41 ratas
normotensas, 39 (95%) tenían ambos parámetros normales.
Fig. 3.- Relación entre el índice de masa ventricular izquierda
y el espesor relativo de la población estudiada. Cada
punto representa un animal; los círculos vacíos corresponden
a las ratas Wistar y los sólidos a las SHR. Las líneas
verticales y horizontales indican los límites normales.
Al analizar las 73 ratas hipertensas se encuentran cuatro tipos de geometría ventricular: 9 (12%) con ambos parámetros dentro de los límites normales; 13 (18%), con IMVI normal y h/r aumentado, señalando que el 59% de las SHR con IMVI normal tenían remodelado concéntrico del ventrículo izquierdo. Entre las SHR con incremento del IMVI, el espesor parietal relativo fue mayor en 24 (33%), configurando el grupo con hipertrofia concéntrica (HC); 27 (37%) del total de las SHR, tenían IMVI elevado con h/r disminuido configurando el grupo con hipertrofia excéntrica (HE). La Fig. 4 muestra la distribución de los patrones de geometría ventricular izquierda en la población de SHR.
Fig. 4.- Gráfico de barras mostrando la distribución porcentual
de los patrones de geometría ventricular izquierda en
la población de SHR.
La función sistólica evaluada por el porcentaje de acortamiento
endocárdico (W: 100 ± 0.90%; SHR: 106.64 ± 0.58%, p < 0.01) y el medioventricular (W: 99.98± 1.96%;
SHR: 113.52 ± 1.41%, p < 0.01) ambos expresados como
porcentaje del esperado, fueron significativamente mayores
en las SHR sugiriendo una correcta adaptación de
la función sistólica del ventrículo izquierdo a la sobrecarga
de presión
Los valores del índice de performance miocárdica, el
otro parámetro de evaluación de la función ventricular
utilizado, fueron mayores en las SHR (W: 0.34 ± 0.02;
SHR: 0.54 ± 0.02, p < 0.01). Si se tiene en cuenta que
este índice evalúa la función global, el mayor valor en las
SHR con mejor función sistólica que las Wistar, podría
interpretarse como expresión de disfunción diastólica.
En el análisis de las variables hemodinámicas, el encontrar
similar gasto cardíaco con mayor presión arterial
en las SHR, nos permite asumir que el incremento de la
resistencia periférica total, tal como fue mencionado, es
el responsable de la hipertensión en estas ratas.
En la Tabla 2 se presentan los datos correspondientes
a la presión arterial sistólica, la estructura y la función
ventricular izquierda de los animales hipertensos según
las características de la geometría ventricular.
TABLA 2.- Estructura y función ventricular izquierda en las ratas
espontáneamente hipertensas (SHR)
VI-N: ventrículo izquierdo normal; RC: remodelado concéntrico; HE: hipertrofia excéntrica; HC: hipertrofia
concéntrica; PAS: presión arterial sistólica; Dd: diámetro del ventrículo izquierdo en diástole; Ds: diámetro del
ventrículo izquierdo en sístole; h/r: espesor parietal relativo; MVI: masa ventricular izquierda; IMVI: índice de masa
ventricular izquierda; GC: gasto cardíaco; RPT: resistencia periférica total; Ac en O/P: porcentaje de acortamiento
endocárdico observado/predecido; Ac mv O/P: porcentaje de acortamiento medio-ventricular observado/predecido;
IPM: índice de performance miocárdica.
#p<0.05 vs. VI-N, HC y HE, †p<0.05 vs. VI-N, RC y HC, ‡p<0.05 vs. VI-N, RC y HE, §p<0.05 vs. HE
Al estudiar las características estructurales, funcionales
y del perfil hemodinámico de las SHR según la geometría
ventricular, podemos ver que en el remodelamiento concéntrico se encontró el menor gasto cardíaco y la
mayor RPT en relación a las otras patentes de geometría
ventricular. En este grupo, el estrés meridional
sistólico pico fue menor que el de las ratas Wistar (RC:
104.81 ± 5.12 kdinas/cm2, W: 119.81 ± 3.30 kdinas/cm2,
p = 0.026), evidenciando que el aumento del espesor
parietal (RC: 1.89 ± 0.04 mm; W: 1.45 ± 0.02 mm, p =
0.000) fue adecuado, a pesar de no alcanzar niveles de
hipertrofia para evitar el aumento del estrés parietal ante
la hipertensión arterial. Estas ratas tuvieron el menor diámetro
diastólico de todas las ratas hipertensas, con la
consiguiente disminución de la pre-carga y el menor volumen
latido. El acortamiento medio ventricular observado/predecido fue menor al encontrado en ratas con HE.
Por otra parte, el índice de performance miocárdica fue
similar al observado en el resto de los grupos.
Las ratas con HE tuvieron el mayor gasto cardíaco y
la menor resistencia periférica total, con los mayores diámetros
ventriculares izquierdos y el mayor estrés meridional
sistólico pico. Estas ratas mostraron un acortamiento
medio ventricular observado/predecido superior al de
las ratas normotensas y a las hipertensas con RC, y similar índice de performance miocárdica que los demás
grupos de SHR.
El gasto cardíaco en las SHR con HC fue superior al
de las ratas con RC e inferior a las que tenían HE. El
estrés meridional sistólico pico fue similar al de las ratas
con RC y menor a la HE y geometría normal. El acortamiento
medioventricular observado/predecido y el índice
de performance miocárdica fueron similares al resto de
los grupos con diferente geometría ventricular
Discusión
Considerando las observaciones de Grossman28 y
Strauer29, la hipertensión arterial debería determinar el
desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda a expensas
del aumento del espesor parietal como única manifestación
de respuesta a la sobrecarga. Sin embargo, los
datos del presente estudio en ratas hipertensas jóvenes
indican que la adaptación a la sobrecarga de presión es
más compleja, mostrando similitudes con lo encontrando
por Ganau y col en humanos1.
En la evaluación de la anatomía ventricular, en estas
observaciones, se consideró no solamente el peso ventricular
izquierdo, como habitualmente se hace en estos
animales15,30 sino además la relación entre el espesor
parietal y el diámetro de la cavidad ventricular izquierda
(espesor parietal relativo), como fue llevado a cabo por
Ganau en humanos. El análisis del espesor parietal relativo
ha sido propuesto como un indicador sensible del patrón
de geometría ventricular de hipertrofia31.
Si bien el punto de corte para considerar el espesor
parietal relativo normal, en nuestras observaciones (0.71)
resultó diferente al referido en humanos (0.42), este criterio
resultó altamente específico en nuestros animales, debido
a que 39 de 41 (95%) de las ratas normotensas presentaron
el espesor parietal relativo por debajo de ese límite.
A partir de ese punto de corte del espesor relativo y
del obtenido para el índice de masa ventricular izquierda
con el mismo criterio metodológico, pudimos identificar
cuatro patrones anatómicos diferentes de geometría
ventricular izquierda en ratas espontáneamente
hipertensas. La geometría ventricular normal fue hallada
en sólo el 12 % de las ratas SHR de 4 meses, un porcentaje
menor al observado en estudios en humanos1,32-33;
13 (18%) presentaron incremento del espesor parietal
relativo con masa ventricular izquierda normal - un patrón
llamado remodelado concéntrico-, incidencia similar
a la reportada por Ganau en hipertensos1; 24 ratas (33%)
mostraron HC y 27 (37%) presentaron HE.
Las patentes de geometría ventricular referidas se
asociaron a su vez con diferencias en la resistencia
periférica, el gasto cardíaco y algunos parámetros de la
función ventricular. Se puede observar, por ejemplo, que
el gasto cardíaco fue mayor en las SHR con hipertrofia
excéntrica y más bajo en las ratas con RC, mostrando
valores similares a los de las normotensas en los demás
grupos con diferente geometría ventricular izquierda.
Por otra parte, la presencia de diferentes patrones
hemodinámicos en las ratas según la geometría
ventricular podría revelar la existencia de distintos mecanismos
responsables en el desarrollo de la hipertensión
arterial. En el remodelado concéntrico, la disminución del
volumen latido y la reducción del tamaño de la cavidad
reflejan una disminución del volumen intravascular, probablemente
debido a una relación presión-natriuresis que
induce a su contracción. En la HE, el perfil hemodinámico
sugiere que el incremento del lleno ventricular podría ser
el responsable de la dilatación del ventrículo izquierdo,
posiblemente debido al incremento del volumen intravascular.
Las ratas hipertensas con geometría ventricular
izquierda normal, muestran niveles de presión arterial
similares al resto de las ratas hipertensas, pudiendo
mantener la integridad geométrica del ventrículo a partir
de un mecanismo diferente que se produciría como consecuencia
de sobrecargas moderadas e intermitentes de
presión.
Sin embargo, se debe considerar que en este diseño
de corte transversal, si bien se han identificado diferencias
en la respuesta ventricular y hemodinámica ante similar
sobrecarga de presión, no se puede descartar que
formen parte de un mismo proceso evolutivo que cambia
pasando de una a otra. La obtención de la presente información
tomando un grupo de ratas de similar edad,
así como las observaciones en humanos, debilitarían en
parte la hipótesis del proceso evolutivo donde la
hipertensión fuera modificando progresivamente la geometría
ventricular.
A pesar de esas consideraciones los resultados del
presente estudio refuerzan las similitudes de la respuesta
del ventrículo izquierdo en ratas espontáneamente
hipertensas y humanos con hipertensión esencial, consolidando
su uso como un modelo adecuado para estudiar
diferentes aspectos de la hipertensión arterial con
posibilidades de extrapolarlos al hombre.
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Recibido: 1-9-2008
Aceptado: 26-11-2008