Efecto del tratamiento con estatinas en la insuficiencia cardíaca crónica. Registro GESICA
Carola Zambrano†, Daniel Ferrante, Alberto Fernández, Saúl Soifer, Sergio Varini, Daniel Nul, Hugo Grancelli, Hernán Doval
Fundación GESICA - Av. Rivadavia 2358, PB 4 (1034) Buenos Aires
Fuentes de apoyo: Fundación GESICA - Av. Rivadavia 2358, PB 4 - (1034) Buenos Aires, Argentina
† Para optar a Miembro Titular SAC
Dirección para separatas:
Daniel Ferrante
gesica@advancedsl.com.ar,
Av. Rivadavia 2358, PB 4 - (1034)
Buenos Aires, Argentina
Recibido: 26/10/2004
Aceptado: 27/04/2005
RESUMEN
Objetivo
Analizar las características clínicas y los eventos de pacientes ambulatorios con insuficiencia
cardíaca (IC) tratados con estatinas.
Material y métodos
A partir de una cohorte de 2.331 pacientes ambulatorios con IC, se evaluó el tratamiento con
estatinas a la inclusión. Se analizaron las características clínicas de los pacientes tratados y
la incidencia de eventos (log rank test), ajustado por confundidores (regresión de Cox). Seguimiento
promedio: 957 días.
Resultados
Población: edad 63 años, hombres 71,5%, CF III-IV 52,2%, deterioro severo de la función VI
49,4%, cardiopatía isquémica 40,6%. Uso de estatinas al ingreso: 8,7%.
Estatinas versus no estatinas: hombres 78,4% versus 70,9%, p = 0,02; cardiopatía isquémica
72,2% versus 37,6%, p < 0,0001; dislipemia: 85,1% versus 9,4%, p <0,0001; EPOC 5,2%
versus 9,8%, p = 0,03; CF III-IV: 38,7% versus 53,4%, p < 0,0001; anemia 5,8% versus 12,4%,
p = 0,006; disfunción sistólica 87,5% versus 81,6%, p = 0,03.
Eventos: la mortalidad fue menor en el grupo tratado (16,1% versus 26,8%, HR 0,55 IC 95%
[0,38-0,77], p = 0,001). Análisis multivariado: HR = 0,62, IC 95% [0,43-0,89], p = 0,009.
El beneficio se observó en cardiopatía isquémica (HR = 0,61, IC 95% [0,45-0,82], p = 0,001)
y no isquémicos (HR = 0,65, IC 95% [0,41-1,00], p = 0,05), p de interacción: 0,85. Se observó
una tendencia a reducción de internaciones por insuficiencia cardíaca aunque no significativa:
22,4% versus 25,7%, p = 0,07.
Conclusiones
Las estatinas podrían ser beneficiosas en la insuficiencia cardíaca por diversos mecanismos.
Estos resultados y los de otros estudios observacionales generan la hipótesis de que las
estatinas podrían reducir la mortalidad en la IC, que requerirá ser evaluada a través de
ensayos clínicos aleatorizados.
Palabras clave: Insuficiencia cardíaca; Estatinas; Mortalidad
SUMMARY
Statin Treatment In Chronic Heart Failure GESICA Registry
Background
Statins have shown to be effective in reducing in coronary
events, but their prognostic effect in heart failure (HF) is
unknown.
Research Design and Methods
A cohort of 2331 outpatients was analyzed. Statin therapy
status was established at baseline. Clinical characteristics
between treated and untreated patients were compared. The
incidence of events (mortality and HF admission) was compared
between groups using log-rank test and the effect estimates
were adjusted for confounders using Cox regression.
Results
Mean follow-up was 957 days. Statin use at baseline was
8.7%. The group treated with statins showed a higher prevalence
of: male sex (78.4% vs. 70.9%, p = 0.02), ischemic
myocardiopathy (72.2% vs. 37.6% p< 0.0001), dyslipemia
(85.1% vs. 9.4% p< 0.001), systolic dysfunction (87.5% vs.
81.6% p = 0.03), and a lower prevalence of COPD (5.2% vs.
9.8% p = 0.03), NYHA FC III-IV (38.7% vs. 53.4% p< 0.0001)
than the group not treated with statins, respectively.
Mortality was lower in the statins group: 16.1% vs. 26.8%,
RR 0.55, 95% CI 0.38-0.77, p = 0.001. Multivariate analysis:
HR 0.62, 95% CI 0.43-0.89, p = 0.009. The benefit was
observed both in patients with (HR 0.61, 95% CI 0.45-0.82,
p = 0.001) and without (HR 0.65 95% CI 0.41-1.0, p = 0.05,
p for interaction = 0.85) ischemic myocardiopathy. Patients
treated with statins showed a non-significant lower risk of
admission due to HF: 22.4% vs. 25.7%, p = 0.07.
Conclusions
Statins could be beneficial in HF through diverse mechanisms.
Our results and other observational studies seem to
indicate that statins reduce mortality and morbidity in heart
failure. This hypothesis needs to be confirmed through well
designed randomized controlled clinical trials.
Key words: Congestive heart failure; Statins; Mortality
INTRODUCCIÓN
El tratamiento actual de la insuficiencia cardíaca incluye
a los inhibidores de la enzima convertidora de la
angiotensina, los betabloqueantes y la espironolactona.
(1) Sin embargo, a pesar de un tratamiento agresivo,
el síndrome de insuficiencia cardíaca continúa siendo
una causa mayor de morbilidad y mortalidad en el
mundo. Este complejo síndrome se caracteriza por
compromiso de la función miocárdica, inflamación y
desequilibrio neurohormonal de repercusión sistémica.
(2) El aumento de los niveles de catecolaminas,
citocinas y la activación no regulada del sistema reninaangiotensina-
aldosterona parecen desempeñar un papel
importante en la fisiopatología y el desarrollo de
este síndrome clínico. (3, 4)
Por otro lado, la hipercolesterolemia es, además de un factor de riesgo,
una variable de mal pronóstico de la enfermedad coronaria. (5-8) Múltiples
ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que el tratamiento con
inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril CoA (HMG CoA) reductasa -estatinas-
reduce la morbimortalidad de la enfermedad coronaria y otras enfermedades ateroscleróticas.
(5-8) Análisis posteriores de estos ensayos han mostrado que el tratamiento
con estatinas también reduce el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca.
(9, 10) Por lo tanto, resulta intuitivamente razonable pensar que las estatinas
podrían ser beneficiosas en pacientes con insuficiencia cardíaca
de origen isquémico. (11) Sin embargo, el efecto de las estatinas en
la progresión de la insuficiencia cardíaca no se ha evaluado en
ensayos clínicos aleatorizados. Mientras que los estudios observacionales
con estatinas han evaluado poblaciones pequeñas y seleccionadas, los
grandes estudios clínicos habitualmente han excluido los pacientes con
insuficiencia cardíaca sintomática. (11)
Sin embargo, los inhibidores de la HMG CoA
reductasa presentan propiedades terapéuticas intrínsecas
que podrían ser de beneficio en pacientes con insuficiencia
cardíaca, de etiología isquémica o no isquémica,
en forma independiente de los niveles de
lípidos. (12) Existen evidencias de que las estatinas
mejoran la función endotelial, inhiben ciertas citocinas
proinflamatorias, potencian la síntesis de óxido nítrico
y promueven la normalización de la función autonómica,
con mejoría de la función cardíaca. (13-17, 19, 20)
En la práctica clínica podemos observar que las
estatinas se utilizan en los pacientes con insuficiencia
cardíaca. En los ensayos clínicos de insuficiencia cardíaca,
entre el 11% y el 45% de los pacientes recibió
estatinas. (23) Sin embargo, aún queda por establecer
la seguridad de este tratamiento en dicha población
en la que niveles bajos de colesterol se asocian con
peor pronóstico. (21, 22, 24)
En el contexto de esta controversia sobre el uso de
estatinas en la insuficiencia cardíaca y en ausencia de
grandes ensayos clínicos que aporten evidencia de alta
calidad al respecto, evaluamos el efecto del uso de
estatinas en la cohorte del registro de insuficiencia
cardíaca del GESICA.
MATERIAL Y MÉTODOS
Pacientes
Los pacientes evaluados en este estudio multicéntrico forman
parte de una cohorte ambulatoria de pacientes con insuficiencia
cardíaca incluidos a partir de mayo de 1999 en
64 centros asistenciales de todo el país (Registro Nacional
de Insuficiencia Cardíaca, GESICA). Este registro está compuesto
por pacientes mayores de 18 años con insuficiencia
cardíaca de etiología isquémica o no isquémica de por lo
menos 3 meses de evolución. Los pacientes eran pasibles de
ser incluidos si se hallaban estables y en cuidados ambulatorios
al menos 2 meses antes de la inclusión, previa obtención
de su consentimiento informado.
Se definió insuficiencia cardíaca a la presencia o antecedente
de cualquiera de las siguientes condiciones que mejoraban
con diuréticos: disnea de esfuerzo (no atribuible a otra
causa) y/o disnea paroxística nocturna y/o edema agudo de
pulmón y/o signos de congestión venosa sistémica.
No se incluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca de
origen valvular o congénito, ni sujetos con miocardiopatía
hipertrófica asimétrica o de etiología pericárdica (Tabla 1).
Tabla 1
Criterios de selección de pacientes
La insuficiencia cardíaca con función sistólica conservada
se definió como una fracción de eyección mayor del 40% o
una función sistólica ventricular normal o con deterioro leve
en la evaluación cualitativa.
La etiología isquémica se definió como el antecedente de
angina o infarto de miocardio o procedimientos de revascularización
o de lesiones coronarias significativas por coronariografía.
Evaluación de los pacientes
Al momento del ingreso en el registro se consignaron los
antecedentes, el estado clínico actual, el examen físico, el
laboratorio, la función ventricular (por ecocardiografía o
cámara gamma), así como el tratamiento farmacológico, incluido
el uso o no de estatinas. Sin embargo, no se registró el
tiempo desde el inicio del tratamiento.
Los pacientes se evaluaron como mínimo cada 3 meses
en visitas de seguimiento en su centro de referencia.
Todos los pacientes fueron tratados por médicos cardiólogos
de hospitales públicos, obra social o privados de todo el
país. Dichos investigadores comunicaron los eventos ocurridos
en forma prospectiva: muerte, internaciones por insuficiencia
cardíaca descompensada e internaciones por otras
causas.
Objetivos
En el presente estudio evaluamos la hipótesis de que el tratamiento
con estatinas en pacientes con insuficiencia cardíaca
reduce la morbimortalidad en el seguimiento.
Los eventos evaluados fueron la mortalidad por todas
las causas, los mecanismos de muerte y la incidencia de
internaciones por insuficiencia cardíaca descompensada.
Análisis estadístico
Los resultados se presentan como medias y desvío estándar
para variables numéricas y con el número de observaciones
y proporciones para las categóricas o dicotómicas. Para comparar
las variables entre pacientes que recibieron estatinas
y los que no las recibieron, se utilizó la prueba de la t para
variables continuas y la prueba de chi cuadrado para variables
categóricas. En el análisis de sobrevida entre ambos
subgrupos (estatinas y no estatinas) se utilizó el log rank
test, que informa riesgos relativos y sus intervalos de confianza
del 95%. La regresión de Cox se utilizó para ajustar
las estimaciones de efecto por potenciales confundidores, que
informan los hazard ratios crudos y ajustados. Valores de p < 0,05 se consideraron estadís-ticamente significativos para
todos los análisis.
RESULTADOS
Características de la población
En el registro se incluyó un total de 2.425 pacientes.
Se perdieron en el seguimiento 94 pacientes. La población
se caracterizó por una edad promedio de 63
años, 71% eran hombres, el 52,2% presentaba clase
funcional III-IV, el 49,9% presentaba deterioro severo
de la función del ventrículo izquierdo. La insuficiencia
cardíaca se definió de origen isquémico en el 40,6%
de los pacientes. Al ingreso, 204 (8,7%) pacientes recibían
tratamiento con estatinas.
Las características clínicas y el tratamiento de
ambos grupos se detallan en la Tabla 2
Tabla 2
Características clínicas
El tratamiento con estatinas fue más frecuente en hombres (78,4% versus 70,9%, pacientes tratados y no tratados con estatinas, respectivamente, p = 0,02), pacientes con cardiopatía isquémica (72,2% versus 37,6%, p < 0,0001), con dislipemia (85,1% versus 9,4%, p < 0,0001) y con disfunción sistólica (87,5% versus 81,6%, p = 0,03). En cambio, la población sin tratamiento presentó mayor prevalencia de internación por insuficiencia cardíaca en el año previo (41,5% versus 33,0% para los pacientes no tratados versus los tratados, p = 0,02), capacidad funcional III-IV (53,4% versus 38,7%, p < 0,0001) y anemia (12,4% versus 5,8%, p = 0,006) y refirió con mayor frecuencia enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (9,8% versus 5,2%, p = 0,03).
Eventos en el seguimiento
El promedio de seguimiento fue de 957 días (31 meses),
rango 1 a 2.314 días. Durante el seguimiento ocurrieron
605 muertes. Los mecanismos de muerte fueron
muerte súbita en 201 pacientes (33,3% de las
muertes), progresión de la insuficiencia cardíaca 164
(27,1%), otras causas cardíacas 62 (10,2%) y otras causas
distintas de la cardíaca 178 (29,4%). Durante el
mismo período se registraron 618 (26,5%) internaciones
por insuficiencia cardíaca descompensada.
La mortalidad total acumulada fue menor en el
grupo tratado con estatinas (33/204 pacientes [16,2%])
que en el grupo no tratado (572/2.127 [26,9%]), riesgo
relativo 0,54, IC 95% [0,37-0,77], p = 0,0002 (Figura
1). No se observaron diferencias significativas en el
mecanismo de muerte de acuerdo con el tratamiento
recibido (proporción de muertes con estatinas y sin
estatinas, respectivamente): muerte súbita 30,3% versus
33,4%, insuficiencia cardíaca progresiva 21,2%
versus 27,4%, otras causas cardíacas 18,1% versus 9,8%
y otras causas distintas de la cardíaca 30,3% versus
29,4%, p = 0,44.
Fig. 1. Curvas de Kaplan-Meier. A. Mortalidad total. B. Internación
por insuficiencia cardíaca descompensada.
Mientras que los pacientes que recibieron estatinas presentaron mejor capacidad funcional, con mayor prevalencia de enfermedad coronaria y disfunción ventricular izquierda, fue menos frecuente el antecedente de internaciones por insuficiencia cardíaca en el año previo, de anemia y de EPOC. Por lo tanto, estas variables se incluyeron en un análisis multivariado (regresión de riesgos proporcionales de Cox) para obtener así la magnitud de efecto sobre la mortalidad asociado con el uso de estatinas y controlar su potencial efecto confundidor. Luego del ajuste por estas covariables, el uso de estatinas continuó asociándose con un riesgo menor de muerte: hazard ratio = 0,62, IC 95% [0,43-0,89], p = 0,009 (Tabla 3).
Tabla 3
Análisis univariado y multivariado (regresión de Cox)
Para determinar si el beneficio de las estatinas se
produjo a expensas de una reducción del riesgo en
pacientes con insuficiencia cardíaca de origen isquémico,
se evaluó el efecto del uso de estatinas en este
subgrupo. Luego de ajustar por las variables ya mencionadas,
el beneficio se mantuvo tanto en pacientes
con cardiopatía isquémica (HR = 0,61, IC 95% [0,45-
0,82], p = 0,001) como en los no isquémicos (HR =
0,65, IC 95% [0,41-1,00], p = 0,05), sin que se hallara
una interacción significativa (p de interacción = 0,85).
Finalmente, el tratamiento con estatinas se asoció
con una tendencia no significativa de menor frecuencia de internaciones por descompensación de la insuficiencia
cardíaca: 22,4% versus 25,7% (riesgo relativo
= 0,78, IC 95% [0,57-1,05], p = 0,07).
DISCUSIÓN
La insuficiencia cardíaca continúa siendo una enfermedad
de mal pronóstico y con una evolución difícil
de predecir. Mientras que en los últimos años se ha
definido el papel del tratamiento con estatinas en la
enfermedad coronaria y vascular aterosclerótica, la evidencia disponible acerca del potencial efecto beneficioso
de estas drogas en pacientes con insuficiencia
cardíaca no se ha establecido.
Este estudio observacional mostró una relación
entre la sobrevida de estos pacientes y el tratamiento
con estatinas. En forma similar a unas pocas comunicaciones
previas, el uso de inhibidores de la HMG CoA
reductasa se asoció con una menor mortalidad en nuestra
cohorte en el seguimiento prolongado. (11, 26) Aunque
los pacientes que recibían estatinas presentaban
menor severidad clínica, lo cual podría haber explicado
al menos en parte el beneficio detectado, la diferencia
se mantuvo luego de considerar los potenciales
confundidores. Del mismo modo, la reducción de riesgo
de muerte fue independiente de la función ventricular
izquierda y del origen isquémico o no de la disfunción
miocárdica.
Asimismo se observó una tendencia hacia una reducción
de internaciones por descompensación de la
insuficiencia cardíaca.
Diversos mecanismos podrían estar implicados en
el beneficio detectado. Por un lado, los efectos antitrombóticos
de las estatinas tendrían un efecto favorable
en los pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad
coronaria. (25) Efectivamente, los eventos
coronarios agudos son una de las principales causas de mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca
y disfunción sistólica. Se ha informado que la muerte
sería causada por un evento coronario agudo en el 40%
de las muertes súbitas y en el 26% de las muertes no
súbitas en estos pacientes. (25) Los inhibidores de la
HMG CoA reductasa promueven la estabilización de
la placa aterosclerótica, con reducción del core lipídico
y la respuesta inflamatoria y engrosamiento de la capa
fibrosa superficial. Pero sus efectos antiisquémicos no
se limitarían a las acciones al nivel de la placa. Varios
experimentos realizados en modelos en animales han
demostrado mejoría de la función contráctil como consecuencia
de la reducción de la extensión del área de
necrosis, mejoría de la función endotelial e inducción
del crecimiento de circulación colateral, principalmente
cuando la insuficiencia cardíaca se indujo por la
obstrucción del flujo coronario. (18, 28-32)
Por otro lado, la hipercolesterolemia podría ejercer
un efecto perjudicial en esta población de pacientes
dado que el colesterol es un predictor de morbimortalidad
en la enfermedad coronaria y es la principal
causa de desarrollo de insuficiencia cardíaca en el mundo occidental. Como se ha anticipado, las estatinas
han demostrado que reducen eventos cardiovasculares
en forma independiente del LDL basal. Aunque los
pacientes con insuficiencia cardíaca se han excluido
de grandes ensayos con estatinas, el beneficio observado
sobre los eventos isquémicos en pacientes con
insuficiencia cardíaca y sin ella podría ser similar. Por
ejemplo, en el estudio Colesterol And Recurrent Events (CARE), el subgrupo de pacientes con disfunción
ventricular asintomática también se benefició con
el tratamiento con estatinas. (32) Las estatinas además
podrían interferir en la remodelación miocárdica,
como se ha descripto en modelos en animales, en los
que se observó una reducción de la expresión de
colágeno miocárdico. (17, 25, 28-31)
Por otro lado, las estatinas actualmente se reconocen
como agentes con efecto antiinflamatorio, que reduce
los niveles de citocinas proinflamatorias y de proteína
C reactiva. (10, 14, 16, 25, 33)
La insuficiencia cardíaca se asocia con una
disfunción endotelial sistémica que se caracteriza por
una alteración de la vasodilatación y un aumento de
la vasoconstricción, independientemente del origen
isquémico o no de la miocardiopatía. En este contexto
existe una reducción de la síntesis del potente agente
vasodilatador óxido nítrico. (34, 35) Recientemente se
ha comunicado un aumento en la producción de óxido
nítrico y una reducción en la expresión de endotelina-
1, que favorece la función endotelial. (35, 36)
Finalmente, existe una disfunción autonómica en
estos pacientes que se asocia con la severidad del cuadro
y con un aumento del riesgo de muerte súbita.
Esta activación simpática e inhibición autonómica
parasimpática tendería a normalizarse con el tratamiento
con estatinas como se ha sugerido en un estudio
en conejos. (36) Efectivamente, se observó una
reducción de los niveles de noradrenalina y de la descarga
simpática, con normalización de la respuesta
barorreceptora. (36)
Todos estos estudios experimentales dan prueba
de una plausibilidad biológica necesaria para confirmar
la relación entre el uso de estatinas y el beneficio
sugerido por los autores. Sin embargo, no existen ensayos clínicos aleatorizados, multicéntricos, a gran
escala que hayan evaluado el tratamiento con estatinas
en una población de pacientes con insuficiencia
cardíaca. Un estudio reciente ha mostrado un resultado
similar al nuestro. Sin embargo, la población
incluida fue de menor tamaño, proveniente de un solo
centro asistencial y con un tiempo de seguimiento
menor.
Las limitaciones de nuestro estudio se relacionan
con su diseño de tipo observacional. Este tipo de estudios
presenta limitaciones relacionadas con sesgos de
inclusión, diferencias entre grupos, análisis retrospectivo
de la información y calidad de la información. En
este caso no se evaluaron la dosis de estatinas utilizada,
la duración del tratamiento, la variación del colesterol
plasmático y la continuación del tratamiento en el seguimiento. A pesar de que en el presente trabajo
se controló por potenciales confundidores, la realización
de análisis multivariados no reemplaza a la fortaleza
que proporciona la aleatorización en la asignación
de tratamientos, que balancea tanto las características
conocidas como las no conocidas que pudieran
impactar en los resultados. A pesar de haber utilizado
como definición de etiología isquémica la usada en la
práctica diaria, podría alegarse que existió un subregistro
de este grupo.
Por los motivos expuestos resulta de suma importancia
responder algunos interrogantes con respecto
a la incorporación o no de las estatinas en el tratamiento
de los pacientes con insuficiencia cardíaca. ¿Esta población debe ser tratada con estas drogas? ¿Algún subgrupo se vería más beneficiado? ¿El beneficio
observado se mantendrá independientemente del
nivel de colesterol basal? ¿Será seguro este tratamiento
en los pacientes más graves con hipocolesterolemia?
Dada la importante población de pacientes con insuficiencia
cardíaca y la magnitud del potencial beneficio
de este tipo de evidencia, resulta claro que se requieren
ensayos que respondan a estos interrogantes,
entre otros. En este sentido, el grupo GISSI está llevando
a cabo un ensayo clínico que evalúa el impacto
de las estatinas en la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca y el estudio UNIVERSE evaluará
el impacto de la rosuvastatina en la remodelación
miocárdica. (21, 38)
En conclusión, el presente estudio observacional
sugiere que el uso de estatinas al ingreso del registro
se asoció con mejor pronóstico en pacientes con insuficiencia
cardíaca, de manera independiente de su origen
coronario o no. El papel de las estatinas en la insuficiencia
cardíaca deberá establecerse a través de
ensayos clínicos aleatorizados diseñados para este fin.
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