Uso racional de las estatinas en la insuficiencia cardíaca crónica
Javier Marino
En los últimos años, distintos modelos han intentado
explicar, a través de diferentes mecanismos fisiopatológicos, el mejor tratamiento para la insuficiencia
cardíaca por disfunción sistólica del ventrículo izquierdo.
Hemos pasado por el modelo cardiorrenal entendiendo
a la insuficiencia cardíaca como una enfermedad
caracterizada por sobrecarga de volumen con déficit
en la función contráctil. En este modelo, las drogas
que predominaron para la resolución del síndrome
fueron los diuréticos y la digital. Luego se comprendió
que, además de las anteriores características,
estos pacientes presentaban alteraciones hemodinámicas
con aumento de la precarga y la poscarga, con
lo cual las drogas vasodilatadoras e inotrópicas, sumadas
a las del anterior modelo, podían mejorar aún
más la evolución natural de la enfermedad. Sin embargo,
recién hacia fines de la década de los ochenta
se comprenden otras alteraciones involucradas en la
fisiopatología de la enfermedad como la activación
neurohumoral, mecanismo compensador en una primera
etapa, pero que luego se transformaba en el eje
principal de la progresión de la enfermedad. Fue así
que surgieron las drogas que bloquean estos mecanismos
de activación neurohumoral (betabloqueantes,
inhibidores de la enzima de conversión, bloqueantes
de la angiotensina II y bloqueantes de la aldosterona),
que realmente modifican la progresión y la mortalidad
en esta población.
Hasta el momento no ha surgido un nuevo modelo
que, explicando nuevos mecanismos involucrados en
la fisiopatología de la enfermedad, encuentre drogas
capaces de mejorar la evolución natural de estos pacientes.
Se plantea la existencia de un modelo inflamatorio,
con nuevos marcadores de progresión de la enfermedad
como las citocinas, el factor de necrosis tumoral
y endotelinas, entre otros; sin embargo, las drogas desarrolladas
para bloquear dichos marcadores de inflamación
no pudieron demostrar beneficio en la reducción
de eventos y en algunos casos han empeorado el
pronóstico de estos enfermos. (1)
Estos argumentos nos llevan a replantearnos si se
ha agotado el modelo fisiopatológico que supimos entender
en la insuficiencia cardíaca, para que se logre
encontrar herramientas terapéuticas que nos permitan
avanzar hacia un nuevo escalón en el progreso del
tratamiento de la enfermedad.
En este escenario surge la pregunta acerca de si
las estatinas podrían ser una alternativa más en el
tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca
independientemente de su etiología y de cuál podría
ser el modelo fisiopatológico que sostenga su utilidad.
Para contestarla existen evidencias en la literatura
que indicarían efectos claramente beneficiosos,
si trasladamos los resultados de esas drogas en prevención
secundaria a pacientes con insuficiencia cardíaca.
La hipótesis de que las estatinas podrían influir de
manera favorable en pacientes con insuficiencia cardíaca
de origen isquémico tiene su principal sustento
en una reducción de nuevos eventos coronarios que
promuevan un aumento en la morbilidad y la mortalidad
en esta población. El estudio SOLVD mostró que
nuevos eventos coronarios tienen un particular poder
para aumentar la hospitalización por insuficiencia cardíaca
a más del doble en un año, del 8,6% al 20,5%
(RR 2,1). Resultados similares se observaron en el estudio
4S (2) (Scandinavian Simvastatin Survival
Study), en el que el 52% de los pacientes que desarrollaron
insuficiencia cardíaca presentaron infarto agudo
de miocardio posaleatorización, mientras que entre
los que no desarrollaron insuficiencia cardíaca sólo el 16% presentó infarto.
Si bien los grandes ensayos de prevención secundaria
excluyeron los pacientes con insuficiencia cardíaca,
el estudio CARE mostró en 706 pacientes con fracción de eyección menor del 40% la misma reducción
de eventos coronarios respecto de los que tenían
una fracción de eyección por encima del 40%. (3)
Sumado al efecto de estabilizar la placa por parte
de las estatinas, se describe un efecto beneficioso sobre
la función ventricular, probablemente vinculado a
la disminución de la disfunción endotelial, y del monto
de isquemia miocárdica. (4)
¿PODRÍAN TRASLADARSE ESTOS BENEFICIOS A PACIENTES SIN ENFERMEDAD CORONARIA?
Si consideramos que los eventos coronarios forman
parte de uno de los mecanismos involucrados en la
progresión de la enfermedad y muerte, aun en pacientes
de etiología no isquémica, la utilidad de estas drogas
abarcaría a este grupo de pacientes.
Por otro lado, se describen acciones intrínsecas
beneficiosas de las estatinas, (5) más allá de su papel
antiisquémico, que podrían influir en el retraso de la progresión de la enfermedad:
- La función del miocito se ve comprometida ante la
presencia de concentraciones altas de colesterol, que
afecta la producción de energía y la contractilidad.
- Las estatinas han demostrado que inducen la
neoformación de vasos ante la presencia de isquemia,
de manera similar al factor de crecimiento
endotelial.
- Existe una regulación en menos de los receptores
AT1 en la célula vascular lisa en asociación con el
uso de estatinas. Estos receptores desempeñan un
papel determinante en la progresión de la insuficiencia
cardíaca, como se demuestra al utilizar drogas
bloqueantes del sistema renina-angiotensinaaldosterona.
- Estudios no controlados describen un efecto restaurador
de la disfunción autonómica asociado con
el uso de estas drogas, con disminución de la actividad
simpática y aumento del tono parasimpático.
- Finalmente se plantea una acción antiinflamatoria
ligada a las estatinas determinada por una reducción
de los niveles de factor de necrosis tumoral
alfa en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Como lo expresan Zambrano y colaboradores en su
trabajo, la extrapolación de los efectos pleiotrópicos
de las estatinas como antiisquémicos, antiinflamatorios,
y de atenuación de la disfunción endotelial podría
resultar beneficiosa en pacientes sin enfermedad
coronaria con insuficiencia cardíaca. Sin embargo, dichos
mecanismos se han demostrado en modelos experimentales
o en estudios con un número pequeño
de pacientes en los que los resultados se suponen vinculados
a dichos efectos pero sin el diseño metodológico
para demostrar la hipótesis.
En un análisis retrospectivo sobre 551 pacientes
con insuficiencia cardíaca, Horwich y colaboradores
analizaron el impacto del uso de estatinas en pacientes
con etiología isquémica y no isquémica. (6) El beneficio
en la sobrevida al año se observó en ambos grupos
de pacientes tratados con estatinas respecto de
los no tratados, que fue del 81% versus el 63% en los
de origen isquémico y del 91% versus el 72% en los de
origen no isquémico. Luego de efectuar el análisis de
sobrevida, ajustando por factores demográficos y por
los marcadores pronósticos clásicos de la insuficiencia
cardíaca, el riesgo de muerte fue significativamente
inferior en los pacientes tratados con estatinas en
ambos grupos.
¿BAJAR LOS NIVELES DE COLESTEROL MÁS ALLÁ DE CIERTO LÍMITE PODRÍA SER RIESGOSO EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDÍACA AVANZADA?
Conocemos que una expresión de la evolución natural
de la enfermedad es la caquexia cardíaca en la que los
niveles de colesterol bajan probablemente como una
expresión más de un proceso catabólico que involucra
a distintas alteraciones metabólicas en estos pacientes.
No existen evidencias del efecto de drogas hipolipemiantes
en este subgrupo de pacientes que conteste
nuestra pregunta.
La caquexia cardíaca y la atrofia muscular se han
identificado como predictores independientes de mortalidad
en la insuficiencia cardíaca. Un 24% de los
pacientes con insuficiencia cardíaca presentan
hipoalbuminemia, mientras que en casi un 70% se
observa atrofia muscular. Uno de los componentes
asociados con ese estado es un síndrome inflamatorio
que se caracteriza por un aumento significativo de
citocinas, como el factor de necrosis tumoral alfa, el
cual se encuentra elevado hasta dos veces por encima
del nivel hallado en pacientes sin caquexia cardíaca.
(7) Este estado inflamatorio crónico surge como resultado
de la translocación de bacterias o de endotoxinas
en la pared intestinal de pacientes edematosos con
nsuficiencia cardíaca severa. La acción de estas
citocinas se ve favorecida por una absorción intestinal
mayor de endotoxinas, especialmente en el contexto
de hipoproteinemia. El proceso inflamatorio genera
un aumento de los mecanismos catabólicos, que contribuyen
al estado de desnutrición, mayor predisposición
a infecciones, caquexia cardíaca y aumento de
morbimortalidad.
Concentraciones bajas de colesterol total y lipoproteínas
se han descripto como factores fuertemente
ligados a escasa sobrevida en pacientes con insuficiencia
cardíaca avanzada. Por otro lado, se observa un
aumento de lipopolisacáridos como un predictor de
mayor respuesta inflamatoria en estos pacientes. Concentraciones
elevadas de colesterol en estos pacientes
reflejan un aumento en las lipoproteínas que pueden
unirse y eliminar endotoxinas inflamatorias de la
circulación, con disminución de su efecto antiinflamatorio
y subsecuente ateroesclerosis. (8) El aumento
de lipopolisacáridos se pone en evidencia en pacientes
edematosos con insuficiencia cardíaca avanzada con activación inmunológica pronunciada, lo cual contribuye
a una formación mayor de citocinas inflamatorias.
Distintos autores proponen la hipótesis basada en que
existen concentraciones óptimas de lipoproteínas por
debajo de las cuales una reducción de los niveles de
colesterol contribuiría a desencadenar una respuesta
inflamatoria mayor mediada por una unión inadecuada
a los lipopolisacáridos.
(9)
QUÉ ENTENDEMOS POR EPIDEMIOLOGÍA REVERSA
Si bien factores de riesgo como HTA, hipercolesterolemia
y obesidad han demostrado que inducen el
desarrollo de insuficiencia cardíaca, su presencia en
pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada ha demostrado
que se vincula con menor morbilidad y mortalidad
en esa población. (10) Este fenómeno se ha
evidenciado en otras patologías como la insuficiencia
renal crónica, la enfermedad tumoral avanzada y se le
ha dado el nombre de epidemiología reversa. Pareciera
que los mismos factores que en una población aparecen
como predictores de mal pronóstico, en otra con
características diferentes se relacionan con una expectativa
de vida mejor. Estos procesos biológicos hacen
difícil que se pueda trasladar la evidencia de una población
a otra, en el supuesto de que los resultados podrían ser similares. En este ejemplo se podría
plantear que, dado los resultados que indican que
el colesterol bajo es un predictor de mal pronóstico
en pacientes con insuficiencia cardíaca, no deberíamos
trasladar los resultados obtenidos en los distintos
estudios con hipolipemiantes en prevención
primaria o secundaria a la población con insuficiencia
cardíaca.
Podríamos preguntarnos si, a su vez, todos los pacientes
con insuficiencia cardíaca no deberían tener el
colesterol por debajo de cierto límite, o que exista un
subgrupo con características especiales (caquexia cardíaca)
en los que el colesterol bajo es sólo una expresión
más de la evolución natural de la enfermedad.
Otros autores sostienen que el descenso de colesterol
no es una consecuencia sino parte responsable del proceso
inflamatorio en la insuficiencia cardíaca avanzada,
que promueve, como ya se ha descripto, la formación
y la liberación de citocinas inflamatorias que contribuirían
a la progresión de la enfermedad.
En la insuficiencia cardíaca se han expuesto distintos
argumentos como explicación a la epidemiología
reversa en esta población. Esta discrepancia podría
vincularse con la competencia a lo largo del tiempo de
estos factores de riesgo. En estos pacientes con menor
expectativa de vida que la población general predominaría
un efecto de estos factores a corto plazo y no su
efecto sobre la progresión de la enfermedad vascular
a largo plazo como en la población general. (11)
Que algunos de estos marcadores pueda ser causa
o efecto de la evolución natural de la enfermedad quizá
todavía no esté determinado claramente, pero plantean
la hipótesis de que inducir a los pacientes a tener
valores vinculados con peor pronóstico podría ser
deletéreo.
Dentro de la población de individuos con insuficiencia
cardíaca existen distintas vías de sobrevida que
explican la selección natural en estos pacientes. De
acuerdo con un análisis basado en National Health
and Nutrition Examination Survey, (12) en los Estados
Unidos 50 millones de pacientes con enfermedad
vascular o cardíaca se encuentran en riesgo de desarrollar
insuficiencia cardíaca. No obstante, el número
de pacientes con evidencias clínicas de la enfermedad
no supera los 5 millones. Una proporción alta de pacientes
con enfermedad cardíaca y factores de riesgo
convencionales no alcanzan el estadio de insuficiencia
cardíaca clínica debido a su alta mortalidad, en comparación
con aquellos con enfermedad cardíaca y ausencia
de los citados factores de riesgo. Los que sobreviven
a pesar de la presencia de factores de riesgo convencionales
probablemente presenten otros factores
protectores capaces de neutralizar el efecto de los anteriores.
Quizá se trate de individuos con diferentes
características fenotípicas y genéticas, lo cual los convierteen pacientes específicamente seleccionados. Con
dependencia de cuál sea la vía de selección, ésta influirá
en la epidemiología de esta población seleccionada
de pacientes con insuficiencia cardíaca.
Los resultados del trabajo de Zambrano y colaboradres
abren la posibilidad para expandir la indicación
de este tipo de drogas a un grupo más amplio de
pacientes con insuficiencia cardíaca.
Del análisis de las características de la población
del estudio surgen algunas conclusiones que probablemente
reflejen criterios utilizados en la práctica
clínica sobre el uso de estatinas en esta población. Los
pacientes tratados presentaban mayor etiología
isquémica y dislipemia, un número menor de internaciones
en el año previo y un porcentaje menor de
anemia. De este análisis se desprende que una proporción
menor de enfermos más graves se trataron
con estas drogas, mientras que en el criterio de su indicación
prevalecieron la etiología isquémica y los niveles
de colesterol elevado.
Dadas las características del diseño del estudio, no
podemos conocer la dosis de estatinas utilizadas, la
variación del colesterol en el tiempo y cuál sería el
impacto en un subgrupo con parámetros de caquexia
cardíaca.
Las limitaciones señaladas en este estudio se ajustan
a las ya conocidas de un trabajo observacional y de
análisis retrospectivo; sin embargo, los resultados obtenidos
se suman al planteo de otros autores (13) sobre
la utilidad real de este tipo de drogas en la insuficiencia
cardíaca, más allá de los beneficios conocidos
sobre la reducción en la progresión de la enfermedad
coronaria.
Dado que el mayor beneficio del uso de estatinas
se ha vinculado con la disminución del colesterol LDL
y/o el colesterol total, nos preguntamos con qué niveles
de colesterol deberíamos tratar a los pacientes con
insuficiencia cardíaca. Sabemos que estos últimos presentan
en general valores más bajos de colesterol respecto
de pacientes sin insuficiencia cardíaca, por lo que el punto de corte por alcanzar todavía no está aclarado.
Por otro lado, si tomamos como fundamento todos
los efectos descriptos en el uso de estatinas independientemente
del descenso del colesterol, efectos pleiotrópicos,
(14) su utilidad se extendería a un universo
más amplio de pacientes, sin que tuvieran implicaciones
críticas en este caso los niveles de colesterol
basal para la indicación de estas drogas.
En pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada,
con signos de caquexia cardíaca, ¿qué criterios de selección
deberían utilizarse para la indicación de este
tipo de terapéutica?
La respuesta a estos interrogantes se podrá dilucidar
a través del diseño de estudios prospectivos,
aleatorizados y cuyos resultados se ajusten a responder
algunos de los interrogantes aún no develados sobre
los efectos de las estatinas en esta población.
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