Nefropatía por Inmunoglobulina A: Guía de práctica clínica
Alicia Fayad, Javier Robaina Sindin, Mónica Calvo Abeucci, Hernán Trimarchi, Vanina Vázquez
Consejo de Glomerulopatías. Asociación Nefrológica de Buenos Aires. Argentina
Dirección postal: Alicia Fayad, Hernán Trimarchi. Consejo de Glomerulopatías. Asociación Nefrológica de Buenos Aires. Av. Pueyrredón 1085
Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
(5411) 4963-7123 (5411) 4961-4437 e-mail: ancba@ancba.org.ar
Resumen
La nefropatía por Inmunoglobulina A (N.IgA) es la causa más frecuente de enfermedad glomerular
a nivel mundial, 15-50% de los pacientes presentan pérdida progresiva de la función renal en 10-20
años; el resto remisión clínica o hematuria/ proteinuria persistente. Su tratamiento óptimo es incierto. Nuestro
objetivo fue desarrollar recomendaciones basadas en la evidencia a través de búsqueda en bases de datos
Medline, Embase, Lilacs, Cochrane Trials Register. Los investigadores analizaron la calidad de los estudios
independientemente, usando la Cochrane Renal Group checklist: aleatorización, carácter ciego, intención de
tratar y pérdidas en el seguimiento. La evidencia se clasificó en niveles y la recomendación en grados, según
el Centre for Evidence-Based Medicine, Oxford, con dos enfoques principales: Terapia inmunosupresora
(corticoides, citostáticos, ciclosporina A y micofenolato mofetilo): Nivel I a, grado A. Terapia combinada con
inmunosupresores en adultos: Nivel II b, grado B. Corticoides más ciclofosfamida o azatioprina en niños: Nivel
II b, grado C. Ciclosporina y micofenolato-mofetilo: Nivel II b, grado B. Terapia no inmunosupresora: inhibidores
del sistema renina-angiotensina (IEAC) y/o bloqueantes del receptor de angiotensina II (BRAII), aceite de
pescado, estatinas, antiplaquetarios y tonsilectomía: Nivel I a, grado A. Niños: IECA y BRAII con monitoreo
de función renal y de nivel sérico de potasio: Nivel I b, grado B. En nefropatía progresiva, antiplaquetarios
como tratamiento coadyuvante: Nivel I, grado C. Aceite de pescado como soporte adicionado de BRAII e IECA
en pacientes con lesiones histológicas leves y baja reducción de la filtración glomerular: Nivel II b, grado B
(no en niños). No hay evidencias para recomendar estatinas en niños; en mayores de 5 años con síndrome
nefrótico e hipercolesterolemia usar sólo con monitoreo de fosfocreatin-kinasa sérica. No hay evidencias para
recomendar la tonsilectomía.
Palabras clave: Nefropatía por IgA; Corticoides; Drogas citotóxicas; Micofenolato mofetilo; Drogas no inmunosupresoras; Tonsilectomía
Abstract
Immunoglobulin A nephropathy: Clinical Practice Guidelines. Immunoglobulin A nephropathy
(N.IgA) is the world most common glomerular disease; 15-50% of patients develop loss of renal
function in 10-20 years, and the rest remission or mild proteinuria/ hematuria. The optimal treatment is uncertain.
Our aim was to develop evidence-based recommendations through research in Medline, Embasse, Lilacs and
Cochrane Central Register of Controlled Trials. The study-quality was independently assessed by the reviewers
following the Cochrane Renal Group checklist: randomization, blinding, intention-to-treat analysis and follow-up
period. Levels of evidence and grades of recommendation were assigned according to Center for Evidence-Based
Medicine, Oxford. Two approaches were considered: Immunosuppressive therapy (corticosteroids, cytostatics,
cyclosporine A, mycophenolate-mofetil): Level I a, grade A. Combined suppressive therapy in adults. Corticosteroids
plus cytotoxics drugs (cyclophosphamide/azathioprine): Level II b, grade B. In children with severe IgA
nephropathy: Level II b, grade D. Cyclosporine and mycophenolate- mophetil: Level II b, grade C. Cyclosporine
and mycophenolate-mophetil: Level ll b, grade C. Non immunosuppressive therapy: reninangiotensin converting
enzyme inhibitors (ACEI) and/or angiotensin II receptor blockers (ARB), fish oil, statins, antiplatelets and
tonsillectomy. ACEI and/or ARB, in patients with proteinuria ≥1 g: Level I a, grade A. In children with moderate
proteinuria: ACEI and/or ARB with close monitoring of renal function and serum potassium level: Level II b, grade
B. Antiplatelet as supportive treatment: Level I a, grade C. Fish oil in addition to ACEI or ARB in patients with
mild histological lesions: Level II b, grade B (Not in children). Statins: no evidence to recommend these drugs
in children. In patients > 5 years with nephrotic syndrome and hyper-cholesterolemia, use statins with close
monitoring of serum creatine-kinase. There is no evidence to recommend tonsillectomy.
Key words: IgA nephropathy; Corticosteroids; Cytotoxic drugs; Mycophenolate mofetil; Non immunosuppressive therapy; Tonsillectomy
La nefropatía por Inmunoglobulina A (N.IgA) fue descripta
por J. Berger en 1968, siendo la causa más frecuente
de enfermedad glomerular primaria a nivel Mundial.
Inicialmente se la consideró una entidad de curso
benigno. Numerosos trabajos han permitido conocer la
evolución natural de la enfermedad, un 20% de los pacientes
presentan remisión completa y el 30% desarrolla
enfermedad renal crónica terminal (ERCT) luego de
aproximadamente 20 años de evolución1, 2, 3. El resto de
los pacientes pueden evolucionar a la remisión clínica o
persistir con hematuria o proteinuria de bajo rango. La
proteinuria persistente es un factor de riesgo asociado con
fuerte evidencia a progresión de la enfermedad renal3, 4, 5.
En relación a la etiología de esta nefropatía, se formularon
varias hipótesis. Evidencias aportadas hablan de
un proceso mediado por un mecanismo inmunológico6, 7,
con participación de la inmunidad humoral y celular. Se
describen niveles de inmunoglobulina A (IgA) circulantes
elevados, defectos en la galactosilación del receptor de
IgA17, pero aún quedan aspectos a dilucidar.
La lenta progresión de la N.IgA hace que los ensayos
clínicos, limitados en el tiempo, tengan dificultades para
establecer con certeza la eficacia de un tratamiento
específico. Numerosas revisiones analizaron diferentes
terapéuticas y resultados clínicos, siendo los mismos
controversiales8, 9.
Los resultados respecto al tratamiento más eficiente
para los pacientes con N.IgA son controversiales y esto
obedece a varias causas:
- Diversidad en las formas de evolución clínica de la enfermedad.
- Seguimiento en lapsos relativamente reducidos en función de los puntos finales establecidos en los objetivos (ERCT).
- Ausencia de ensayos clínicos con adecuada calidad metodológica, por ende imposibilidad de obtener conclusiones confiables.
Se desarrollaron diferentes esquemas terapéuticos para esta nefropatía:
- Uso de agentes inmunosupresores: corticoides, ciclofosfamida, ciclosporina A, micofenolato, azatioprina, etc.
- Uso de agentes no inmunosupresores: anticoagulantes, aceite de pescado, inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (IECA), bloqueantes del receptor de angiotensina II (BRA II), Estatinas, etc.
Ante la diversidad de resultados, decidimos realizar
una búsqueda sistemática en todo lo publicado en la
literatura americana, europea, de latinoamericana y del
Caribe con respecto a la N.IgA, a fin de establecer cuáles
son las intervenciones terapéuticas utilizadas y su
eficacia, enfocándonos en la calidad metodológica de los
estudios analizados.
El objetivo general de esta guía, es elaborar recomendaciones
basadas en la mejor evidencia clínica disponible
en la literatura sobre la eficacia de las estrategias terapéuticas
empleadas en adultos y niños con N.IgA
La N.IgA, se caracteriza por depósitos de IgA que son
observados por inmunofluorescencia (IF) con distribución
mesangial difusa, expansión de la matriz mesangial, y
proliferación de las células mesangiales.
Clasificación y nomenclatura: Desde el punto de vista
histológico la N.IgA en su forma clásica, es un proceso
mesangiopático con expansión de la matriz mesangial,
tinción positiva a la IF para IgA, y proliferación de células
mesangiales.
La histología de la N.IgA no se limita a estos hallazgos,
sino que puede presentar rasgos más agresivos, como
semilunas, cariorrexis y proliferación endocapilar. En 1997
Haas, luego de revisar 244 biopsias de pacientes con
N.IgA, la subclasificó en 5 grupos, de acuerdo a grados
crecientes de compromiso glomerular y sus componentes
proliferativos, escleróticos y fibróticos10. Las manifestaciones
histológicas de la N. IgA son diversas y pueden
variar desde una leve hipercelularidad mesangial a una
glomerulonefritis rápidamente evolutiva11. Se desconoce
el valor pronóstico de las lesiones histológicas específicas
en esta nefropatía, en parte por la falta de consenso para
elaborar una nomenclatura uniforme para los subgrupos
específicos de esta entidad.
Las lesiones que podrían considerarse como probables
indicadores pronósticos son: la extensión de glomérulos
obsoletos, la presencia de fibrosis intersticial y la extensión
de los depósitos de IgA en los capilares periféricos
del loop. El porcentaje de semilunas no demostró ser un
indicador claro, pero en los casos asociados a purpura
de Schönlein-Henoch, la presencia de necrosis fibrinoide
se asoció a un curso más desfavorable.
Estrategia de búsqueda bibliográfica en bases de datos electrónicas (Fig.1)
Fig. 1. Estrategia de búsqueda bibliográfica en las bases de
datos electrónicas
La búsqueda de la literatura pertinente a N.IgA se realizó utilizando las siguientes bases de datos electrónicas: Medline
(desde 1996 a marzo 2011), Embasse (desde 1988
a marzo 2011), Lilacs (desde 2000 a marzo 2011) y del registro
de ECCA de la Colaboración Cochrane "Cochrane
Trials Register Group" y Tripdatabase. Los filtros metodológicos
utilizados fueron: revisiones sistemáticas (RVS),
meta-análisis (MA), ensayos clínicos controlados aleatorizados
(ECCA), ensayos clínicos controlados(ECC), cohortes
y estudios de corte transversal(CT). La Estrategia
para la búsqueda en la base de datos Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov) incluyó los términos: MH°, Glomerulonephritis,
IgA [Mesh] OR IgA Glomerulonephrit*[tiab] OR
Berger Disease*[tiab] OR Berger's Disease*[tiab] OR IgA
Nephropath*[tiab] OR Immunoglobulin A Nephropath*[tiab]
OR Glomerulopath*[tiab] OR IgAN*[tiab] Search (practice
guideline*[TI] OR practice guideline, combinándose con OR para cada una de las intervenciones a analizar. °Mesh (Medical Subject Headings), es un tesauro de
vocabulario utilizado para indizar artículos en la base
de datos de Medline.
Para la búsqueda en la base de datos Lilacs (http://bases.bireme.br): MH, Glomerulonefritis por IGA OR IGA
Glomerulonephrit$ OR Nefropatía IGA OR Doença de
Berger OR Berger Disease OR Enfermedad de Berger
OR Mal de Berger OR Glomerulopat$ OR (Nefropatía
AND Inmunoglobulina A) OR (Immunoglobulin A AND
Nephropathy).
En la lista de Referencias se identificaron artículos
que fueron también ingresados en la búsqueda. De los
artículos duplicados, se incluyó el más completo. La calidad
metodológica de los estudios para su inclusión, fue
analizada por los investigadores, en forma independiente,
usando el checklist desarrollado por la Cochrane Renal
Group para los ECCAs: aleatorización, ciego, análisis
de resultados según intención de tratar y pérdidas en el
seguimiento. Los disensos fueron resueltos por consenso
entre los investigadores.
De los artículos incluidos, se obtuvieron los textos
completos, se completaron las planillas para consignar
calidad metodológica y el análisis del estudio.
Se identificaron 6481 artículos, evaluados según
abstracts o títulos.
Se excluyeron 6282 artículos por las siguientes razones:
no corresponder a ECC, evaluar otras intervenciones,
no medir los resultados de interés.
Se obtuvieron los textos completos de los 199 artículos
restantes, aplicándose en éstos los criterios de inclusión
antes mencionados, quedando seleccionados 52 artículos
para el desarrollo de esta guía.
Niveles de evidencia y grados de recomendación
El diseño de un estudio de investigación hace que éste tenga diferentes probabilidades de incurrir en sesgos o errores sistemáticos que limiten su validez interna (posibilita que los resultados de los estudios a analizar sean más o menos confiables o en términos estadísticos se acerquen más o menos a la verdad), permitiendo una clasificación jerárquica de la evidencia y de esta manera, establecer recomendaciones con respecto a realizar o no determinadas intervenciones médicas. Los grados de recomendación se determinan a partir de la calidad de la evidencia y del grado de beneficio neto (diferencia entre beneficio- daño) de la intervención evaluada. Utilizaremos las tablas de Niveles de Calidad de la Evidencia realizadas por el Centre for Evidence-Based Medicine (CEMB) de Oxford. (http://www.cebm.net/index)
Niveles de evidencia (CEBM)
Significado de los grados de recomendación
Rol de la terapéutica con corticoides
La N.IgA en su evolución natural presenta deterioro de la función renal en grado variable en relación al tiempo de evolución. La terapéutica con esteroides es utilizada para evitar dicha evolución.
Objetivo
Evaluar en la literatura disponible, los beneficios del
tratamiento con esteroides sobre la función renal de los
pacientes con N.IgA, y la presencia de efectos adversos.
Criterios clínicos basados en la experiencia (nivel de
evidencia III y IV)
¿Quienes deben recibir tratamiento con esteroides?
- Los pacientes adultos con proteinuria persistente o
masiva, con deterioro de la función renal y/o hipertensión
arterial, tienen más probabilidad de evolucionar con deterioro
progresivo de la función renal, por lo tanto, son
pacientes con indicación precisa de esteroides. Nivel III
de evidencia
- Los niños con N.IgA activa y progresiva, definida por
un curso clínico rápidamente evolutivo y/o evidencia histológica
de actividad inflamatoria aguda y proteinuria deben
recibir tratamiento con esteroides en pulsos endovenoso
(ev), dos series de tres días cada una, con un intervalo
de siete días, luego reciben citostáticos vía oral (vo) y
esteroides en descenso, durante 3 a 6 meses, dado la
probabilidad de deterioro progresivo de la función renal.
Nivel IV de evidencia
¿Con qué valores de proteinuria debe iniciarse el
tratamiento?
- Es controversial, en adultos algunos grupos inician tratamiento
con valores ≥ 1g/día, otros lo hacen con valores
de ≥ 2g/día. Con 3g/día o más hay consenso unánime
de tratar, dado probabilidad de deterioro progresivo de la
función renal. Nivel III de evidencia
- En niños la presencia de proteinuria significativa, sin
lesiones histológicas de actividad y función renal normal,
reciben tratamiento con inhibidores de enzima convertidora
(IECA) y/o bloqueantes de receptores de Angiotensina II
(BRAII). Nivel III de evidencia
- Pacientes adultos con proteinuria <1g/día o sin proteinuria,
con función renal normal, normotensos, con lesiones
mínimas en la biopsia, tendrían menor riesgo de progresión
a enfermedad renal crónica. No reciben tratamiento con
esteroides. Nivel III de evidencia
- En niños sin proteinuria, con hematuria y función renal
normal, no reciben tratamiento con corticoides considerando
el bajo riesgo de progresión de enfermedad renal.
- Hallazgos histológicos como esclerosis glomerular,
atrofia tubulointersticial, fibrosis y lesiones cicatrizales
son al igual que la proteinuria considerados factores de
mal pronóstico en adultos y niños. Nivel III de evidencia
A veces, la evolución de la enfermedad no guarda una
relación directamente proporcional a los marcadores de
pronóstico habitualmente usados, esto podría ser debido
a la heterogeneidad de la misma, la frecuencia de remisiones
y/o recaídas.
¿Qué dosis de esteroides deben recibir? ¿Cuánto
tiempo?
- La dosis óptima y la duración del tratamiento en
general están consensuadas. Varios ECCAs mostraron
efectos beneficiosos de los corticoides usando dosis
iniciales de 1 mg/kg/día de Prednisona vo, con descenso
gradual de la misma.
- En pediatría la dosis es 1-2 mg/k/día vo, máximo 60
mg/día de prednisona o 48 mg/m2/día de metilprednisona
con igual dosis máxima. La dosis de metilprednisolona usada
para pulsos ev es 10mg/kg/dosis. Nivel IV de evidencia
En adultos y niños:
- Durante el seguimiento, la reducción de la proteinuria
luego de 6 meses de tratamiento, o la no progresión
de la misma en rangos significativos, hablarían de una
evolución favorable en relación a la función renal. Nivel
III de evidencia.
- El esquema de tratamiento con esteroides en días
alternos podría limitar los efectos adversos del mismo.
Nivel III de evidencia
- Todos los estudios muestran que la duración del tratamiento
debe ser mayor a 4 meses. Nivel III de evidencia
- No hay estudios que comparen resultados entre
terapias prolongadas en días alternos versus continuos.
Estrategia de búsqueda bibliográfica en bases de datos electrónicas
A los términos Mesh definidos inicialmente, se adicionó la intervención "or Steroid treatment Tx, Ti, TiAB, Abst", luego se aplicaron los filtros metodológicos establecidos. De la lista de referencias se identificaron artículos que fueron también ingresados en la búsqueda.
Resumen de la evidencia
Corticoides
Diferentes ECC utilizaron corticoides como monoterapia,
a fin de evaluar su eficacia sobre diferentes variables
clínicas: proteinuria, creatinina sérica (Crs), clearance
de creatinina (ClCr) y sobrevida renal en pacientes con
N.IgA. En 1986 Lai12 y col. desarrollaron un ECC pequeño
(n=34), en pacientes con N.IgA que presentaban síndrome
nefrótico (SN), con cambios glomerulares mínimos y
función renal normal. Fueron aleatorizados en dos grupos,
con corticoides (n=17) vs placebo (n=17). Observaron
remisión del SN en el 80% de los pacientes del grupo
tratado, y sin cambios significativos en la Crs y en el ClCr
(esto último, probablemente debido al corto período de
seguimiento de estos pacientes). Sólo en este trabajo
se informó un elevado porcentaje de eventos adversos
(40%), asociados a la dosis alta de esteroides administrados.
Asumimos que el elevado porcentaje de remisión
en este grupo de pacientes se atribuye a la característica
histológica de cambios mínimos, habitualmente cortico
sensibles.Los mismos beneficios sobre la proteinuria, pero
en rango no nefrótico fueron descriptos por otros autores.
Kobayashi13 y col. en 1996, desarrollaron un ECC pequeño
(n=46) en adultos jóvenes, con función renal normal y
proteinuria entre 1-2 g/día, un grupo recibió tratamiento
con corticoides y el otro placebo durante 24-36 meses
de tratamiento, encontrando estabilización de la función
renal (Cl.Cr > 70).
Posteriormente, un subgrupo de estos pacientes fue
comparado a largo plazo con el grupo no tratado. Al final
de la evaluación (120 meses) en el grupo tratado se
observó descenso de la proteinuria, pero a diferencia de
Lai, el 20% de estos pacientes desarrollaron ERCT vs.
66% del grupo control. Este resultado estaría en directa
relación al tiempo de seguimiento diferente observado
entre ambos estudios.
En 1999 y en el año 2004 Pozzi14, 15 y col. desarrollaron
un ECCA (con prolongado tiempo de seguimiento) en 86
pacientes con proteinuria entre 1 y 3 g/día y Crs ≤1.5
mg/dl, incorporando en el análisis datos sobre la histología
renal a través de un score histológico de gravedad:
formas leves, moderadas y graves. Aleatorizaron en dos
grupos: un grupo tratado con corticoides vs grupo control.
El grupo tratado (n=43) recibió metilprednisolona ev.
durante 3 días consecutivos (repetidos al 2do y 4to mes)
más prednisona en días alternos durante 6 meses v Un
grupo con tratamiento de sostén (n=43). En el grupo
tratado la proteinuria disminuyó rápidamente a < 1 g/día
en el 67% (29/43). A los 12 meses de evolución, el 72%
(31/43) mantenían proteinuria < 1g/día y el 26% (11/43), < 0.5 g/día vs. el 30% (13/43) y el 5% (11/43) respectivamente
del grupo control.
Coincidiendo éstos con los resultados reportados por
Kobayashi13, en el grupo tratado con corticoides la sobrevida
renal a los 10 años fue significativamente mayor: 97%
vs. 53% (RR 0.06, p= 0.0003, IC 95% 0.01 a 0.44). La
duplicación de la Crs fue menor: 2.3% (1/43) vs. 30.2%
(13/43) a los 7 años.
La distribución de la gravedad histológica fue similar en
ambos grupos. En los pacientes tratados con moderada
gravedad histológica sólo 1 (2.3%) evolucionó a ERCT
vs. 13 (30%) del grupo sin tratar. Las lesiones leves no
excluyeron la progresión a ERCT en el grupo no tratado,
ya que 23% de estos pacientes con score leve, evolucionó hacia la ERCT, a diferencia del grupo tratado en el cual el
corticoide mejoró el pronóstico en cada clase histológica.
Por otro lado, los cambios en la proteinuria en relación
al valor inicial de la misma, demostraron durante el
seguimiento ser mejores predictores de resultado. Una
proteinuria ≥1 g/día en el valor de la media durante el
seguimiento, se asoció a un riesgo 10 veces mayor de
duplicación de la Crs durante la enfermedad (RR 10.06).
Los autores concluyeron que el uso de corticoides en este
grupo de pacientes fue efectivo, con bajo porcentaje de
efectos adversos (1 paciente desarrolló diabetes), a pesar
de altas dosis iniciales.
ECC posteriores evaluaron los efectos de los Corticoides
relacionando gravedad histológica y grado
de proteinuria:En el 2001, Suzuki16 y col. investigaron
retrospectivamente la evolución de los valores de la proteinuria
de 24 h, Crs (mg%) y ClCr (ml/min/1.73m2 SC)
en 104 pacientes con N.IgA, tratados con esteroides por
más de 4 semanas dentro del año de realizada la biopsia
renal. Establecieron los criterios de indicación adecuada
o inadecuada de esteroides según los parámetros de
laboratorio y score histológico (Indice de Cronicidad (IC)
e Indice de Actividad (IA) según la extensión de lesiones
glomerulares y túbulo-intersticiales). Analizaron así tres
grupos de pacientes: el Grupo A (altos índices de cronicidad
(IC) ≥5), seguido durante 9 ±6.4 años, presentó disminución del Filtrado Glomerular (FG) a < 80 ml/min,
el Grupo B (IC)<5, Indice de Actividad (IA)<5 y proteinuria < 1 g/día), mantuvo la función renal normal y estable al
cabo de 10 ±4.7 años de seguimiento y el Grupo C (IC <5 IA≥5 y proteinuria ≥ 1 g/d), presentó efecto beneficioso
en las tres variables analizadas durante el mismo
tiempo de seguimiento. Los autores concluyeron que el
tratamiento con corticoides es necesario y apropiado en
este último grupo.
Dos ECCAs no encontraron diferencias atribuibles al
tratamiento con esteroides solo versus placebo en N. IgA.
Julian17y col. en 1993, desarrollaron un ECA paralelo,
evaluando 35 pacientes (15 a 62 años) con ClCr >25ml/
min/1.73m2 SC tratados con 60 mg de corticoides en días alternos inicialmente y dosis decrecientes durante 2 años.
No observaron diferencias estadísticamente significativas
tanto en la sobrevida renal como en la proteinuria
en el grupo tratado v el control. Hogg18 y col. en el 2006
desarrollaron un ECCA, doble ciego, en 55 pacientes
con Cl.Cr >50 ml/min/1.73m2 SC y proteinuria moderada
a grave. Aleatorizaron 3 grupos con prednisona (n=33)
60 mg/m2 x 3 meses, luego 40 mg/m2 x 9 meses, luego
30 mg/m2 x 12 meses, con Aceite de Pescado (O3FA,
n=32) 4 gr/d x 2 años, y con placebo (n=31) x 2 años. El
Hazard Ratio (HR) acumulado de fallo renal a 3 años no
determinó diferencias significativas entre grupos. Ambos
estudios presentan bajo poder para el objetivo primario.
Asumiendo las limitaciones observadas en la literatura
disponible: tamaño muestral pequeño, con bajo poder
para los objetivos primarios12, 13, 17, 18, o el corto tiempo
de seguimiento en relación al evento investigado12, 17,
podemos inferir que la administración de corticoides como
única intervención en la N.IgA, debería ser considerada en
pacientes con proteinuria en rango no nefrótico, función
renal normal o levemente disminuida y score histológico
con IA elevados y mínimas lesiones de cronicidad, dado
los efectos beneficiosos reportados sobre la proteinuria
y la sobrevida renal13, 14, 15.
Así también en los pacientes con proteinuria nefrótica y
cambios glomerulares mínimos12 pueden esperarse resultados
similares. No hay evidencia con diseños adecuados
en la literatura disponible que permitan concluir sobre el
uso de esteroides en N.IgA con lesiones de cronicidad
(fibrosis tubulointersticial, glomeruloesclerosis).
Diferentes ECCs utilizaron corticoides combinado a
otras drogas a fin de evaluar su eficacia sobre diferentes
variables clínicas: proteinuria, creatinina sérica, Cl Cr y
sobrevida renal en pacientes con N.IgA.
Corticoides + ciclofosfamida (CFM)
La eficacia del corticoide combinado con citostáticos en pacientes
con N. IgA grave fue evaluada en diferentes estudios.
Un EC pequeño desarrollado por Rocatello19 y col.,
en el año 2000 evaluó el efecto de un tratamiento corto
y agresivo, combinando corticoides en pulsos ev y luego
vo más CFM vo, durante 8 semanas, en 20 pacientes
(n=12 con intervención vs. n= 8 controles) con N.IgA
grave, proteinuria basal >3g/día y lesiones histológicas
inflamatorias activas (proliferación mesangial, semilunas
celulares (6-80%), leve esclerosis glomerular y alteraciones
túbulo-intersticiales). La sobrevida renal a los 5 años
fue significativamente superior en el grupo tratado (91.6
vs. 37.5 %, p= 0.01), los pacientes no tratados tuvieron
declinación progresiva y significativa de la función renal a
partir del 3er año. En relación a la proteinuria, se observó descenso significativo a partir del 6to mes (1.4±0.6 g/día,
p= <0.05 comparado con el valor basal), persistiendo
con valores significativamente menores al 5to año de seguimiento
(0.9 ±1.0 g/día p= < 0.05) en relación al grupo
no tratado. Concluyen así que esta terapia combinada,
es eficaz en la prevención de secuelas a largo plazo en
pacientes con cambios inflamatorios graves.
Similares resultados fueron notificados en el 2003
por Tumlin20 y col. quienes evaluaron esta asociación
en 12 pacientes con N.IgA grave (semilunas > del 10%,
hipertensión arterial, proteinuria en su mayoría nefrótica
y enfermedad clínicamente progresiva). El beneficio del
tratamiento con pulsos de corticoides (seguido de altas
dosis vo) y pulsos de CFM durante 6 meses determinó un descenso significativo de la Crs (p= <0.03) y de la
proteinuria (p= <0.01) y una tendencia creciente luego
del tratamiento de mejora de la curva de la inversa
de la Crs (1/Cr), sin alcanzar significación estadística
(p= <0.08).
Al 6to mes de tratamiento los pacientes fueron rebiopsiados,
detectándose negativización de las lesiones
inflamatorias agudas (p= <0.004), no así de las lesiones
crónicas. Luego de 36 meses de seguimiento, la tasa de
ERCT fue más baja en el grupo tratado (1/12) comparado
con un grupo control histórico (5/12), pero sin significancia
estadística (p= 0.14). La presencia de semilunas se asoció a una peor evolución.
Ballardie21 y col. desarrollaron un ECCA en 38 pacientes
con N.IgA severa y progresiva, proteinuria >3.0 g/día,
hipertensión arterial controlada, Crs basal > 1.5 mg/dl y
declinación de la función renal.
Aleatorizaron dos grupos: 19 pacientes recibieron prednisolona
40 mg/día vo. inicial, luego dosis en descenso
por 2 años asociado a CFM (bajas dosis) vo. durante 3
meses, seguido de azatioprina (bajas dosis) por 2 años
mínimo hasta 6 años vs. 19 pacientes sin tratamiento
(grupo control).
En el grupo tratado, la proteinuria disminuyó significativamente
al año de seguimiento (3.9 ± 0.8 basal a 0.8 ± 0.3 g/día, p= 0.02) y la sobrevida renal acumulada a
los 2 años fue significativamente mayor (82% vs. 68 %
control, p= <0.05). Al final del 5to año de seguimiento la
función renal en este grupo presentó significativamente
mayor estabilidad (72% vs. 6%, p= 0.006), observándose
ERCT en el 100% de los pacientes del grupo control en
igual período.
La severidad de la proliferación (sin semilunas) inicialmente
se asoció a una mayor progresión de la enfermedad
renal en ambos grupos, pero esto no fue así en
relación a la respuesta al tratamiento. Concluyeron que
el tratamiento con corticoides asociado a citostáticos en
pacientes con estas características, podría reducir la
frecuencia y la progresión a ERCT.
Corticoides + azatioprina
En pacientes con N.IgA con actividad moderada, se evaluó el uso de esteroides asociados a azatioprina.
En el año 2002, Harmankaya22 y col., evaluaron en
un ECCA la eficacia de los corticoides mas azatioprina
en el tratamiento de 43 pacientes con N.IgA, hematuria
aislada, proteinuria < 100 mg/día, cambios histológicos
moderados y función renal conservada. Aleatorizaron
en dos grupos: Grupo A (n=21) prednisolona 40 mg/día
inicial y azatioprina 100 mg/día durante 4 meses y Grupo
B (n=22) sin tratamiento, con un seguimiento promedio
de 60 meses.
En 17/21 pacientes tratados se observó remisión
permanente de la hematuria a partir del 2do mes. En el
grupo control, 3/22 presentaron hematuria macroscópica
y aumento de proteinuria a valores > 500 mg/día. En el
resto de los pacientes, persistió la microhematuria. No
hubo diferencias significativas en la función renal entre
ambos grupos.
En la re-biopsia de 13 pacientes (8 tratados), se observó una mejoría de los hallazgos histopatológicos en el
50% del grupo tratado y estabilidad en el resto, mientras
que en el grupo no tratado, la actividad histológica y los
signos de cronicidad empeoraron.
En este estudio, el uso de corticoides asociado a
azatioprina por un período corto y en fase temprana de
la enfermedad, produjo remisión de las lesiones proliferativas
y previno el desarrollo de fibrosis.
En el año 2010, Pozzi23 y col. en un ECCA multicéntrico
evaluaron la eficacia de los corticoides más azatioprina
en 207 pacientes con N.IgA, Crs ≤2.0 mg/día, proteinuria ≥1g/día con al menos tres meses de evolución.
Estratificaron en dos grupos, según tiempo transcurrido
desde la biopsia renal. Aleatorizaron en Grupo 1 (biopsia
renal < 1 año), 101 pacientes que recibieron corticoides
(metilprednisolona (metilprednisolona 1g/dosis ev, tres
días consecutivos el 1er, 2do y 5to mes, luego prednisona
0.5g/k/día vo mas azatioprina (1.5g/día) y el Grupo 2
(biopsia renal > 1 año) 106 pacientes, quienes recibieron
igual esquema de corticoides solamente. La media de
seguimiento fue 4.9 años.
En relación al objetivo primario de sobrevida renal
(tiempo en elevar al 50% la Crs en relación al valor basal),
no hubo diferencias significativas entre ambos grupos
(Grupo 1: 12.9% (13/101) IC 95% 7.5% a 20.9%, Grupo
2: 11.3% (12/106) IC 95% 6.5% a 18.9%, p=0.83). No
se observaron diferencias significativas tampoco en el
tiempo de sobrevida acumulada a los 5 años (88% vs.
89% p= 0.83). La proteinuria descendió significativamente
en ambos grupos durante el tratamiento (de 2 a 1.07 g/día, p= 0.001), sin diferencias significativas entre ellos.
En el análisis multivariado, las variables asociadas a
riesgo en relación al objetivo primario fueron sexo, tensión
arterial sistólica, mayor consumo de antihipertensivos
y mayor rango de proteinuria. Los eventos adversos
fueron significativamente mas frecuentes en el Grupo 1
(16.8% vs. 5.7% p= 0.01). Los autores concluyeron que
la asociación de esteroides con dosis bajas de azatioprina
durante seis meses, no mostró beneficios adicionales
al tratamiento estándar en relación a sobrevida renal y
proteinuria, observándose a su vez, mayor número de
eventos adversos. Hay diferencias significativas entre
ambos grupos en algunas variables (edad, cantidad de
pacientes con dos antihipertensivos). Probablemente, la
ausencia de detección de una diferencia de 10% para el
objetivo "sobrevida renal", se relacione con bajo poder del
estudio asociado a una muestra de pacientes insuficiente.
Considerando los estudios publicados que evalúan
la eficacia de la terapia combinada (corticoides más
citostáticos) y sus limitaciones (bajo poder por numero
muestral pequeño para objetivos primarios19-22,ausencia
de aleatorización19), podemos inferir que la administración
de corticoides mas ciclofosfamida y/o azatioprina debería
considerarse sólo en pacientes con N.IgA activa y progresiva,
definida por un curso clínico rápidamente evolutivo
y/o evidencia histológica de actividad inflamatoria aguda.
Corticoides + inhibidores de enzima convertidora + bloqueantes de receptores de angiotensina II
Los inhibidores de enzima convertidora (IECA)+ bloqueantes
de receptores de angiotensina II (BRA II)poseen
efectos antiproteinúrico y antihipertensivo ampliamente
demostrados. Por esto, numerosos trabajos evaluaron los
beneficios sobre la función renal de la terapia combinada:
esteroides más IECAs y/o BRA II en pacientes con N.IgA.
Horita24 y col. en el año 2007, desarrollaron un ECCA,
ingresando 40 pacientes con N.IgA progresiva, normotensos,
con proteinuria moderada (1 a 2.6 g/día), función renal
normal o levemente disminuida (ClCr >50 ml/min/1.73m2)
y score histológico grado 4 o mayor (Katafuchi's scale).
Veintidós pacientes recibieron prednisolona + losartán +
dipiridamol v 18 tratados con prednisolona sola durante
2 años. La proteinuria descendió significativamente en
ambos grupos comparado con sus valores basales, siendo
la combinación de prednisolona + losartán la más efectiva
(0.3 ± 0.1 vs. 0.5 ± 0.1 p= <0.05). La creatinina sérica
permaneció estable en el grupo con Losartán, no así en
el grupo que no recibió BRA II (p= <0.05).
Este estudio indica que la terapia combinada de
prednisolona + losartán sería efectiva en el control de la
proteinuria y de la función renal.
Trimarchi25 y col. en el año 2007, desarrollaron un EC
prospectivo no controlado, durante 5 años, con el objetivo
de evaluar la eficacia del tratamiento con enalapril más
valsartán asociado a metilprednisona sobre la proteinuria,
en 20 pacientes con N.IgA, en su mayoría clase II de la
clasificación de Haas, proteinuria >0.5 g/día y Crs <1.4
mg/dl, siete de ellos hipertensos. La media de edad fue
37.45 ± 13.3 años. Se administró enalapril, valsartán y
metilprednisona (0.5 mg/k/día) durante 8 semanas con
descenso gradual. Finalizando la 24° semana, la proteinuria
presentó un descenso significativo (basal 2.2 ± 1.86 g/día vs. final 0.12 ± 0.06 g/d p= <0.001), manteniéndose
en estos valores por un período prolongado aun luego de
suspendido el corticoide (42.36 ± 21.56 meses). El control
de la TA se alcanzó en todos los pacientes.
En este estudio, según concluyen sus autores, las
estrategias hemodinámicas e inmunológicas, parecen ser útiles en el control de la proteinuria y la tensión arterial,
según concluyen sus autores.
En el año 2009, Lv26 y col. desarrollaron un ECCA
con 63 adultos con N.IgA y proteinuria entre 1-5g/día y
ClCr > 30ml/min/1.73m2 SC, a fin de establecer los beneficios
en la sobrevida renal y la reducción de la proteinuria
al adicionar esteroides al tratamiento con IECA.
A los 48 meses de seguimiento, el 24.1% del grupo
con IECA (cilazapril) incrementó en un 50% el valor de
Crs en relación al nivel basal vs. el 3% en el grupo con
prednisona más IECA.
La proteinuria descendió en forma rápida y se mantuvo
estable en los pacientes con tratamiento combinado. A
12 meses, el 81% de los pacientes con tratamiento combinado
mostró un descenso de >50% en la proteinuria
en relación al valor basal vs. 58% del grupo con IECA.
Durante el seguimiento, los pacientes que incrementaron
en > 50% la Crs correspondieron al grupo con IECA
y esto se asoció significativamente a la presencia de una
media de proteinuria más elevada en tiempo (HR 1.57 ± 0.86 g/día vs. 1.04 ± 0.54 g/día, p= 0.01) comparado
con la terapia combinada. El tratamiento combinado (HR
0.1 IC 95% 0.014 a 0.946, p= 0.04) y la proteinuria (HR:
14.3 IC 95% 2.86 a 71.92) fueron las variables asociadas
significativamente con sobrevida renal.
Concluyen que la adición de esteroides a los IECAs
permite mayor eficacia en el descenso de la proteinuria.
Este estudio presenta limitaciones: un tamaño muestral
insuficiente, desbalance en las características de la población
(a favor del grupo con IECA) y la realización del
mismo en un centro único.
Corticoides vs. IECA + BRA II
Kanai27 y col. durante el 2004, desarrolló un ECCA en 40
pacientes con N.IgA y esclerosis segmentaria (>10%).
Aleatorizó en 2 grupos de tratamiento: prednisolona
(n=20) vs. valsartán (n=20) asociado a enalapril durante
6 meses. La proteinuria, evaluada según el cociente
proteinuria/ creatininuria urinarias (Pu/Cru), presentó una
disminución significativa en ambos grupos (0.9 ± 0.5 basal
vs. 0.4 ± 0.4 g/día final, p= <0.05 en el grupo con corticoides;
0.8 ± 0.7 basal vs. 0.3 ± 0.4g/día final, p= <0.05 en el
grupo valsartán/ enalapril). La tensión arterial se mantuvo
preservada en ambos grupos. Concluyen que el efecto
reno-protector es igualmente esperable en el tratamiento
a corto plazo con ambos fármacos.
Pocos estudios, y con limitaciones metodológicas (tamaño
muestral insuficiente24-27, con bajo poder para los
objetivos primarios24-27, desbalance en la población aleatorizada26,
ausencia de randomización 25, 27 y corto tiempo
de seguimiento en relación al evento investigado24,26,27),
evalúan la eficacia de la terapia combinada: corticoides
más IECA/BRA II. Por lo tanto, podemos inferir que esta
estrategia terapéutica debería ser evaluada en pacientes
con N.IgA progresiva, proteinuria leve a moderada y función
renal normal o levemente disminuida (ClCr >50 ml/min/1.73m2 SC), asumiendo los efectos antiinflamatorios
descriptos para los esteroides y los efectos antihipertensivo
y antiproteinurico demostrados consistentemente para
IECAs y BRA II en la literatura disponible.
Corticoides + antiplaquetarios
Numerosos trabajos reportan el uso de antiplaquetarios
con y sin corticoides administrados a pacientes con N.IgA,
con lesiones glomerulares leves, función renal conservada
y proteinuria < 1.5 g/día. No se observaron resultados
beneficiosos con el uso de antiplaquetarios solos.
Con la intención de clarificar el efecto a largo plazo
sobre la función renal de un tratamiento temprano y prolongado
con corticoides (2 años), Kobayashi28 y col. analizaron
en el 2003 la evolución de un grupo de pacientes luego de
los primeros 10 años de seguimiento. Evaluaron 2 grupos:
Grupo A (n=42), tratado con corticoides durante 2 años
seguidos de antiplaquetarios y Grupo B (n=40), tratado con
antiplaquetarios solamente desde el inicio del seguimiento.
En el Grupo A, luego de una media de seguimiento de
19 ±6 años, el 31% permaneció con función renal estable
y el 38 % alcanzó ERCT con inicio de terapia sustitutiva
renal (ERCT/HD), mientras que en el Grupo B, el 20%
presentó curso estable, alcanzando ERCT-HD el 65% (p= <0.05). La sobrevida renal a 10 años fue 83% vs. 53% y a
20 años 52 % vs. 22% respectivamente, siendo 35% a 30
años en el grupo tratado con esteroides. El predictor de
pronóstico en ambos grupos fue la proteinuria persistente > 1g/día. Si bien este trabajo no es controlado ni aleatorizado,
el mismo presenta un diseño prospectivo, con un
seguimiento por más de 30 años de pacientes tratados
con corticoides, comparados desde el inicio del mismo
con un grupo control, que demuestra el beneficio a largo
plazo sobre la preservación de la función renal.
Otros autores no observaron beneficio sobre la sobrevida
renal, a pesar de la reducción de la proteinuria:
Katafuchi29 y col. en el año 2003, desarrollaron un
ECCA con 103 pacientes con Crs < 1.5 mg/dl y moderada
severidad histológica, con dos grupos de tratamiento:
Grupo con corticoides (bajas dosis) asociado a dipiridamol
(n=43) y Grupo control con dipiridamol solo (n=47), durante
2 años. El seguimiento se realizó durante 5 años. Se observó reducción significativa de la proteinuria en el grupo con
corticoides más dipiridamol en los primeros 12 meses (Pu/Cru 2.27 ± 2.19 basal vs. 1.34 ± 1.54 mg/dl final, p =0.002),
no así en grupo control (1.05 ± 0.82 basal y 0.82 ± 0.69 mg/dl final, p= ns). La sobrevida renal fue similar en ambos
grupos, no se observó diferencias entre ambos grupos en
relación al deterioro de la función renal. Dentro del grupo
con corticoides, la proteinuria fue significativamente mayor
en los que no presentaron mejoría (p= 0.039).
El mismo autor, Katafuchi30 y col. en el 2004, re-evaluó en este grupo de pacientes, la importancia de la proteinuria
basal en el curso clínico durante el tratamiento con bajas
dosis de corticoides. Concluyó que aquellos pacientes
con proteinuria de inicio más bajas (Pu/Cru <1), fueron los
que presentaron algún beneficio del tratamiento sobre la
proteinuria, no así los pacientes tratados con antiplaquetarios
solamente.
Corticoides vs. antiplaquetarios
Shoji31 y col. en el año 2000, realizan un ECCA sobre 21
pacientes de bajo riesgo, sin hipertensión arterial, con
proteinuria < 1.5 g/día, Crs < 1.5 mg/dl, con lesiones
proliferativas mesangiales (en > 50% de los glomérulos)
y semilunas (< 20% glomérulos).
Se aleatorizaron en 2 grupos: corticoides (n=11) en
dosis elevadas (0.8 mg/K/día inicial) vs. dipiridamol
(n=10) en dosis de 300 mg/día, por un año. A los 12
meses, se re-biopsiaron 19/21. Se observó una disminución
significativa de la proteinuria en el grupo con
Corticoides (p= 0.003), y una mejoría significativa de las
lesiones histológicas de actividad, no así las lesiones de
cronicidad (evaluadas con marcadores de fibroblastos y
fibronectina), con preservación de la morfología glomerular,
manteniendo todos la función renal. Concluyen que
el tratamiento precoz con esteroides en la nefropatía
proliferativa es efectivo para disminuir la injuria renal.
Pocos ECCAs y con importantes limitaciones metodológicas,
comparan corticoides más antiplaquetarios
o vs. antiplaquetarios. Si bien la terapia combinada
muestra reducción significativa de la proteinuria, no
puede interpretarse claramente el beneficio brindado
por el antiplaquetario tanto en la función renal como en
la proteinuria.
Recientes meta-análisis (MA) evaluaron las diferentes
intervenciones terapéuticas en N.IgA:
Schena8 y col. en el año 2002, publicaron un MA
sobre N.IgA y diferentes intervenciones terapéuticas.
Incluyeron 9 ECCAs (n=175 pacientes). En el grupo de
pacientes tratados con corticoides vs. placebo/no tratar,
se incluyeron 2
ECCAs12, 14 observando beneficios sobre la función
renal (Pool de análisis RR 0.30 IC.95% 0.13 a 0.69).
En el año 2003 Samuels9 y col. desarrollaron un MA
sobre N.IgA y diferentes intervenciones terapéuticas,
incluyeron 13 ECCAs (n=623 pacientes). Analizaron los
beneficios observados en pacientes tratados con corticoides
vs. placebo/ no tratar/ o dipiridamol (6 ECCAs,
n=341 pacientes).
En el grupo tratado con corticoides, se observó disminución
significativa de la proteinuria (WMD -0.49g/día
IC.95% -0.72 a -0.25, p= 0.00005, I2 7%), reducción significativa
del riesgo de evolución a ERCT (RR 0.44 IC.95%
0.25 a 0.80, p= 0.007, I2 0%) y reducción de la duplicación
de la Crs (RR 0.45 IC.95% 0.29 a 0.69, P= 0.0003, I2 0%)
sin heterogeneidad entre los estudios.
No se observaron diferencias estadísticamente significativas
en el riesgo de progresión a ERCT ni disminución
de la proteinuria en los pacientes tratados con esteroides
más citostáticos (ciclofosfamida / azatioprina) comparado
contra placebo / no tratar (Pool de análisis RR 0.59 IC.95%
0.06 a 6.03, p 0.7, I2 57% y WMD 1.25 g/día IC.95%
-2.71 a -0.21, p= 0.09, I2 97.3%, respectivamente). Es
de destacar la heterogeneidad observada en esta última
comparación, siendo la misma atribuible probablemente
a diferentes grados de severidad de N.IgA en la población
de los estudios incluidos.
Solo un estudio, Ballardie y col21, informa individualmente
beneficios sobre la función renal y la proteinuria
(RR 0.27 IC 95% 0.11 a 0.66).Posteriormente, en el año
2009, Cheng33 y col. publicaron un meta-análisis en el cual
se analizó la eficacia y seguridad de los glucocorticoides
en pacientes con N.IgA. Incluyeron 7 ECCAs (n=386 pacientes),
encontrando similares beneficios del esteroide
sobre la reducción de la proteinuria (SMD 0.51; IC 95%
0.73 a 0.29, p= 0.0001, I2 4.8) y en la sobrevida renal (HR
0.25, IC 95% 0.11 a 0.60, I2 0%).
Realizaron un análisis de subgrupos en este último
resultado (grupo con corticoides vo. y grupo con corticoides
en pulsos ev / vo), a fin de reducir la heterogeneidad
observada al incluir este estudio en el pool de análisis.
El evento adverso asociado a la terapia con corticoides
más frecuente fue el sangrado gastrointestinal (RR 2.91
IC 95% 1.25 a 6.77, p= 0.02).
Si bien los corticoides son ampliamente utilizados
como tratamiento en la N.IgA moderada a grave en
niños, muy pocos ECCAs se han desarrollado a fin de
evaluar su eficacia : Welch34 y col. en 1992, evaluaron 20
pacientes (con edad media de 13 años, Crs 1.6 mg % y
proteinuria 0.5 g/día), tratados con prednisolona durante
12 semanas (2 semanas en días continuos, 10 semanas
restantes en días alternos), luego recibieron placebo durante
un período de 12 semanas. Al final del estudio, no
se observó beneficios sobre la preservación de la función
renal ni reducción de la proteinuria en estos pacientes.
Probablemente este resultado se deba al corto tiempo de
duración del estudio(24 meses).
Posteriormente Yoshikawa35 y col. en 1999, desarrollaron
un ECCA en 78 niños con diagnóstico reciente de
N.IgA grave, histología de proliferación mesangial difusa
y proteinuria variable (>0.35 a 2.5 g/día). Fueron aleatorizados
para recibir prednisolona (2mg/k/d) más azatioprina
(2mg/kg/d) más heparina/warfarina más dipiridamol (Grupo
1= 40) y heparina/warfarina más dipiridamol (Grupo 2 n= 38). Luego de 2 años de seguimiento, la proteinuria
se redujo significativamente en el Grupo 1 (1.4 ±1.0 a
0.2 ±0.3 g/d, p= 0.0001), permaneciendo sin cambios
en el Grupo 2. Los valores de tensión arterial y función
renal fueron normales en el Grupo 1. En el Grupo 2, 1/38
desarrolló ERCT. Los efectos adversos en ambos grupos
fueron similares. En la re-biopsia renal, el porcentaje de
glomérulos con esclerosis se incrementó significativamente
en el Grupo 2 (4.4 ± 6.0 a 16 ± 24, p= 0.01). Los
autores concluyen que el tratamiento precoz en la N.IgA
grave previene la injuria inmunológica y la progresión de
la enfermedad renal.
El rol de la azatioprina y anticoagulantes sobre la
proteinuria y la función renal son controversiales y su
interpretación dificultosa, probablemente esto se deba
al bajo poder del estudio por su tamaño muestral pequeño,
al desbalance en la población a favor del grupo con
heparina/warfarina y dipiridamol y al tiempo reducido de
seguimiento en función de los objetivos planteados.
En 2006, Yoshikawa36 y col. desarrollaron un nuevo
ECCA en 80 niños japoneses, con N.IgA e histología
de proliferación mesangial difusa. Se aleatorizaron dos
grupos de tratamiento: prednisolona más azatioprina
más heparina/warfarina y dipiridamol, en dosis similares
a su estudio previo26 (Grupo 1n= 40) y prednisolona sola
(Grupo 2 de control). Al final del 2do año se observó reducción
significativa de la proteinuria en ambos grupos
(Grupo 1: 1.29 a 0.10, p= <0.0001 y Grupo 2: 1.16 a
0.12, p= <0.0001). El número de eventos adversos fue
elevado en ambos grupos. El porcentaje de glomérulos
esclerosados en la re-biopsia se incrementó en el grupo
con prednisolona sola, sin modificaciones en el grupo
con tratamiento combinado. Concluyen los autores que
el tratamiento combinado tendría mayores beneficios
que el tratamiento con prednisolona sola, en pacientes
con N.IgA grave.
Tres ECCAs34-36 evalúan la eficacia de las terapias
combinadas (prednisolona-azatioprina) más anticoagulantes
y/o antiplaquetarios vs. antiplaquetarios o
prednisolona solamente) en N.IgA moderada a grave en
niños. Si bien la terapia combinada muestra reducción
significativa de la proteinuria, de la progresión de glomérulos
esclerosados y mejoría de la función renal, no
puede interpretarse claramente el beneficio brindado en
los tres aspectos mencionados por los antiplaquetarios
y anticoagulantes indicados.
Considerando las limitaciones metodológicas de éstos
(diseño inadecuado34, bajo poder por número muestral
pequeño en relación a los objetivos primarios34, 35, sesgo
de selección35, 36, desbalance en la población35, tiempo
de seguimiento reducido34-36), sumadas a los numerosos
eventos adversos35, 36 descriptos, consideramos que las
terapias combinadas (prednisona mas citostáticos) y
prolongadas deben ser usadas con extremo cuidado en
niños con N.IgA grave, monitoreando los órganos de choque
afectados por la acción de estos inmunosupresores.
Niveles de evidencia y grados de recomendación
En los resultados de numerosos trabajos publicados
desde Lai y col. en el año 1986 hasta la actualidad sobre
el uso de esteroides en la N.IgA, existen controversias
respecto a los efectos beneficiosos de éstos sobre la
progresión de la enfermedad renal, la duplicación de creatinina
y la evolución de la proteinuria en el seguimiento a
largo plazo. Las mismas también se plantean con respecto
a los efectos adversos de los corticoides o al uso de los
mismos en pacientes con edad avanzada.
El comportamiento clínico variable de la enfermedad
dificulta en muchos aspectos la realización de estudios
con diseños adecuados (numero importante de pacientes,
tiempo de seguimiento suficiente, porcentaje adecuado
en la pérdida de pacientes, aleatorización rigurosa,
etc.) provocando esto los resultados controversiales
observados en la literatura disponible. Asumiendo estas
dificultades consideramos pertinentes las siguientes
recomendaciones:
- En pacientes con función renal normal o moderadamente disminuida (Cl Cr entre 50 a 70 ml/min/1.73 m2) y proteinuria entre 1 a 3 g/día, el uso de corticoides sería beneficioso, ya que disminuye la proteinuria y el riesgo de evolucionar a enfermedad renal crónica terminal. Nivel I a de evidencia, grado B de recomendación.
- En pacientes con deterioro severo y crónico de la función renal (Cl.Cr <25 ml/min/1.73 m2), el uso de corticoides como única intervención terapéutica no seria beneficioso. Nivel II b de evidencia, grado C de recomendación.
- En pacientes con deterioro de la función renal, asociado a lesiones histológicas inflamatorias agudas severas (G2 G3 de la Clasificación de Lee, semilunas, proliferación endocapilar) y proteinuria grave, la terapia combinada de corticoides y drogas citotóxicas (ciclofosfamida o azatioprina), han mostrado tener efectos beneficiosos sobre la proteinuria y la función renal, en la evolución a corto plazo. Nivel II b de evidencia, grado D de recomendación.
- En pacientes con enfermedad renal progresiva (ClCr < 30 ml/min/1.73 m2 SC), marcadas lesiones histológicas de cronicidad (G3 de la Clasificación de Lee) y proteinuria grave, no se han encontrado ECCAs en los cuales la terapia combinada (corticoides y drogas citotóxicas) haya sido implementada, por ende no puede ser recomendado su uso. Nivel II b de evidencia, grado C de recomendación.
- En pacientes con N. IgA progresiva, función renal normal ó levemente disminuida y proteinuria entre 500 a 1000 mg/día, la terapia combinada (corticoides más IECA/BRA II) demostró efectos beneficiosos sobre la proteinuria. Nivel II b de evidencia, grado B de recomendación.
- En niños con N.IgA activa y progresiva, definida por un curso clínico rápidamente evolutivo y/o evidencia histológica de actividad inflamatoria aguda y proteinuria, la terapia combinada corticoides mas drogas citotóxicas (ciclofosfamida o azatioprina), han mostrado durante la etapa aguda tener efectos beneficiosos sobre la proteinuria y la recuperación de la función renal. Nivel II b de evidencia, grado D de recomendación.
Rol de la terapéutica con micofenolato y ciclosporina A
El MMF fue sugerido como una promisoria medicación en
el tratamiento de N.IgA37. El ácido micofenólico liberado
desde el MMF, inhibe selectivamente la proliferaciónde linfocitos
T y B, la producción de anticuerpos, la generación
de células T citotóxicas y el reclutamiento de leucocitos
en los sitios de inflamación38.
Asumiendo estos mecanismos inmunológicos, se desarrollaron
numerosos trabajos de investigación.
Objetivo
Evaluar en la literatura disponible, los beneficios del tratamiento con ciclosporina A (CsA) y micofenolato mofetil (MMF), sobre la función renal de los pacientes con N.IgA y la presencia de efectos adversos. Micofenolato mofetilo (MMF)
Introducción
Criterios clínicos basados en la experiencia (Nivel de
Evidencia III y IV)
¿Quiénes deben recibir tratamiento con micofenolato
mofetilo?
- Los pacientes con predictores clínicos e histológicos
de mal pronóstico (deterioro de la función renal con ClCr < 70 ml/min/1.73 m2 SC, proteinuria persistente≥ 1g/día
e hipertensión arterial que no respondieron a las terapias
convencionales. (Nivel IV de evidencia)
¿Qué dosis de MMF deben recibir? ¿Durante cuánto
tiempo?
- La dosis utilizada es de 2 g/día, administradas cada
12 horas en adultos y 600 mg/m2/día hasta 2 g/ día
(dosis máxima en pediatría). Varios estudios informaron
beneficios sobre la proteinuria, cuando se administraron
durante 1 a 3 años. Debido a la presencia de eventos
adversos, como intolerancia gastrointestinal persistente,
presencia de síndrome febril, leucopenia (< 3000/mm3) o
plaquetopenia (< 75000 /mm3), se puede reducir la dosis
a 1g/día o bien suspender si persisten los síntomas. Nivel
II de evidencia.
- No hay experiencia en pediatría con el uso de MMF
en N.IgA.
Estrategia de búsqueda bibliográfica en bases de datos electrónicas
Como se refiere previamente, adicionándole los términos MESH mencionados de la intervención "or mycophenolate mofetil, cyclosporine, treatment Tx, Ti, TiAB, Abst"., luego se aplicaron los filtros metodológicos ya establecidos. De la lista de Referencias se identificaron artículos que fueron también ingresados en la búsqueda.
Resumen de la evidencia
Micofenolato mofetilo
La eficacia del MMF solo o combinado a esteroides, IECA y/o IECA más BRA II en pacientes con N. IgA grave o moderada, fue evaluada en diferentes estudios.
MMF + IECA
En el año 2002, Chen39 y col., evaluaron la eficacia y seguridad de MMF en 62 pacientes con N.IgA grave (Grado IV y V de la clasificación de Lee) y proteinuria > 2.0 g/día. Aleatorizaron dos grupos de tratamiento: prednisona (31), dosis 0.8mg/kg/día vs. MMF (31), dosis inicial de 1g (<50Kg) o 1.5 g/día (>50 kg), con descenso de 0.75 o 1 g/día luego de 6 meses de tratamiento (con dosis de mantenimiento 0.5 a 0.75 g/día). El tiempo de tratamiento fue al menos de 12 meses. Realizaron controles en sangre y orina de albúmina, triglicéridos, colesterol, creatinina (Crs), proteinuria, N-acetyl-β-(D)-glucosaminidase (NAG) y Cl Cr, entre otros, previo al tratamiento y al 3°, 6°, 12° y 18° mes de iniciado el mismo. Después del 3° mes se observó descenso significativo de la proteinuria en el grupo con MMF (3.2 g/d ± 1.7 a 1.9 g/d ± 1.6, p= < 0.01), con aumento significativo de la albúmina sérica (p < 0.01), no observándose cambios significativos en estas variables en el grupo con prednisona. Luego de 12 a 18 meses de tratamiento, el grupo con MMF redujo significativamente la proteinuria en relación al grupo con prednisona (1.4 g/d ± 1.6 a 0.8 g/d± 0.8 y de 1.4 g/d ± 1.3 a 0.6 g/d ± 0,6, p=< 0.05, respectivamente). El porcentaje de remisión y de efectividad total fue significativamente mayor en los pacientes con MMF en relación al grupo control (44,4% vs. 19.1% y 88.9% vs. 61.9%,p= <0.05). Requirieron terapia de reemplazo renal 3/31 pacientes del grupo con MMF y 5/31 del grupo control. Concluyen que el MMF es más efectivo en la reducción de la proteinuria que la prednisona en pacientes con N.IgA grave Grado IV- V.
MMF + IECA vs IECA + placebo
En el año 2004, Maes40y col. desarrollaron un ECCA,
durante tres años, en 34 pacientes adultos con N.IgA, lesiones histológicas no favorables en la biopsia (GII-IV),
clearance de inulina disminuido (73 ±5 ml/min/1.73m2 SC),
proteinuria >1g/día e hipertensión arterial. Aleatorizaron
dos grupos de tratamiento: MMF (21), dosis 2 g/día y
placebo (13) como grupo control.
Ambos grupos recibieron IECAs. A los 36 meses, este
estudio fue detenido ante la ausencia de beneficios en
los pacientes bajo intervención con MMF. Concluyen sus
autores que en los pacientes con N.IgA con alto riesgo
de progresión de enfermedad renal, el MMF no es eficaz
en el control de la proteinuria ni en la progresión de la
enfermedad renal luego de 36 meses de tratamiento en
relación al grupo control.
MMF + IECA + BRA II vs IECA + BRA II
Tang41 y col. en el año 2005, desarrollaron un ECCA durante
2 años, en 40 pacientes con N.IgA moderada (Grado
II-III-IV) y proteinuria persistente >1 g/día. Aleatorizaron
en dos grupos de tratamiento, un grupo con MMF (n=20),
dosis 2g/día en pacientes >60 kg y 1.5 en < de 60 kg
más IECA/ BRA II y un grupo control (n=20) con IECA y
BRA II solamente. Se observó remisión significativa de
la proteinuria en el grupo con MMF (16/20 vs. 6/20, p=
0.0019), sin cambios significativos en la media de Crs y
ClCr en ambos grupos.
Los autores concluyeron que el MMF es efectivo en
el descenso de la proteinuria en un determinado grupo
de pacientes con N.IgA. Frisch42 y col. en el año 2005,
desarrollaron un ECCA, doble ciego, en 32 pacientes
con diagnóstico de N.IgA y proteinuria ≥1g/día, que se
encontraban recibiendo ACE o BRA II y con al menos uno
de los siguientes factores de riesgo: sexo masculino, HTA ≥ 159/90 mmHg o requerimiento de antihipertensivos,
Cl Cr ≤ 80 ml/min/1.73 m2 SC y glomeruloesclerosis
tubulo-intersticial, fibrosis y/o semilunas ≥ 25% en la
biopsia renal.
Aleatorizaron dos grupos terapéuticos, uno con MMF y
otro grupo con placebo. No presentaron diferencias significativas
entre grupos en relación al aumento del 50% del
valor basal de Crs (5/17 vs. 2/15, HR: 16.3 vs. / 6.0 eventos/100 personas año), al aumento de 0.5 mg/dl de Crs
(10/17 vs. 7/15, HR: 55.6 vs. / 28.9 eventoseventos/100
personas año), a la ERCT (5/17 vs. 2/15, HR: 15.9 vs. / 5.9
eventos / 100 personas año) ni en la reducción del 50% de
la proteinuria (3/17 vs. 2/15 pacientes, p= 1). Concluyeron
que el MMF no demostró ser una droga eficaz tanto para
el control de la proteinuria como en la progresión a ERCT
en pacientes con N.IgA e insuficiencia renal moderada.
Dos Revisiones Sistemáticas se desarrollaron a fin de
evaluar la eficacia y seguridad de MMF en esta nefropatía,
dado los resultados controversiales sobre esta droga:
Tan43 y col. en 2008 no encontraron beneficios en el
pool de análisis con la administración de MMF (solo vs
prednisona/placebo/IECA y/o ARA II) sobre los niveles de
Crs7, 9, que demostraron un aumento significativo al final
del seguimiento (WMD 0.17 umol/l IC95% 0.092 a 0.25,
p= 0.0001, I2 0%, sin heterogeneidad) ni en la remisión ó reducción de la proteinuria (WMD 0.02 g/día IC 95% 0.22
a 0.27, p= 0.85, I20%, sin heterogeneidad). Concluyen que
el MMF No presenta beneficios en esta nefropatía, destacando
que esta droga podría ser considerada efectiva en
la reducción de la proteinuria, en etapas muy tempranas
de N.IgA.
Xu44 y col. en 2009, incluyó en su análisis
4 ECCAs40, 41, 42, 43, concluyendo que el MMF no presenta
efecto beneficioso sobre los niveles de Crs 41,42,43 (RR 1.19
IC95% 0.62 a 2.25, p= 0.60, I2 6.8% sin heterogeneidad),
sobre la necesidad de terapia de reemplazo renal40, 41, 43 (RR 1.10 IC 95% 0.46 a 2.64, p= 0.83, I2 0%, sin heterogeneidad)
ni sobre la remisión o reducción de la proteinuria40,
41, 42, 43 (RR 1.37 IC95% 0.79 a 2.38, p= 0.26, I2 75.5%
con heterogeneidad).
Solo un ECCA39 compara MMF vs prednisona en pacientes
con N.IgA (Clase IV-V de la clasificación de Lee),
observándose un efecto protector sobre la proteinuria y
la necesidad de reemplazo renal (RR: 1.47 IC95% 1.09
a 1.99 y RR 0.60 IC 95% 0.16 a 2.30, respectivamente)
Destacamos que ambas revisiones sistemáticas poseen
un número reducido de ECCAs, con tamaño muestral
pequeño, un tiempo de seguimiento insuficiente en función
de algunos eventos analizados, diferencias en la severidad
histológica y en la función renal de los pacientes incluidos.
Estas variables influyen directamente sobre algunos de los
resultados de interés planteados, por ejemplo "progresión
a ERCT". Los pocos trabajos publicados, con limitaciones
metodológicas (reducido número de pacientes39-42 y aleatorización
no clara39, 41 ), no han demostrado la eficacia
del MMF sobre la función renal en las formas severas de
N.IgA. Si bien el MMF reduce la proteinuria en pacientes
con formas leves de N.IgA, sería prudente no someter al
paciente a inmunosupresión, con el fin de alcanzar este
beneficio, existiendo otras drogas no inmunosupresoras
con probado efecto antiproteinúrico. No hay ECCAs que
evalúen la eficacia del MMF en pacientes pediátricos con
esta nefropatía.
Ciclosporina A
La ciclosporina A (CsA) es un fármaco undecapéptico
cíclico derivado del hongo Fungi Imperfecti. Su mecanismo
inmunosupresor se desarrolla a partir de la inhibición
selectiva de los linfocitos T Helper y asumiendo que en
la N.IgA habría una inmunoregulación defectuosa entre
linfocitos T y B, se consideró esta droga como una opción
terapéutica válida para esta nefropatía.
El efecto antiproteinúrico de la CsA, se atribuyó a sus
acciones inmunosupresoras y hemodinámicas, aunque
este fármaco también posee acciones directas sobre el
podocito45. La CsA inhibe la apoptosis en diversas estirpes celulares, siendo una excepción llamativa el epitelio tubular
renal, lo cual podría ser considerado un mecanismo
de nefrotoxicidad46.
Considerando estos mecanismos inmunológicos y
hemodinámicos, se desarrollaron varios trabajos de
investigación.
Criterios clínicos basados en la experiencia (Nivel de
Evidencia III y IV)
¿Quiénes deben recibir tratamiento con CsA?
- Los pacientes con proteinuria persistentes, refractaria
al tratamiento convencional, con función renal normal o ó clearance de creatinina ≥ 70 ml/min/1.73 m2 SC.
¿Qué dosis de CsA deben recibir? ¿Cuánto tiempo?
- La dosis sugerida es de 5mg/kg/día, vía oral, cada
12 hs, realizando dosajes del nivel de droga en sangre
frecuentes. El tratamiento habitualmente es de 12 meses.
- No hay experiencia en pediatría del uso de CsA en N.IgA.
Resumen de la evidencia
Lai47 y col., en 1987, desarrollaron un ECCA, aleatorizando
19 pacientes con N.IgA y proteinuria > 1.5 g/día,
en dos grupos de tratamiento: CsA (N=9), dosis 5mg/kg/día durante 12 semanas y placebo (N=10). Se observó significativo descenso de la proteinuria acompañado por
aumento de creatinina sérica en el grupo de pacientes
tratados con CsA, manteniendo los niveles séricos de la
droga en rangos terapéuticos.
En 2004, Samuels8 y col., desarrollaron un meta-análisis
sobre tratamientos en la N.IgA en el análisis de
la rama cuya intervención corresponde a CsA vs placebo,
meta-analizaron los resultados de Lai y col. y observaron
descenso significativo de la proteinuria (WMD -1.60 IC
95% -2.43 a -0.77, p= <0.0002) en el grupo tratado. No
encontraron diferencias estadísticamente significativas
en los niveles de Crs al final del tratamiento (WMD 0.00
IC 95% -32.39, 32.39, p= 1).Los datos obtenidos acerca
de eficacia de CsA en N.IgA son limitados y se reducen
solamente a su efecto antiproteinúrico. La asociación con
nefrotoxicidad descripta para esta droga y la ausencia de
ECCA con numero de pacientes y tiempo de seguimiento
adecuados limitan su recomendación en esta patología.
No hay ECCAs que evalúen la eficacia de la CsA en
pacientes pediátricos con esta nefropatía.
Niveles de evidencia y grados de recomendación
Con los datos disponibles en la literatura acerca de eficacia de MMF y CsA, se han desarrollado las siguientes recomendaciones:
- En los pacientes con N.IgA avanzada, el MMF y/o CsA no deben utilizarse ya que no son efectivos para prevenir o enlentecer la progresión de la ERC. Nivel II b de evidencia, grado C de recomendación.
- La CsA, si bien ha demostrado en un ECC tener efecto antiproteinúrico significativo, este efecto tiene comportamientos variables al suspenderse el tratamiento. No está recomendado su uso como droga antiproteinúrica en esta nefropatía. Nivel II b de evidencia, grado C de recomendación.
- No hay ECCAs que investiguen la eficacia de ambas drogas en N.IgA en niños, por ende su uso no esta recomendado.
Rol de la terapéutica antiproteinúrica con IECA y BRA II
La excreción anormal de proteínas urinarias ha sido
reconocida como un importante marcador de injuria
glomerular48. La exposición de las células mesangiales a
lipoproteínas plasmáticas, genera proliferación y síntesis
de matriz extra celular, mayor expresión de citoquinas
pro-inflamatorias y toxicidad directa sobre las células
epiteliales del túbulo, contribuyendo así al desarrollo de
esclerosis glomerular49.
La proteinuria es un factor de riesgo importante e
independiente para el desarrollo de Enfermedad Renal
Crónica (ERC). Estudios como Modification of Diet in Renal
Disease (MDRD)50 y Ramipril Efficacy In Nephropathy (REIN)51, reportan una fuerte asociación entre niveles
basales de proteinuria y rápida disminución de la función
renal. La magnitud de la misma guarda relación lineal con
la severidad del daño del tejido renal y, por ende es un
marcador pronóstico de sobrevida del mismo.
Los IECA y los BRA II actúan reduciendo la presión
intraglomerular y mejorando directamente las propiedades
selectivas de la pared del capilar glomerular, reduciendo
por ambos mecanismos la excreción urinaria de proteína51.
Un beneficio adicional de estas drogas podría estar
relacionado a una potencial disminución de la proliferación
de las células mesangial inducida por la angiotensina II (Ag
II). En la N.IgA el tratamiento antihipertensivo y antiproteinúrico
precoz puede enlentecer su evolución, minimizando
la injuria renal secundaria53-55.
Objetivo
Evaluar en la literatura disponible, los beneficios del
bloqueo del Sistema Renina- Angiotensina-Aldosterona
(SRAA) con Inhibidores de la Enzima Convertidora de
Angiotensina (IECA) y Bloqueantes del Receptor de Angiotensina
II (BRA II) sobre el control de la proteinuria y
la función renal en los pacientes con N.IgA y la presencia
de efectos adversos.
Criterios clínicos basados en la experiencia (Nivel de
Evidencia III y IV)
¿Quienes deberían recibir IECA?
- Los pacientes con N.IgA con proteinuria ≥0.5 g/día
y/o microalbuminuria >20 ug/min, normo o hipertensos,
con función renal normal deberían recibir bloqueantes del
sistema renina Angiotensina aldosterona (SRAA). Nivel
de evidencia I.
- Los niños con N.IgA con proteinuria significativa y/o
microalbuminuria >20 ug/min, normo o hipertensos, con
función renal normal deberían recibir bloqueantes del
sistema renina Angiotensina aldosterona (SRAA). Nivel
de evidencia II.
- En aquellos pacientes con iguales características a las
mencionadas y evidencia de progresión de la enfermedad
renal crónica, deberían recibir bloqueantes del SRAA, con
controles estrictos de función renal. Nivel de evidencia II.
- Los niños con proteinuria significativa y disminución
leve a moderada del FG deberían recibir bloqueantes del
SRAA, con controles estrictos de función renal. Si la Crs
aumenta ≥20% en relación al valor basal, debe suspenderse
o disminuir la dosis del bloqueante del SRRA utilizado. Nivel de evidencia III.
¿Qué dosis deberían recibir?
- En pacientes con proteinuria, la dosis óptima es aquella
con la cual se obtiene el mayor efecto antiproteinúrico
deseado. Esta dosis en la terapia combinada es la dosis
máxima de IECA tolerada y la dosis sub-máxima de BRA
II (por ejemplo, lisinopril 40 mg/d asociado a losartán 100
mg/d, respectivamente). Nivel de evidencia II.
- La administración de losartán fraccionado en dos dosis
sub-máximas es más efectiva para el bloqueo del SRAA. Nivel de evidencia II.
Según reportes de eficacia y seguridad para alcanzar
reno protección, el ramipril sería el IECA de elección57,
siendo los BRA II de elección el losartán o irbesartán58. ¿Por qué asociar IECA + BRA II en el tratamiento
antiproteinúrico?
- Los IECA solos no previenen la formación de Ag II
extra renal, por esto son incapaces de lograr un bloqueo
completo del SRAA, siendo éste mayor con la adición de
BRA II, a través del bloqueo de receptor tipo I de Ag II. Nivel de Evidencia II.
- La terapia combinada IECA + ARA II presenta mayor
efecto antiproteinúrico, lográndose adecuada eficacia en
la reno protección. Nivel de evidencia II.
- La adición de BRA II a dosis máximas de IECA, cuando
no se logró alcanzar el efecto antiproteinúrico esperado con
este ultimo solamente, parecería ser la mejor estrategia
terapéutica. Nivel de evidencia II.
Según lo reportado hay baja incidencia de efectos adversos
tales como hiperkalemia o caída del filtrado glomerular
(FG), aún en máximas dosis de ambas drogas. No obstante,
el monitoreo periódico de la función renal y el potasio sérico,
están recomendados. Nivel de evidencia II La combinación
de IECA y BRA II puede ser también efectiva en pacientes
con el genotipo DD del gen ACE, en el cual puede haber
resistencia al IECA. Nivel de evidencia I.
- La ingesta restringida de sodio y el agregado de diuréticos,
la restricción de proteínas en la dieta y el control de
la presión arterial (PA) son factores que podrían potenciar
el efecto renoprotector de la terapia combinada. En niños
con N.IgA con proteinuria significativa, sin signos de enfermedad
activa y función renal normal, deberían recibir
inicialmente IECA con estricto control de función renal y
una vez alcanzada dosis máxima de IECA,sin respuesta
adecuada se puede adicionar BRAII, a fin de reducir la
proteinuria y minimizar la injuria glomerular secundaria. Nivel de evidencia I.
Estrategia de búsqueda bibliográfica en bases de datos electrónicas
Según referencia previa, se adiciona a los términos MESH mencionados los correspondientes a la intervención "or ACEIs treatment Tx, Ti, TiAB, Abst" "or ARAb treatment Tx, Ti, TiAB, Abst", luego se aplicaron los filtros metodológicos establecidos. De la lista de Referencias se identificaron artículos que fueron también ingresados en la búsqueda
Resumen de la evidencia
Los primeros ECCAs realizados desde 1994 sobre el uso
de IECA y posteriormente la adición de BRA II, demostraron
efectos beneficiosos sobre la proteinuria y la progresión de
la enfermedad renal en pacientes con N.IgA. La eficacia
de los IECAs en pacientes con N. IgA, proteinuria entre
1-3 g/d, normotensos y función renal conservada fueron
evaluados por varios autores: Maschio52 y col. en 1994,
realizaron un ECCA con 39 pacientes, normotensos, con
función renal normal y proteinuria no nefrótica (entre 1 y
2.5 g/día) tratados secuencialmente con IECA (fosinopril)
vs placebo, 4 meses cada uno.
Encontraron un descenso significativo de la presión
arterial (PA) y de la proteinuria (1.74 ±0.84 basal vs. 1.37 ±0.98 g/d final) durante el tratamiento con IECA. Los
descensos en la proteinuria no se correlacionaron con las
variaciones de la PA. Concluyeron que los IECAs pueden
disminuir la proteinuria significativamente, aún en pacientes
normotensos.
Russo53 y col. en 1999, trataron 8 pacientes con diferentes
IECAs (enalapril, cilazapril, lisinopril o fosinopril)
y losartán, inicialmente solos y luego asociados en
diferentes dosis, durante 36 semanas. Administradas
en forma aislada ambas drogas redujeron la proteinuria
significativamente (p= <0.05), sin efecto aditivo alguno al
duplicar las dosis. El descenso de la proteinuria fue mayor
y significativo durante la terapia combinada (disminución
39±2.5%, p= <0.05 con IECA, 27±20.8%, p= <0.05 con losartán, 69.8±5.5%, p= <0.05 con IECA + losartán). La
PA no se relacionó con la disminución de la proteinuria
(r 0.036, p= 0.85). En la forma combinada, tanto la dosis
simple o doble redujeron significativamente la proteinuria
(p= <0.05), siendo mayor la reducción con dosis máximas
de las dos drogas. El mismo autor, en el 200154 desarrolla
un estudio cruzado con 10 pacientes, repitiendo su
experiencia y evalúa la influencia del descenso de la PA
sobre la proteinuria. En forma combinada tanto la dosis
simple o doble redujeron significativamente la proteinuria
(p= <0.05) siendo mayor la reducción con dosis máxima
de ambas drogas. Hubo un mayor descenso de la PA con
dosis dobles y combinación de drogas (p= <0.05). Ambas
presentaron correlación significativa con la proteinuria
(r 0.49, p= 0.00002 y r 0.266, p= 0.02, respectivamente).
Este estudio sugiere que la terapia combinada ejerce un
efecto aditivo antiproteinúrico dosis dependiente que podría
estar relacionado a la reducción de la PA sistémica.
Diferente interpretación, con similares resultados son
reportados en un estudio cruzado, prospectivo, randomizado
realizado por Campbell55 y col., en el año 2003. Los
autores informaron que el mayor efecto antiproteinúrico
fue observado en la terapia combinada de IECA + BRA
II (benazepril + valsartán), siendo este efecto relacionado
a cambios hemodinámicos secundarios al bloqueo
del SRAA, sin guardar relación con el descenso de
PA sistémica.
La eficacia de los IECAs en pacientes con N.IgA proteinuria ≥ 0.5 g/d y función renal normal o moderadamente
disminuida (Crs ≤1.5 mg/dl) normo o hipertensos, también
ha sido evaluada:
Praga56 y col. en el año 2003, realizaron un ECCA
con 44 pacientes, aleatorizaron 2 grupos de tratamiento:
enalapril (n=23) vs placebo (n=21). El seguimiento fue de
76±36 meses. La sobrevida renal a 7 años fue de 92% vs.
55% (p= <0.05), respectivamente. En el análisis univariado,
presentaron asociación estadísticamente significativa
con sobrevida renal, el uso de enalapril (OR 0.11, IC95%
0.02 - 4.99, p 0.0063) y el descenso de la proteinuria (OR
0.98 IC95% 0.96-0.99 p= < 0.025). En el grupo con IECA
(grupo tratado), la proteinuria descendió significativamente
(basal 2±1.3g/d a 0.9 ±1g/d p= <0.001) y el 87% mantuvo
la función renal estable (p <0.05). En relación a los valores
de creatinina, el 87% de los tratados vs. 48% del placebo
mantuvieron Crs estable (p=<0.05). No hubo cambios
significativos en la PA en ambos grupos.
Evaluación de la eficacia de los IECAs en pacientes con
alteración moderada pero estable de la función renal (ClCr >50 ml/min) y diferentes grados de proteinuria: Coppo57y
col. desarrollaron en el año 2007, un ECCA en 66 pacientes
jóvenes (9 a 35 años), con proteinuria (>1 y ≤3.5 g/d) y
ClCr > 50 ml/min. Aleatorizaron en dos grupos de tratamiento:
benazepril (32) vs. placebo (34), por un período
de 3 años. En el grupo tratado 13/32 (vs. 3/34 del grupo
placebo) presentaron remisión parcial de la proteinuria (p=
0.03) y remisión total de la misma, 4/32 vs 0/34 (p= 0.03).
El descenso de >30% del Cl.Cr ó el aumento de la
proteinuria a valores ≥3.5 g/día se observó en 1/32
(Grupo tratado) vs. 5/34(Grupo Placebo), sin diferencias
significativas en ambos grupos. Debemos considerar que
este trabajo dado el número limitado de pacientes (50%
del tamaño muestral calculado), no posee poder suficiente
para detectar diferencias en algunos de los objetivos
planteados.
Los pacientes con proteinuria persistente y enfermedad
renal crónica moderada a severa, fueron evaluados por
diferentes autores que han combinando IECA o BRA II con
otras drogas antiproteinúricas o con terapia antiagregante
y/o fibrinolítica.
Entre estos, Cheng58 y col. realizaron en 1998 un ECA
en 52 pacientes con datos histológicos de progresión,
proteinuria persistente > 1 g/día, Crs entre 1.36 y 4.5 mg/dl y Tensión Arterial Media (TAM) > 107 mmHg. Aleatorizaron
en 3 grupos de tratamiento: nadolol (n=16), captopril
(n=12) y captopril + ticlopidina (n=19), observándose una
disminución no significativa de la proteinuria en todos los
grupos (p= >0.05), siendo mayor en el grupo de hipertensos.
La evaluación de 1/Cr presentó una relación negativa
con la excreción de albúmina urinaria al cabo de 3 años
de tratamiento (r= -0.322 basal, r=0.627 a 36 meses, p= <0.05), concluyendo que el captopril no presenta un efecto
antiproteinúrico superior sobre el nadolol, a pesar de PAs
comparables. La ticlopidina asociada a captopril no agregó ningún beneficio.
Posteriormente, Woo59 y col. en el año 2000, realizaron
un ECA, en 41 pacientes con proteinuria no nefrótica y/o
Crs 1.4-5 mg/dl. Aleatorizaron 2 grupos de tratamiento:
IECA y/o BRA II solos o combinados (n=21) vs. no tratar
(n=20) y se subdividió el grupo tratado según respuesta a la
proteinuria (disminución ≥30%) en respondedores (10/21)
y no respondedores (11/21). Se observó una reducción
significativa en la proteinuria en el grupo tratado vs control
(grupo tratado 1.8±1.6 g/d vs. grupo control 2.9±1.8 g/d, p= <0.05). Entre los subgrupos de respuesta al tratamiento,
se observó Crs basal mayor en el grupo No respondedor.
En estos, la reducción de la proteinuria (2.3±1.1 basal vs.
0.7±0.5 g/d final, p= < 0.001) y de la Crs (1.7±0.6 basal vs.
1.5±0.6 mg/dl final, p= <0.02) fueron significativas. En los
No Respondedores, la proteinuria presentó un aumento
significativo (p= < 0.005), sin cambios en la función renal.
En la misma línea de investigación, este autor evalúa mas
recientemente el beneficio de altas dosis de BRA II en pacientes
con N.IgA60, proteinuria ≥1 g/d y/o ERC estadio 3,
observando que los pacientes tratados con máximas dosis
de losartán (200 mg/d) presentaron mayor reducción de la
proteinuria, menor pérdida de Cl.Cr al año y mayor ganancia
de FG con el uso prolongado de esta dosis, sugiriendo
que esta elección (comparada con dosis habituales de BRA II o con IECA), podría ser útil para recuperar función
renal a largo plazo.
Por su parte, Song61 y col. en el año 2003, evaluaron
los efectos del doble bloqueo del SRAA (IECA +BRA II)
en dos grupos de pacientes con proteinuria ≥ 1 g/d y ClCr
entre 25-75 ml/min, N.IgA (n=14) y diabetes (DBT) tipo II
(n=18) candesartán (BRA II) o placebo fueron adicionados
al tratamiento con ramipril (IECA), durante 16 semanas. Se
evaluó proteinuria y TGF-beta 1 en orina (marcadores de
injuria renal). El candesartán redujo significativamente la
proteinuria en relación al placebo (p <0.05). El TGF-beta 1
se redujo solo con la terapia combinada (p= <0.05). En diabéticos,
la adición de candesartán no redujo la proteinuria
ni el TGF-beta 1 en forma significativa. Concluyeron que
existe un definitivo beneficio del doble bloqueo del SRAA
sobre la proteinuria y el TGF-beta (independiente de los
efectos sobre la PA) en la N.IgA, no observado en la DBT
II. En ese año, Nakao62 y col. (estudio COOPERATE),
realización un ECCA con 263 pacientes (60% con N.IgA).
El objetivo fue evaluar eficacia y seguridad del tratamiento
con IECA y BRA II solo o combinados en pacientes con
enfermedad renal moderada y proteinuria variable (<1 a ≥3 g/día). Aleatorizaron en tres grupos de tratamiento:
IECA (trandolapril), BRA II (losartán) y combinación de
ambas drogas. Luego de 3 años de seguimiento, el 11%
(10/85) de los pacientes con terapia combinada vs. el 23%
en los grupos con monoterapia, duplicaron la Crs basal o
alcanzaron ERCT (HR: 0.38 IC95% 0.18 a 0.63, p= 0.018)
en relación al IECA solo y en relación al BRA II (HR: 0.40,
IC 95% 0.17 a 0.69, p= 0.016). La proteinuria se redujo
significativamente en los tres grupos, siendo su máximo
efecto en el grupo con terapia combinada (75.6% (IC 59.3%
a 87.9%) vs. 42.1% (IC 95%6.9% a 50.5%) con losartán y
44.3% (IC95% 5.6% a 54.5%) con trandolapril, tanto para
altos rangos de proteinuria como para valores < 1g/día.
Este estudio presenta limitaciones, se realizó en un único centro, con sesgo de selección en el reclutamiento
y no se evaluó si las dosis máximas utilizadas en la terapia
combinada eran las apropiadas o dosis menores podrían
ofrecer iguales beneficios reno-protectores.
Li63 y col. en el año 2006, realizaron un ECA en 109
pacientes considerados de alto riesgo por los autores,
con enfermedad renal moderada a severa y/o proteinuria ≥1 g/d, divididos en 2 grupos: valsartán (n=54) y placebo
(n=55), no utilizando IECA. Las características basales
fueron similares, con tendencia a favorecer al grupo tratado
(<Cr y <proteinuria). La proteinuria presentó un descenso
significativo en el grupo tratado al cabo de 3 años (1.8±1.2
basal, 1.2±1.2 g/d final, p= 0.03 vs. 2.37±1.7 basal, 2.0±1.7
g/d final, p= 0.72 grupo placebo), con una reducción del
33.5% en el grupo tratado con BRA II (IC 95%, 10.9 a 55.1)
vs. 15% en grupo placebo (p= <0.001). El tratamiento con
valsartán y la media de la presión arterial fueron factores
independientes para la reducción de la proteinuria, con
evidencia del efecto beneficioso del Valsartán sobre la
proteinuria y la progresión de la enfermedad renal. Las
características basales en las poblaciones analizadas no
son similares (con tendencia a favorecer al grupo tratado
en los valores de Crs y proteinuria).
La eficacia del uso de antifibrinolíticos asociados a
IECA en la N.IgA severa, fue evaluada por Chen64 y col.
en el 2004, en 71 pacientes con N. IgA grave (Clase III
o mayor, de la clasificación de Lee) y Crs < 4 mg/dl. Se
evaluaron 2 grupos de tratamiento: benazepril + urokinasa
(n=36) vs benazepril solo (n=35) y se observó una disminución
de la proteinuria en el 71 % de los pacientes del
grupo combinado vs. 44% del control (p= < 0.005). Este
ultimo presentó un deterioro significativo de la función
renal (p= < 0.01), mientras que en el grupo combinado,
permaneció estable.
El efecto antiproteinúrico del tratamiento combinado,
fue significativamente mayor en los pacientes con lesiones
histológicas más severas (p= < 0.05). En el grupo tratado
con mono droga y lesiones histológicas de gravedad, la
proteinuria presentó también una reducción significativa,
no así la función renal, que presentó deterioro. Se realizó re-biopsia en 10/36 del grupo combinado con Urokinasa,
observándose una reducción de la fibrina (p= < 0.05) en
pacientes con disminución significativa de la proteinuria
(2.04±0.62 vs 0.81 ±0.40, p= < 0.01), evidenciando una
correlación entre coagulación e inflamación.
El uso de corticoides comparado con el bloqueo dual
del SRAA, fue también evaluado por varios autores:
Kanai27 y col. en el año 2004, desarrollaron su investigación
en 40 pacientes con glomeruloesclerosis segmentaria
(> 10%), demostrando que el efecto renoprotector es
igualmente esperable en el tratamiento a corto plazo con
ambos esquemas terapéuticos. La adición de corticoides al
bloqueo dual del SRAA fue evaluado por Horita24 y col. en
el año 2007, concluyendo en su estudio que la terapéutica
combinada de prednisolona + losartán sería efectiva en el
control de la proteinuria y de la función renal. Trimarchi25 y
col. en el año 2007, desarrollaron en nuestro país un EC
prospectivo no controlado, durante 5 años, demostrando
el beneficio sobre la proteinuria del bloqueo dual del SRAA
asociado a corticoides. En este estudio, estrategias hemodinámicas
e inmunológicas, parecen ser útiles en el control
de la proteinuria y la presión arterial, según concluyeron
los autores (ver "Rol de la terapéutica con corticoides").
Cheng65 y col. en el año 2009, realizaron un MA a fin
de evaluar el efecto de IECAs/BRAII vs. no tratar/placebo/bloqueantes cálcicos y/o beta bloqueantes sobre la proteinuria,
la función renal y describir los eventos adversos
observados en los pacientes con N.IgA tratados con
estos esquemas terapéuticos. Incluyeron 11 ECCAs (n=
463 pacientes).
En el grupo de pacientes tratados con IECAs/BRAII
se observó una reducción significativa de la proteinuria
(WMD 0.67 IC 95% 0.85 a 0.49, p= < 0.00001), un efecto
protector sobre la función renal (RR 0.29 IC 95% 0.12-0.42, p= < 0.00001 y escasos eventos adversos (RR 1.73, 95%
CI 0.70-4.27, p= 0.24) sin heterogeneidad en los estudios
incluidos en cada comparación.
Algunos aspectos a considerar que limitan este MA: 5
de un total de 11 estudios incluidos en el análisis cumplen
con algunos de los criterios de calidad metodológica, las
intervenciones terapéuticas difieren entre sí y el tiempo
de seguimiento en algunos es reducido.
Reid66 y col. en el año 2011, realizaron un MA a fin de
evaluar el beneficio de las terapias no inmunosupresores
en la N.IgA. Se incluyeron 56 estudios (n=2838). Treinta
estudios (n=1587) fueron considerados para el análisis de
eficacia de los agentes antihipertensivos ( fundamentalmente
IECA o BRAII o ambos ). Se observó un descenso
significativo de la proteinuria a favor del grupo con la intervención,
IECA o BRAII (3 estudios, n= 197 (MD 0.73
g/24 h, IC95% -1.06 a -0.39; I2 = 0%)vs. placebo o no tratar.
La combinación de ECA + BRAII mostró mayor beneficio
en términos de proteinuria (2 estudios, n= 67 (MD 0.49
g/24 h, IC95% -0.72 a -0.25; I2 = 20%). No se observaron
cambios estadísticamente significativos en los otros
resultados de interés (aumento de Crs >50%, descenso
del ClCr, ERCT con requerimiento dialítico.
Los eventos adversos observados fueron: tos, reacciones
alérgicas, cefaleas, fallo cardíaco e hiperkalemia.
Este MA posee limitaciones importantes en la calidad
metodológica de los estudios incluidos.
La acción antiproteinúrica del IECA y BRAII están
ampliamente demostradas. Por ende podemos asumir
también los beneficios generados por el control de la proteinuria
sobre el tejido renal en términos de disminución
de la inflamación y la glomeruloesclerosis.
No hay ECCAs realizados en la población pediátrica
con N.IgA y estos agentes antihipertensivos. Un nuevo
ECCA está desarrollándose actualmente niños con N.IgA
leve e IECAs, por el gupo de estudios de enfermedades
renales de Japón.
Nivel de evidencia y grados de recomendación
El objetivo de toda terapia antiproteinúrica es descender la misma tanto como sea posible, idealmente a ≤500mg/d. Los datos obtenidos de los estudios analizados, asumiendo las limitaciones metodológicas expuestas en cada uno de ellos, permiten realizar las siguientes recomendaciones:
- Los IECAs constituyen la terapia antiproteinúrica de elección, sumado a su efecto cardio y reno protector aún en pacientes normotensos. La dosis recomendada es aquella dosis máxima con la que se obtiene el efecto esperado y debe ser administrada en dosis progresivas para evitar efectos adversos. Está recomendado su uso en todo paciente con proteinuria ≥1g/día. Nivel de evidencia I a, grado B de recomendación.
- En aquellos pacientes en los cuales no se ha logrado alcanzar el efecto antiproteinúrico deseado con IECA sólo, una óptima estrategia antiproteinúrica es la adición de BRA II, a máxima dosis de IECA, ya que la terapia combinada bloquea el SRAA en forma más efectiva logrando mayor reducción de la proteinuria. Se debe alcanzar una reducción del 60% del valor basal de la proteinuria. Nivel de evidencia I b, grado B de recomendación.
- Los inhibidores de la enzima convertidora (IECAs), ejercen un efecto beneficioso sobre la progresión de la enfermedad renal, enlenteciendo su curso, especialmente en aquellos pacientes con rangos variables de proteinuria (>0.5 gr/día). Nivel de evidencia II b, grado B de recomendación.
- En pacientes con función renal normal o alterada (ClCr ≥25 ml/min), el uso de bloqueantes de SRAA está indicado, aun en aquellos con > de 3 mg/dl de Crs, en los cuales se recomienda su uso con monitoreo estricto de función renal y del nivel sérico de potasio. Nivel de evidencia II b, grado C de recomendación.
- En la enfermedad renal crónica muy avanzada (ClCr ≤ 25 ml/min) con proteinuria masiva y/o HTA severa no controlada, no está recomendado el uso de bloqueantes del SRAA. Nivel de evidencia II b, grado C de recomendación
- En los pacientes con hematuria aislada, sin proteinuria y función renal normal, no deberían recibir IECA o BRA II. Periódicamente (cada 6-12 meses) deberían controlarse a fin de detectar precozmente signos de progresión. Nivel de evidencia V, grado D de recomendación.
Rol de la terapéutica con aceite de pescado
El posible rol del aceite de pescado en la N. IgA, como
antiinflamatorio, no está aún definido y los resultados son
controvertidos.
Deficiencias de ácidos grasos esenciales han sido
detectadas en pacientes con N.IgA67.
Dentro de los potenciales mecanismos fisiopatogénicos
en esta enfermedad, se observa alteración en la inmunidad
humoral y celular, contribuyendo probablemente al deposito
de IgA a nivel glomerular, promoviendo un aumento en
la producción de IgA polimérica subtipo A1 en la médula ósea. Esto conduce al aumento de los niveles séricos de
una IgA anómala, mediada por un defecto en la galactosilación
de la molécula, por una probable disminución de
la actividad de la enzima galactosil β 1,3 transferasa. Este
defecto seria responsable de una disminución del clearance
hepático de IgA1 y de la unión de complejos IgA1 a la célula
mesangial. Los depósitos de IgA1 estimulan la producción
de una variedad de citoquinas y factores de crecimiento por
parte de las células renales y de las células inflamatorias
circulantes, conduciendo a la injuria glomerular.
El uso racional de aceite de pescado en pacientes con
N.IgA se basa en la premisa de su efecto sobre la limitación en la producción o acción de las citoquinas y eicosanoides,
inducidos por la injuria renal inmunológica inicial.
El aceite de pescado es rico en ácidos grasos poliinsaturados
de cadena larga (Omega 3), ácido eicosapentanoico
(EPA) y acido decosahexanoico (DHA). Estos pueden
reemplazar al ácido Araquidónico y actuar como sustrato
de las enzimas lipooxigenasa y ciclooxigenasa, generando
prostaglandinas y leukotrienos de menor acción, cambios
en la permeabilidad de la membrana y disminución de la
agregación plaquetaria68.
Objetivo
Evaluar en la literatura disponible, los beneficios del tratamiento
con aceite de pescado sobre la función renal de los
pacientes con N.IgA y la presencia de efectos adversos.
Criterios clínicos basados en la experiencia (Nivel de
Evidencia III y IV)
Los datos reportados son insuficientes para confirmar la
eficacia de la suplementación con aceite de pescado sobre
la función renal en pacientes con N.IgA.
¿Quiénes deben recibir tratamiento con aceite
de pescado?
En pacientes con N. IgA progresiva, la suplementación
con aceite de pescado puede sumarse como terapéutica
coadyuvante, no posee efectos adversos. En el estudio
multicéntrico de la Clínica Mayo69, refiere que los pacientes
que continuaron con este suplemento disminuyeron
la progresión de su enfermedad renal crónica (ERC) en
relación a quienes la discontinuaron (> 50% de aumento
de los valores de creatinina). Nivel III de evidencia.
¿Qué dosis deben recibir? ¿Cuánto tiempo?
Algunos trabajos sugieren dosis de 1.8 g de ácido
Eicosapentoico (EPA) y 1.2 g de DHA/ día (hasta 12 g/día), durante por lo menos dos años. Nivel III de evidencia.
No hay experiencia en niños con N.IgA y uso de aceite
de pescado.
Estrategia de búsqueda bibliográfica en bases de datos electrónicas
Como se refiere previamente, adicionándole los términos MESH mencionados la intervención "or fish oil treatment, Ti, TiAB, Abst, Tw, luego se aplicaron los filtros metodológicos establecidos. De la lista de Referencias se identificaron artículos que fueron también ingresados en la búsqueda.
Resumen de la evidencia
Los beneficios del aceite de pescado sobre la función renal
no están aún claramente establecidos. Los resultados de
esta intervención presentan diferentes resultados. Unos refieren
efectos beneficiosos significativos sobre la progresión
a ERCT, no así sobre la proteinuria, considerada ésta como
un factor determinante del deterioro de la función renal.
Otros no pueden confirmar dichos resultados.En 1989,
Bennett, Walker y Kincaid-Smith70 publicaron un ECCA, en
el cual no se demostró el efecto beneficioso de EPA sobre la
función renal en 37 pacientes con N.IgA y diferentes grados
de deterioro da la función renal (normal a severo deterioro),
aleatorizados en 2 grupos de tratamiento: EPA 10 g/día vs
ningún tratamiento, durante dos años. Al final del estudio,
en 17 pacientes tratados, la función renal (FR) disminuyó de 80±16 a 50±17 ml/min (p= <0.05) y en 20 pacientes no
tratados, de 76±18 a 55±14 ml/min (p= <0.05). No hubo
diferencias estadísticamente significativas en la evolución
de la función renal entre ambos grupos, concluyendo que
el aceite de pescado no modificó el curso de la nefropatía
mesangial establecida.
Donadío69 y col. en 1994 realizaron un ECCA, colaborativo
multicéntrico (en 21 centros), aleatorizando 106
pacientes con N.IgA que presentaban FR normal o con deterioro
moderado a severo y proteinuria en rango nefrótico.
El grupo tratado (n=50) recibió 12 g de aceite de pescado
vs. el grupo control (n=51), que recibió 12 g de aceite de
oliva. El seguimiento fue de 36 meses. El 6% del grupo
tratado (vs. 33% del grupo control) experimentó a los 48
meses, un aumento ≥ 50% del valor basal de la Crs (p=
0.002). En relación a cambios de los valores de Crs anuales,
se observó que la media de la variación fue de 0.03 mg/dl en el grupo tratado vs. 0.14 en el control (p= 0.01). El
porcentaje acumulado de pacientes con ERCT luego de 3
años de tratamiento, fue 10% para el grupo tratado y 40%
para el grupo control. No se observaron efectos sobre la
proteinuria ni la presión arterial (PA).
Hogg70 y col. 2006, reportaron un ECCA en 96 pacientes < 40 años (50% adolescentes), con diagnóstico
de N. IgA progresiva según histología, filtrado glomerular
(FG) y proteinuria. El 50% de los pacientes presentaban
hipertensión arterial (HTA), medicados con enalapril. Se
aleatorizaron 3 grupos de tratamiento: prednisona (n=29),
dosis 60 mg/m2 durante 3 meses, luego 40 mg/m2 9 meses
y 30 mg/m2 12 meses, aceite de pescado (n=31), dosis 4
g/dia durante 2 años y Placebo (n=29) durante 2 años.
Se estratificó según presencia o ausencia de HTA, para
el análisis. En los resultados a los tres años, se observó una reducción de >60% del FG en relación al nivel basal
en el 25% (8/32) del grupo aceite de pescado vs 6%
para el grupo corticoides y placebo, respectivamente. El
Hazard Ratio (HR) acumulado de fallo renal a 3 años no
reportó diferencias significativas entre grupos. El cociente
Pu/Cu se asoció significativamente al fallo renal (p= 0.009).
La hipótesis sobre el efecto beneficioso del Aceite de
Pescado podría depender de la dosis, administrada, surge
de revisar los datos de 23 pacientes (23/96) del estudio
realizado por Donadío71, observando correlación entre la
dosis de aceite de pescado por peso corporal recibida y
el descenso de la proteinuria (relación niveles de ácidos
grasos-Omega 3 mg/kg y porcentaje de cambio de proteinuria: r=0.50, p= 0.02; correlación EPA/AA con peso corporal:
r=0.80, p= < 0.001), confirmando este hallazgo en su propio
estudio (relación dosis de ácidos grasos- omega 3, mg/kg
y porcentaje de disminución de proteinuria: r= -0.38, p= <0.001), encontrando además diferencias significativas
entre aquellos pacientes que nunca recibieron aceite de
pescado previamente y aquellos que sí lo recibieron antes
del estudio (r=- 0.45, p <0.001 vs r=- 0.16, p 0.54, respectivamente).
Concluyó de esta forma, que los pacientes
que recibieron dosis proporcionalmente mayores para el
peso corporal, presentaron niveles plasmáticos significativamente
más elevados de ácidos eicosapentanoico y
decosahexanoico y en ellos se observó además, descenso
significativo en la proteinuria.
Donadío71 y col. 2006, realizaron un ECCA a fin de confirmar
esta asociación entre dosis de aceite de pescado y
evolución de la FR. Aleatorizaron 37 y 36 pacientes con
4 g y 8g de omega 3, respectivamente, todos con índice
de masa corporal (IMC) > 24,9 y < 29,9, evaluados a las 6
semanas y a los 6 meses de tratamiento. La concentración
de omega 3 fue menor en los pacientes con IMC elevado
que fueron tratados con bajas dosis de aceite de pescado,
no reportándose diferencias entre concentración y dosis
elevada de Omega 3. A los 2 años de seguimiento, no se
observaron cambios en los valores de proteinuria, Crs, PA
ni en la evolución a ERCT dependiente del BMI o del dosaje
de ácidos grasos según kilogramo de peso.
Se realizaron tres meta-análisis que evaluaron aceite
de pescado como intervención terapéutica:
Dillon72, Schena8 y col. incluyeron para el análisis inicialmente
los siguientes estudios: Bennett73 y col., en donde no
se observaron efectos beneficiosos en pacientes con N.IgA
y moderada lesión renal ( IC 95% muy amplio); Petterson y
col. con iguales resultados, sin reporte adecuado del grado
de lesión renal; Donadío y col., en el cual encuentran una
diferencia, ya que el aceite de pescado administrado en
pacientes con moderada lesión renal fue beneficioso sobre
la reducción de la Crs (RR 0.17 IC 95% 0.07 - 0.41). Cuando
se efectuó el análisis estadístico del pool de pacientes de
los tres estudios incluidos (n= 175 pacientes: RR 0.69; IC
95% 0.15 a 3.21, p= 0.6, I2 11.18), se concluyó que el aceite
de pescado no tuvo efectos beneficiosos sobre la función
renal y la proteinuria.
Considerando estudios individuales como el de Donadío69,
en 1994, en donde se obtiene, según las distintas
revisiones sistemáticas, un RR 0.20 (IC 95% 0.06 a 0.65)
sobre la progresión de la enfermedad renal, coincidimos con
Dillon y col, sobre la necesidad de implementar un ECCA
con número de pacientes adecuado y tiempo suficiente de
seguimiento, que permita demostrar al menos el 20% de
beneficio reportado sobre la progresión de la función renal
en los paciente con N.IgA que reciben aceite de pescado.
Reid66 y col. en el 2011, desarrollaron un MA a fin de
evaluar el beneficio de las terapias no inmunosupresores
en la N.IgA Un total de 7/52 estudios incluidos fueron considerados
para el análisis de eficacia del aceite de pescado,
con iguales resultados al MA anterior.
No han ECCAs publicados sobre uso de aceite de
pescado en niños con N.IgA.
Niveles de evidencia y grados de recomendación
Asumiendo que los resultados controversiales de los distintos trabajos publicados, en relación a efectos beneficiosos del aceite de pescado sobre " Deterioro progresivo de la función renal y proteinuria", probablemente sean debido a estudios con numero insuficiente o tiempo de seguimiento inadecuado para la producción del evento en estudio, o bien diseños cuya validez interna está afectada, ya sea por aleatorización ausente o poco clara, falta de ciego, pérdida en el seguimiento de > 20% o por ausencia de análisis por intención de tratar, no podemos realizar una recomendación concluyente sobre el uso de aceite de pescado en pacientes con N.IgA. Dado los beneficios potenciales referidos y la ausencia de eventos adversos reportados, debería considerarse el aceite de pescado como una intervención terapéutica coadyuvante válida en etapas tempranas de N.IgA. Nivel de evidencia II b, grado D de recomendación No hay ECCAs con esta intervención en niños, por lo tanto no podemos recomendar su uso.
Rol de la terapéutica con agentes antiplaquetarios
Los agentes antiplaquetarios han sido ampliamente usados en la N.IgA, especialmente en algunos países. Si bien el mecanismo de acción de los antiplaquetarios en esta nefropatía no está dilucidado, numerosos procesos fisiológicos permitirían explicar los efectos beneficiosos descriptos en algunos ECCAs. Los antiplaquetarios bloquean la liberación de mediadores desde las plaquetas (serotonina y Factor de Crecimiento derivado de plaquetas) Los antiplaquetarios disminuyen la carga aniónica de la membrana basal glomerular, aumentando la tasa de filtración glomerular por aumento del flujo renal Los antiplaquetarios inhiben la proliferación de las células mesangiales
Objetivo
Evaluar en la literatura disponible los beneficios del tratamiento
con antiplaquetarios sobre la función renal de los
pacientes con N.IgA, y la presencia de efectos adversos.
Criterios clínicos basados en la experiencia (Nivel de
Evidencia III y IV)
Los datos reportados son insuficientes para confirmar
la eficacia de los antiplaquetarios sobre la proteinuria
y/o función renal como única intervención terapéutica en
pacientes con N.IgA progresiva. Se podría considerar su administración combinados con otras drogas. Nivel de
evidencia 1c.
¿Quienes deben recibir tratamiento con antiplaquetarios?
En aquellos pacientes con N.IgA progresiva, los antiplaquetarios
podrían sumarse como terapéutica coadyuvante.
¿Que dosis deben recibir? ¿Cuánto tiempo?
La dosis y el tiempo es variable de acuerdo al antiplaquetario
usado.
No hay experiencia en niños con N.IgA y uso de aceite
de pescado.
Estrategia de búsqueda en bases de datos electrónicas
Como se refiere previamente, adicionándole los términos MESH mencionados la intervención "or antiplaquetarios, Ti, TiAB, Abst, Tw, luego se aplicaron los filtros metodológicos establecidos. De la lista de Referencias se identificaron artículos que fueron también ingresados en la búsqueda.
Resumen de la evidencia
Taji74 y col. en el año 2006 desarrollaron un meta-análisis
para evaluar el efecto de los antiplaquetarios sobre la
proteinuria y la función renal en pacientes con N.IgA. Se
incluyeron un total de 7 ECCAs.
Los resultados demostraron que los antiplaquetarios
reducen significativamente el riesgo de desarrollar proteinuria
en la N.IgA (RR 0.61 IC95% 0.39-0.94, p= 0.025),
con heterogeneidad entre los estudios. En el análisis de
subgrupos, el dipiridamol fue el antiplaquetario más efectivo
en el control de la proteinuria (RR 0.50 IC95% 0.36 a 0.59,
p= 0.000, I2 1.52).
En relación a la función renal se observó un efecto
protector significativo de los antiplaquetarios (RR 0.74
IC95% 0.63 a 0.87, p= <0.000), sin heterogeneidad. Las
limitaciones de esta revisión están dadas por el reducido
número de estudios, tamaño muestral pequeño, uso de
diferentes antiplaquetarios, en algunos casos, combinados
con drogas inmunosupresoras y/o IECAs, que actúan como
modificadores de efecto. No se realizó análisis de subgrupo
en relación a la severidad histológica de la nefropatía en los
diferentes estudios incluidos. Reid66y col. 2011, desarrollaron
un MA a fin de evaluar el beneficio de las terapias no
inmunosupresores en la N.IgA. De los 52 estudios totales
elegidos 1 fue incluídos para analizar su eficacia. Se observó aumento significativo del ClCr a favor del grupo con
tratamiento combinado dipiridamol+ fluvastatina (1 estudio,
n=30 MD 22.60, IC95% 11.83 a 33.37).
Nivel de evidencia. Fuerza de recomendación
En pacientes con N.IgA progresiva, los antiplaquetarios
pueden sumarse como agentes coadyuvantes en el tratamiento
de esta enfermedad. Nivel de evidencia 1 c, grado
C de recomendación.
No hay estudios con diseños adecuados que evalúen
la eficacia de los antiplaquetarios en pediatría, por lo tanto,
no podemos realizar ninguna recomendación respecto a
su uso.
Rol terapéutico de la tonsilectomia
La Tonsila es parte del sistema secretor de Inmunoglobulina A (IgA). La hipótesis de hiperactividad del sistema inmunológico, con síntesis defectuosa de IgA, formación de complejos inmunes que se depositan en el mesangio, sumado a un clearance alterado de esta IgA, avalarían la tonsilectomía como una intervención beneficiosa en la N.IgA74.
Objetivo
Evaluar en la literatura disponible los beneficios de la
Tonsilectomía sobre la función renal en los pacientes con
N.IgA, y la presencia de efectos adversos.
Criterios clínicos basados en la experiencia (Nivel de
Evidencia III y IV)
¿Quienes pueden beneficiarse con la Tonsilectomía?
No hay trabajos consistentes que puedan responder
esta pregunta, ya que no se identificó una población de
mayor riesgo.
La tonsilectomía, ¿puede disminuir los episodios de
macrohematuria por remoción del órgano que actúa como
activador de IgA?, ¿Puede definir recurrencia en la enfermedad
por IgA?
Si asumimos que no es el único tejido linfoide que
existe en el organismo (Adenoides, Anillo de Waldeyer),
la recurrencia de macrohematuria y de la enfermedad es
posible, independientemente de esta intervención. Nivel
IV de evidencia
Indicaciones para Tonsilectomía: ¿Cuándo realizarla?, ¿Cuáles son las complicaciones?
Las indicaciones son variadas. Las complicaciones más
frecuentes son las hemorragias postquirúrgicas (2:1 en la
relación adultos y niños), transfusiones sanguíneas (1%
de los pacientes), mortalidad (1/15.000-25.000 pacientes)
según UK National Tonsillectomy 2003/2004. Nivel III de
evidencia La tonsilectomía: ¿produce remisión de la enfermedad
por IgA?
Se describe una remisión del 24 al 56% post tonsilectomía,
pero este porcentaje coincide con la remisión
espontánea temprana de la N.IgA. Nivel IV de evidencia
Estrategias de búsqueda en bases de datos electrónicas
Como se refiere previamente, adicionándole los términos MESH mencionados la intervención "or Tonsillectomy treatment, Ti, TiAB, Abst, Tw, luego se aplicaron los filtros metodológicos establecidos. De la lista de Referencias se identificaron artículos que fueron también ingresados en la búsqueda.
Resumen de la evidencia
En varios estudios retrospectivos, se describen efectos
beneficiosos de la tonsilectomía en la sobrevida renal a 10
años de seguimiento75, otros informan lo opuesto con igual
tiempo de seguimiento75.
Numerosos reportes de series de casos destacan la
disminución de las recaídas en pacientes con N.IgA leve
a moderada asociado a tonsilectomía, ya sea como única
intervención ó combinada con Inmunosupresores. No existe
hasta el momento ECCAs que evalúen esta intervención
en N.IgA tanto en adultos como en pacientes pediátricos.
Niveles de evidencia y grados de recomendación
Si bien numerosos estudios reportan beneficios de la tonsilectomía sobre la función renal en pacientes con N.IgA, éstos corresponden a estudios retrospectivos. Por no contar en la literatura disponible con estudios que presenten diseños adecuados, no podemos recomendar esta intervención en pacientes con N. IgA.
Tratamiento de la nefropatía por IgA según cuadro clínico de presentación
Según la evidencia universal disponible hasta el momento, la elección del tratamiento de la N.IgA según su forma de presentación es controvertida.
Recomendaciones generales
Existe un consenso universal sobre las recomendaciones generales a cumplir para enlentecer la progresión de la enfermedad renal, algunas de las cuales se han evaluado en la presente Guía:
- Tratamiento de la Hipertensión Arterial (Objetivo: Presión Arterial (PA) < 125/75-130/80 mmHg). PA en niños ≤Pc 90 para edad.
- Tratamiento con Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina(IECA) ó Bloqueante del Receptor de Angiotensina II (BRA II): Beneficioso sobre la progresión de la enfermedad renal comparado con el uso de otros antihipertensivos.
- La combinación de IECA y BRA II: posee un efecto antiproteinúrico mayor que administrarlos como monoterapia en pacientes normotensos.
- Dislipemia: Tratamiento con estatinas. No aconsejable en niños < 5 años.
- Dieta Hipoproteica. En niños normoproteica según edad / talla.
- Tonsilectomia: datos estadísticos insuficientes para su recomendación.
- Aceite de pescado: controvertido (omega 3-PUFA, EPA, DHA).
Recomendaciones según cuadro clínico (Fig. 2)
Fig. 2. Esquema de tratamiento según proteinuria y clearance de creatinina
En adultos:
- Micro-macrohematuria c/ Función Renal (FR) conservada (Filtrado Glomerular (FG) > 60 ml/min), ausencia de Proteinuria: Sin tratamiento específico.
- Micro-macrohematuria (MH) c/ FG < 60 ml/min, sin Proteinuria: Sin tratamiento específico. Nefroprotección.
- MH + Proteinuria leve (< 0.5 g/día), FR conservada (FG > 60 ml/min) y cambios histológicos leves: Sin tratamiento específico. IECA y/o BRA II, Estatinas. Control anual.
- MH + Proteinuria hasta 1 g/día, FR conservada (FG > 60 ml/min) y cambios histológicos leves: Sin tratamiento específico - Control estricto de PA (< 125/75 mmHg), IECA y/o BRA II y Estatinas. Seguimiento periódico.
- Proteinuria 1-3 g/día, FR normal, con cualquier grado de lesión histológica: Nefroprotección + Corticoides (prednisona 60-80 mg/d vo inicial) por 6 meses. Beneficios: reduce proteinuria y estabiliza la FR.
- Proteinuria 1-3 g/día, FR alterada (FG < 60 ml/min), con cualquier grado de lesión histológica: Nefroprotección + corticoides (prednisona 60-80 mg/d vo inicial) por 6 meses Aceite de Pescado: podría usarse como coadyuvante (etapas tempranas). Beneficios: reduce proteinuria y estabiliza la FR.
- Síndrome Nefrótico o Proteinuria > 3 g/dia, con FR conservada (FG > 60 ml/min) y lesiones histológicas leves sin proliferación: Tratamiento con corticoides + Nefroprotección. Sin mejoría al año de iniciado el tratamiento y sospecha de progresión: Iniciar tratamiento con drogas citotóxicas.
- Síndrome Nefrótico o Proteinuria > 3 g/día, con FR alterada (FG < 60 ml/min) y lesiones histológicas graves, proliferativas, con semilunas: Tratamiento con corticoides + drogas citotóxicas: ciclofosfamida ev. + metilprednisolona pulsos ev., luego prednisona vo.
- Proteinuria persistente > 3 g/día, FR alterada (FG < 60 ml/min), cualquier grado de lesión histológica (no semilunas): Tratamiento con citotóxicos + corticoides: ciclofosfamida vo / azatioprina + prednisona vo Beneficios: Efecto protector sobre la función renal, por lo que se recomienda su uso en formas severas de Nefropatía por IgA, estabiliza la FR y retraso de progresión a dos años de tratamiento.
- Enfermedad Renal Crónica Avanzada (FG ≤ 25 ml/min), Proteinuria masiva y/o HTA severa no controlada: No está recomendado el uso de bloqueantes del SRAA ni el uso de corticoides asociados.
En niños:
- Micro-macrohematuria c/ Función Renal conservada (FG> 70 ml/min), ausencia de Proteinuria: Control cada 6-12 meses.
- Micro-macrohematuria c/ Función Renal conservada (FG > 70 ml/min), y proteinuria significativa: Nefroprotección (IECA-BRAII).
- Micro-macrohematuria c/ Función Renal conservada (FG> 70 ml/min), y proteinuria masiva (c/sin síndrome nefrótico de laboratorio: proteinuria masiva + hipoalbuminemia): Corticoides vo. + Nefroprotección. (IECA-BRAII)
- Micro-macrohematuria c/ Función Renal (FR) alterada (FG < 60 ml/min), Proteinuria significativa: Corticoides vo. + Nefroprotección. (IECA-BRAII)
- Micro-macrohematuria c/ Función Renal (FR) alterada (FG< 60 ml/min), y proteinuria masiva (c/sin síndrome nefrótico de laboratorio: proteinuria masiva + hipoalbuminemia): Corticoides vo. + Nefroprotección. (IECA-BRAII) + estatinas + aceite de pescado
- Glomerulonefritis rápidamente evolutiva c/ Función Renal alterada Corticoides pulsos ev. + Ciclofosfamida vo, luego tratamiento prolongado 3-6 meses con CFM y corticoides en descenso. Síndrome Nefrótico o Proteinuria > 3 g/día, con FR alterada (FG < 60 ml/min) y lesiones histológicas graves, proliferativas, con semilunas
Tabla 1. Calidad de los estudios incluidos. Intervención con corticoides
ECCA= ensayo clínico controlado aleatorizado, ECC+ ensayo clínico controlado, C+ cohorte, CT= corte transversal,
MA+ meta-análisis, NA= no aplica
Tabla 2. Calidad de los estudios incluidos. Intervención con MMF citotóxicos y CsA
ECCA= Ensayo Clínico Controlado Aleatorizado, ECC= Ensayo Clínico Controlado, C= Cohorte, CT= corte transversal,
RVS = Meta-análisis, CO=Cruzado, NA= no aplica
Tabla 3. Calidad de los estudios incluidos. Intervención con IECA/BRAII
ECCA= Ensayo Clínico Controlado Aleatorizado, ECC= Ensayo Clínico Controlado, NA= no aplica, C= Cohorte, CT= corte
transversal, RVS = Meta-análisis, C= Cohorte, CO=Cruzado
Tabla 4. Calidad de los estudios incluidos. Intervención con aceite de pescado
ECCA= Ensayo Clínico Controlado Aleatorizado ECC= Ensayo Clínico Controlado, C= Cohorte, CT= corte transversal,
RVS = Meta-análisis, CO=Cruzado, NA= no aplica
Tabla 5. Calidad de los estudios incluidos. Intervención con antiplaquetarios
ECCA= Ensayo Clínico Controlado Aleatorizado, ECC= Ensayo Clínico Controlado, C= Cohorte, CT= corte transversal,
RVS = Meta-análisis, CO=Cruzado, NA= no aplica
Agradecimientos: A los Dres. Gerardo Mogni, Enrique Dorado y Cristian Kramer, por su colaboración en la evaluación de la literatura. A Daniel Comandé, quién realizó una exhaustiva y completa búsqueda de la literatura existente a nivel mundial. Al Dr. Pedro Quieto, quien brindó su colaboración y apoyo incondicional para el desarrollo de la presente guía.Al Consejo de Glomerulopatías: Dr Pedro Quieto, Gerado Mogni, Cristian Kramer, Enrique Dorado, Bruno Lococco, Gustavo Greloni, Olga Guardia, Sonia Buttó, Gustavo Lancestremere, Sergio Liderman, Rodolfo Piscitelli, Diana Miserendino, Bernarda Fassini, Alejandra Quevedo, Analía Altamirano, Ana Malvar.
Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.
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