El efecto pleiotrópico es primordial para el beneficio del tratamiento con estatinas
Alceo R. BarriosMTSAC, 1(agonista), Ricardo Rey MTSAC, 2, (antagonista)
MTSAC Miembro
Titular de la Sociedad Argentina de Cardiología
1 Médico Cardiólogo, Coordinador de Terapia Intensiva.
Clínica Güemes, Luján, Buenos Aires
MTSAC Miembro
Titular de la Sociedad Argentina de Cardiología
2 Jefe de Cardiología Preventiva y Detección Precoz
de la Aterosclerosis del Servicio de Cardiología del Hospital Italiano
de Buenos Aires ricardo.rey@hospitalitaliano.org.ar
Agonista
Alceo R. Barrios
Las primeras estatinas aisladas
fueron la lovastatina y la mevastatina, obtenidas a partir de hongos Aspergillus
a finales de los setenta. A partir de entonces se desarrollaron nuevas moléculas
y en la actualidad podemos considerar dos tipos: 1) naturales (por fermentación):
simvastatina y pravastatina y 2) sintéticas: fluvastatina, atorvastatina
y rosuvastatina. Estos fármacos inicialmente se utilizaron para reducir
los niveles plasmáticos de colesterol y actúan a nivel hepático
por inhibición competitiva de la 3-hidroxi-3- metilglutaril coenzima
A (HMG-Co-A) reductasa. Esta enzima es la responsable de producir mevalonato,
un precursor de los esteroles, entre ellos el colesterol. Pero ésta no
es la única inhibición que provocan, también actúan
sobre la producción de isoprenoides, responsables de la activación
de proteínas G como las Rho y Ras, que intervienen en los mecanismos
de inflamación y disfunción endotelial, que junto con la trombosis
son los principales mecanismos que interactúan en los síndromes
coronarios agudos (SCA).
La reducción de los lípidos fue el único mecanismo reconocido
durante años, pero debemos abrir nuestra mente a la pleiotropía.
Pero, definamos pleiotropía, palabra surgida de la genética que
luego fue utilizada en farmacología: condición en la cual un gen
tiene efectos múltiples en la vida de un organismo.
Hasta el momento, los efectos pleiotrópicos reconocidos en los SCA son
tres: 1) antiinflamatorio, 2) antitrombótico, 3) antidisfunción
endotelial. Estos efectos son claves en la etapa aguda de los SCA, pues la inflamación,
el estado protrombótico y la disfunción endotelial llevan a la
inestabilidad de la placa aterosclerótica y a la formación del
trombo, y viceversa, provocando un círculo vicioso muchas veces difícil
de controlar.
Efecto antiinflamatorio: voy a hacer referencia a las evidencias de dos
ensayos clínicos que reclutaron un número significativo de pacientes
y demostraron estos efectos: MIRACL y PROVE-IT TIMI 22. (1, 2) El PROVE-IT demostró
en 4.000 pacientes una reducción significativa de un marcador inflamatorio
como la PCR, con un beneficio aún mayor en pacientes con colesterol LDL
menor de 70 mg/dl, con la administración de 80 mg de atorvastatina (rama
intervención) versus 40 mg de pravastatina (rama conservadora).
El estudio se planeó para demostrar la no inferioridad de la pravastatina
sobre la atorvastatina en los SCA, pero durante su desarrollo se debió
incrementar la dosis de pravastatina ante la evidente superioridad de la dosis
de atorvastatina. No obstante, se obtuvo una reducción de los puntos
finales del 25%. El beneficio se acompañó de la reducción
de la PCR, pero la relación de la reducción de la PCR con la reducción
del colesterol LDL fue muy débil: 0,13.
El otro estudio considerado, MIRACL, que reclutó 2.000 pacientes, demostró
no sólo una reducción significativa de la PCR, sino de otros marcadores
de inflamación como el ligando CD 40 y el amiloide sérico A. Otro
ensayo realizado en la Argentina (3) demostró que con 40 mg de atorvastatina
se lograban reducciones significativas de la PCR independientemente de la reducción
del colesterol, tal lo demostrado también en el PROVE-IT y con reducción
además de la velocidad de eritrosedimentación globular. Si bien
la especificidad de la PCR es baja, el estudio REVERSAL (4) demostró
una fuerte relación entre la reducción de la PCR y la regresión
de la placa evaluada con
ultrasonografía intracoronaria.
Efecto antitrombótico: quiero destacar un estudio experimental
(5) que demostró una clara reducción en la expresión del
factor tisular en el plasma y en células endoteliales ante la presencia
de simvastatina. Esto no tuvo relación tampoco con los niveles de reducción
del colesterol. Otro ensayo en SCA tratados con 10 mg de atorvastatina y con
una media de colesterol total en la población de 210 mg/dl evidenció
una reducción significativa de la ATIII, factor Va y de von Willebrand
con respecto a los que recibieron placebo. (6)
Antidisfunción endotelial: un ensayo experimental en ratones a
los cuales se les aplicó rosuvastatina a un grupo y solución fisiológica
a otro demostró un incremento significativo del óxido nítrico
plasmático en el grupo rosuvastatina; la contraprueba con una sustancia
que inhibe la NO sintetasa redujo los niveles plasmáticos de NO en ambos
grupos. (7) Es interesante comentar otro estudio llevado a cabo con simvastatina
y ezetimibe. Ambas drogas redujeron los niveles de colesterol LDL en un 15%,
en comparación con los valores basales; pero al realizar la prueba del
brazo y midiendo la vasodilatación posisquemia, el grupo ezetimibe no
presentó diferencias con los valores basales luego de 16 semanas de tratamiento,
mientras que el grupo simvastatina demostró un incremento significativo
del flujo luego de su aplicación. (8)
Otros estudios, como OPUS TIMI 16, (9) GUSTO IIb (10) y PURSUIT, (11) demostraron
una reducción significativa de la mortalidad cardiovascular en los pacientes
tratados con estatinas. Si bien fueron análisis post-hoc, los resultados
merecen ser considerados.
Es importante además el momento del inicio del tratamiento con estatinas
en los SCA. Por las evidencias demostradas en los estudios MIRACL y PROVEIT,
deben administrarse tempranamente, no más allá de las 96 horas.
El estudio ARMYDA 1 (12) demostró además una reducción
del infarto enzimático en pacientes que iban a ser sometidos a angioplastia
coronaria en cuadros agudos y que recibían estatinas previamente.
Un subestudio del estudio MIRACL demostró que la reducción de
riesgo absoluto para un evento como el ACV a las 16 semanas del tratamiento
era igual a los resultados de los estudios CARE (13) y LIPID (14) ¡a cinco
años! Lo que ocurrió es que en el MIRACL eran pacientes agudos
y tratados precozmente y con dosis altas, a diferencia de los otros dos estudios
mencionados en los que los pacientes eran crónicos y tratados tardíamente
al evento inicial.
Por lo tanto, creo que los efectos pleiotrópicos comentados son los que
predominan en el beneficio de los pacientes agudos durante los primeros treinta
días; luego comienza a imbricarse el efecto antilipídico, el predominante
en la etapa crónica, en la prevención de eventos alejados en el
transcurso de los años.
Estamos en los albores de estos conceptos y de tantos otros nuevos para la medicina.
Aún existen publicaciones que no consideran estos efectos, pero fueron
evaluados en pacientes crónicos o tratados en forma tardía, fuera
de las 96 horas comentadas. Quizás mi oponente se refiera a ellos para
defender su postura.
Concluyo con un gráfico que resume lo considerado
en esta presentación.
BIBLIOGRAFÍA
1. Schwartz GG, Oliver MF, Ezekowitz MD, Ganz P, Waters D, Kane JP, et al. Rationale and design of the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) study that evaluates atorvastatin in unstable angina pectoris and in non-Q-wave acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1998;81:578-81.
2. Ray KK, Cannon CP. The potential relevance of the multiple lipidindependent (pleiotropic) effects of statins in the management of acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2005;46:1425-33.
3. Macin SM, Perna ER, Farias EF, Franciosi V, Cialzeta JR, Brizuela M, et al. Atorvastatin has an important acute anti-inflammatory effect in patients with acute coronary syndrome: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am Heart J 2005;149:451-7.
4. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Crowe T, Sasiela WJ, Tsai J, et al; Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) Investigators. Statin therapy, LDL cholesterol, Creactive protein, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352:29-38.
5. Undas A, Brummel KE, Musial J, Mann KG, Szczeklik A. Simvastatin depresses blood clotting by inhibiting activation of prothrombin, factor V, and factor XIII and by enhancing factor Va inactivation. Circulation 2001;103:2248-53.
6. Tousoulis D, Bosinakou E, Kotsopoulou M, Antoniades C, Katsi V, Stefanadis C. Effects of early administration of atorvastatin treatment on thrombotic process in normocholesterolemic patients with unstable angina. Int J Cardiol 2006;106:333-7.
7. Jones SP, Gibson MF, Rimmer DM 3rd, Gibson TM, Sharp BR, Lefer DJ. Direct vascular and cardioprotective effects of rosuvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor. J Am Coll Cardiol 2002;40:1172-8.
8. Landmesser U, Bahlmann F, Mueller M, Spiekermann S, Kirchhoff N, Schulz S, et al. Simvastatin versus ezetimibe: pleiotropic and lipidlowering effects on endothelial function in humans. Circulation 2005;111:2356-63.
9. Smith CS, Cannon CP, McCabe CH, Murphy SA, Bentley J, Braunwald E. Early initiation of lipid-lowering therapy for acute coronary syndromes improves compliance with guideline recommendations: observations from the Orbofiban in Patients with Unstable Coronary Syndromes (OPUS-TIMI 16) trial. Am Heart J 2005;149:444-50.
10. A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIb investigators. N Engl J Med 1996;335:775-82.
11. Schulman SP, Goldschmidt-Clermont PJ, Topol EJ, Califf RM, Navetta FI, Willerson JT, et al. Effects of integrelin, a platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonist, in unstable angina. A randomized multicenter trial. Circulation 1996;94:2083-9.
12. Pasceri V, Patti G, Nusca A, Pristipino C, Richichi G, Di Sciascio G; ARMYDA Investigators. Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention: results from the ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation 2004;110:674-8.
13. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996;335:1001-9.
14. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998;339: 1349-57.
Antagonista
Ricardo Rey
En el título
de esta controversia hay dos palabras fundamentales que considero deben ser
claramente definidas. Efecto "pleiotrópico" y "primordial".
El primer término es un vocablo tomado del habla inglesa y ésta
del griego pleion, más, y tropos, giro o vuelta, inexistente
en el Diccionario de la Real Academia Española. El vocablo original,
"pleiotropic", fue empleado por los genetistas para explicar la
expresión fenotípica múltiple "pleiotropic gene".
Una extensión de su significado sería que produce más de
un efecto. En el caso de las estatinas podría entenderse como "los
otros efectos", además de la disminución del colesterol
plasmático, que producen estos fármacos.
La otra palabra clave es "primordial", un vocablo derivado del latín
(primordialis) cuya definición es: primitivo, primero. Se dice
del principio fundamental de cualquier cosa.
A partir de estas definiciones considero que los efectos pleiotrópicos
existen, pero no se ha publicado ningún estudio aleatorizado y controlado
que demuestre que "los otros efectos de las estatinas" son "el
principio fundamental" por el cual estos fármacos son beneficiosos
en la reducción de los eventos cardiovasculares. En la actualidad nadie
duda que son los fármacos hipolipemiantes más potentes y eficaces
disponibles. Desde la publicación del estudio 4S hasta la actualidad,
numerosos estudios controlados y aleatorizados han demostrado que diferentes
estatinas disminuyen los eventos cardiovasculares mayores.
Los efectos pleiotrópicos de estas drogas se han vinculado a su acción
sobre la vía de los isoprenilos, geranil difosfato y farnesil difostato
que modulan proteínas intracelulares como Rho y Ras que actúan
en diferentes procesos intracelulares vinculados con la expresión de
óxido nítrico, moléculas de adhesión y proliferación
celular. A partir de estos hallazgos experimentales se han desarrollado múltiples
investigaciones in vitro que demuestran acciones antiinflamatorias, antiproliferativas,
moduladoras de la expresión de diferentes moléculas de adhesión,
antioxidantes. También diversos estudios han evidenciado el efecto de
estos fármacos sobre la función endotelial. Considerando que en
la aterogénesis están involucrados mecanismos inflamatorios, procesos
de oxidación, liberación de diferentes cininas, moléculas
de adhesión, migración celular y proliferación celular,
se han asociado los efectos pleiotrópicos al efecto antiaterosclerótico
de las estatinas. Sin embargo, es fundamental comprender que en la génesis
inicial de la aterosclerosis el aumento del nivel de colesterol LDL –de
hecho, el término es aterosclerosis, "acumulación de grasa"–
es primordial.
Un punto que debe considerarse son las diferencias que existen entre las experimentaciones
básicas, que se desarrollan en modelos aislados en los laboratorios y
los procesos biológicos en los humanos. En el primer caso es posible
aislar el fenómeno por investigar y por ende modificar una sola variable,
que es la que se desea estudiar. En el ser humano, cuando se administra un fármaco,
como en este caso de las estatinas, se producen múltiples cambios que
actúan a diferentes niveles. De todas las modificaciones inducidas por
estas drogas, la que se ha relacionado con la disminución de eventos
cardiovasculares ha sido la disminución del colesterol.
En la literatura médica hay diversas situaciones en las que puede observarse
que los resultados de estudios experimentales no se trasladan a la práctica
clínica. Dos ejemplos recientes que se podrían considerar por
estar vinculados con el tema de la aterosclerosis son:
– Los procesos de oxidación: a través de estudios en laboratorios
se ha demostrado que la oxidación produce desde modificaciones en las
diferentes lipoproteínas, en especial las LDL, hasta cambios en la función
endotelial. Sin embargo, los estudios controlados y aleatorizados que emplearon
fármacos antioxidantes o vitaminas no demostraron disminución
de los eventos cardiovasculares.
– Los procesos de inflamación: es conocido y ampliamente difundido
que se encuentran íntimamente vinculados a la aterosclerosis, como ya
se ha comentado previamente. Nuevamente, no se ha podido demostrar ni que los
marcadores de inflamación, como la proteína C reactiva utrasensible
(PCRu), aporten beneficios sobre las escalas tradicionales de riesgo (Framingham)
ni que los antiinflamatorios no esteroides disminuyan el riesgo cardiovascular.
En la revisión sistemática y el metaanálisis realizado
por Mc Gettigan y Henry, los autores observaron que el robecoxib incrementa
el riesgo de eventos en un 33%, que el diclofenac lo hace en un 40%, que el
piroxicam y el ibuprofeno fueron neutros y que solamente el naproxeno lo disminuye
en un 3%. Considerando las limitaciones metodológicas de este estudio,
puede concluirse que el control de la inflamación, con fármacos
potentes para el control de este tipo de procesos, no disminuye el riesgo de
eventos vasculares e incluso podría aumentarlos.
En estas situaciones
observamos que los datos experimentales de laboratorio conducen a un racional
fisiopatológico que no ha encontrado correlato en las evidencias brindadas
por los estudios clínicos. Por consiguiente, es posible aseverar que
el hallazgo de procesos fisiopatológicos o mecanismos de acción
demostrados en estudios experimentales no siempre se trasladan a la práctica
clínica.
Basado en los ejemplos anteriores es interesante plantearse algunos interrogantes:
¿Es posible disecar en el ser humano (in vivo) el efecto hipolipemiante
de las estatinas de sus otras acciones? ¿Es posible afirmar que es "primordial"
el pleiotropismo en el beneficio que brindan las estatinas?
La respuesta a estos interrogantes nos traslada a un mundo fascinante y, en
general, poco conocido por los médicos no especialistas en trastornos
lipídicos: el control de las formas severas por medio de estrategias
agresivas no farmacológicas, como son las técnicas quirúrgicas
y la LDL aféresis.
En 1990 se publicó el estudio POSCH que incluyó 838 pacientes
aleatorizados a bypass ileal parcial o control. La reducción del
colesterol LDL fue del 37,7% y la de los eventos combinados (infarto de miocardiomuerte
cardiovascular) fue del 35%. En el seguimiento angiográfico a los 3,
5, 7 y 10 años se observó una disminución significativa
de la progresión de la aterosclerosis coronaria. Este estudio demostró
que la reducción del colesterol disminuye los eventos vasculares y la
aterosclerosis coronaria.
Sin embargo, no evaluó otros parámetros vinculados a los efectos
pleiotrópicos de las estatinas como la acción sobre la función
endotelial, las moléculas de adhesión, etc.
Un tema interesante es saber si la reducción de colesterol per se
mejora o tiene otras acciones. En este campo de la investigación, el
estudio de Tamai y colaboradores abre un espectro de conocimiento poco difundido.
El autor empleó una técnica conocida como LDL aféresis,
que consiste en realizar una extracción de las lipotroteínas de
alta densidad por medio de un procedimiento similar a la plasmaféresis.
Con esta técnica demostró que la disfunción endotelial
medida por plestimografía de antebrazo mejora con rapidez cuando la concentración
plasmática de colesterol LDL se reduce en forma drástica. Con
procedimientos similares se demostraron mejoría de la disfunción
endotelial a nivel coronario, aumento del flujo coronario y disminución
de la isquemia demostrada por tomografía de emisión de positrones
y un punto de gran importancia fue que el beneficio se observó entre
las 20 y las 24 horas de finalizada la aféresis. Además de estos
efectos sobre la disfunción endotelial, también se ha demostrado
que reducciones bruscas del colesterol total del orden del 44,6% y del colesterol
LDL del 54,6% se asocian con disminuciones significativas de las siguientes
moléculas: factor de von Willebrand (38,6%), sE-selectina (22,6%), sICAM-1
(14%) y sVCAM-1 (15,5%). En una revisión actual, Koga explica que las
reducciones del colesterol por aféresis también producen estabilización
y regresión de las placas de aterosclerosis. Todos estos efectos se lograron
sin fármacos o técnicas que actúen por inhibición
de la vía de los geranilos y/o farnesilos, mecanismo postulado por el
cual se producen las acciones pleio-trópicas de las estatinas. De la
evidencia publicada surge el concepto que la simple reducción del colesterol
mejora la función endotelial, modula la expresión de moléculas
inflamatorias y de adhesión, disminuye la progresión de las placas
de aterosclerosis.
Por último, es interesante analizar el efecto de reducir el colesterol
más allá del efecto que brinda una estatina. En el estudio controlado
aleatorizado conocido como postCABG se empleó una dosis fija de lovastatina
en ambos grupos y se asoció colestiramina con el objetivo de lograr un
nivel plasmático de colesterol LDL mayor o menor de 100 mg/dl. El grupo
con niveles de 93-97 mg/dl tuvo menor progresión de la enfermedad coronaria
(angiografía) en comparación con el que alcanzó niveles
de 136 mg/dl.
Con la evidencia analizada es posible concluir que: Los hallazgos experimentales
no siempre se correlacionan con los resultados en estudios que incluyen pacientes.
La disminución del colesterol produce reducciones de los eventos coronarios
y tiene efectos antiateroscleróticos
expresados sobre la función endotelial y diferentes moléculas
vinculadas a la génesis de la aterosclerosis.
Disminuciones del colesterol superiores a las alcanzadas por las estatinas,
con la suma de otros fármacos como ezetimibe o colestiramina, reducen
la aterosclerosis y los parámetros de inflamación, como la PCRu.
Sager observó en 668 pacientes que recibieron simvastatina sola en dosis
de 10 a 80 mg versus simvastatina más ezetimibe 10 mg al analizar el
pool de dosis que las reducciones del colesterol LDL fueron del 37,15% versus
el 51% y para el cuartil superior de PCRu, del 34,4% versus el 51,3%, respectivamente.
Este hallazgo es interesante porque el ezetimibe actúa a nivel de la
membrana del enterocito y no tiene efectos sistémicos, lo cual avala
el concepto de que la reducción "sola" del colesterol tiene
efectos antiinflamatorios.
Recientemente se ha publicado el estudio efectuado por Bleske y colaboradores
en pacientes con insuficiencia cardíaca de origen no isquémico
tratados con dosis altas de atorvastatina (80 mg/dl), en el que evaluaron el
efecto sobre el péptido natriurético cerebral, la PCRu, el TNF
alfa, los anticuerpos anti-LDL oxidadas, el VAM1, la p selectina y moléculas
de adhesión intracelular. Los autores no observaron cambios significativos
en ninguna de estas moléculas en comparación con el grupo placebo.
En conclusión, de los datos presentados surge que:
– No hay estudios aleatorizados, controlados, en seres humanos que hayan
podido demostrar el efecto "pleiotrópico" aislado de las
estatinas.
– Sí hay evidencias del efecto de disminuir sólo el colesterol
con otras técnicas y/o fármacos que no tienen acción sistémica:
reduce la aterosclerosis, la inflamación y las moléculas vinculadas
a la aterogénesis.
Por lo tanto, no puede sostenerse que los efectos pleiotrópicos
sean primordiales (según la acepción de la Real Academia
Española) para justificar el beneficio que se observa con las estatinas
y que parte de los hallazgos sobre inflamación, adhesión, etc.,
no se deban simplemente a la reducción del colesterol.
Por último, más allá de este análisis, considero
que es importante rescatar el concepto de que las estatinas son los fármacos
hipolipemiantes más eficaces para reducir la morbimortalidad coronaria
y la mortalidad general y por ello deben emplearse independientemente del o
de los mecanismos moleculares por los cuales actúan.
BIBLIOGRAFÍA
1. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.
2. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, et al; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495-504.
3. McFarlane SI, Muniyappa R, Francisco R, Sowers JR. Clinical review 145: Pleiotropic effects of statins: lipid reduction and beyond. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1451-8.
4. Bleys J, Miller ER 3rd, Pastor-Barriuso R, Appel LJ, Guallar E. Vitamin-mineral supplementation and the progression of atherosclerosis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2006;84:880-7.
5. Brotman DJ, Walker E, Lauer MS, O'Brien RG. In search of fewer independent risk factors. Arch Intern Med 2005;165:138-45.
6. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA 2006;296:1633-44.
7. Buchwald H, Varco RL, Matts JP, Long JM, Fitch LL, Campbell GS, et al. Effect of partial ileal bypass surgery on mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia. Report of the Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH) N Engl J Med 1990;323:946-55.
8. Tamai O, Matsuoka H, Itabe H, Wada Y, Kohno K, Imaizumi T. Single LDL apheresis improves endothelium-dependent vasodilatation in hypercholesterolemic humans. Circulation 1997;95:76-82.
9. Igarashi K, Tsuji M, Nishimura M, Horimoto M. Improvement of endothelium-dependent coronary vasodilation after a single LDL apheresis in patients with hypercholesterolemia. J Clin Apher 2004;19:11-6.
10. Mellwig KP, Baller D, Schmidt HK, V Buuren F, Wielepp JP, Burchert W, et al. Myocardial perfusion under H.E.L.P. -apheresis. Objectification by PET Z Kardiol 2003;92:III30-7.
11. Ramunni A, Ranieri G, Giancipoli G, Guerriero S, Ria R, Saliani MT, et al. Is the efficacy of LDL apheresis in ischemic optic neuropathy linked to a reduction in endothelial activation markers? Blood Purif 2006;24:405-12.
12. Ramunni A, Quaranta N, Saliani MT, Fallacara RA, Ria R, Ranieri G. Does a reduction of adhesion molecules by LDL-apheresis have a role in the treatment of sudden hearing loss? Ther Apher Dial 2006;3:282-6.
13. Koga N. Meaning of low-density lipoprotein-apheresis for hypercholesterolemic patients at high risk for recurrence of coronary heart disease. Ther Apher 2002;5:372-80.
14. The effect of aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels and low-dose anticoagulation on obstructive changes in saphenous-vein coronary-artery bypass grafts. The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. N Engl J Med 1997;336:153-62.
15. Sager PT, Melani L, Lipka L, Strony J, Yang B, Suresh R, et al; Ezetimibe Study Group. Effect of coadministration of ezetimibe and simvastatin on high-sensitivity C-reactive protein. Am J Cardiol 2003;92:1414-8.
16. Bleske BE, Nicklas JM, Bard RL, Brook RD, Gurbel PA, Bliden KP, et al. Neutral effect on markers of heart failure, inflammation, endothelial activation and function, and vagal tone after high-dose HMG-CoA reductase inhibition in non-diabetic patients with nonischemic cardiomyopathy and average low-density lipoprotein level. J Am Coll Cardiol 2006;47:338-41.
RÉPLICA DEL AGONISTA
El vocablo pleiotropía,
aún no incluido en el Diccionario de la Real Academia Española
(RAE) y por lo tanto sin la acepción correspondiente, se utiliza en genética.
Sin duda, la Academia lo incorporará como lo ha hecho con otros términos
científicos.
En cuanto a la presencia o no de efectos pleiotrópicos, la medicina en
general ha sido reacia en considerar precozmente efectos diferentes en medicaciones
que se habían presentado para un fin determinado. Un ejemplo es el de
la aspirina, que durante mucho tiempo se utilizó como antipirético,
analgésico y antiinflamatorio, y que luego de casi un siglo se descubre
y aceptan sus efectos beneficiosos en la patología cardiovascular, es
decir, un efecto pleiotrópico.
Quiero ahora referirme a algunos puntos considerados por mi oponente: si bien
es cierto que es imposible aislar el efecto de estos fármacos en el contexto
del ser humano, existen algunas evidencias en los últimos tiempos que
respaldan mi postura. El estudio REVERSAL demostró una reducción
de la PCR, lo cual produjo además una regresión de la placa aterosclerótica.
Esta reducción de la PCR fue independiente de los niveles de colesterol.
Si se considera que la PCR es muy inespecífica, entonces consideremos
otro marcador más específico de inflamación y activación
plaquetaria como el ligando CD-40, que se redujo significativamente con la utilización
de atorvastatina en el estudio MIRACL. El PROVE-IT demostró que la reducción
de la PCR y del LDL colesterol tampoco son paralelos con el uso de estatinas;
su correlación es débil: 0,13 al final del seguimiento.
En lo que respecta a otras intervenciones para reducir el colesterol, como el
bypass ileal o los ácidos biliares secuestradores, se consigna
que hacen falta por lo menos tres años para obtener un beneficio similar
a las estatinas a cuatro semanas.
Si se
duda de los resultados de los estudios aleatorizados, entonces podemos basarnos
en los registros de pacientes, más acordes a la medicina "real":
el registro GRACE reclutó 15.693 pacientes con síndrome coronario
agudo. Los pacientes se dividieron en grupos, acorde a la combinación
de aspirina, clopidogrel y estatinas; el grupo que incluía estatinas
tuvo menor mortalidad y rehospitalizacion a los 6 meses.
Por otro lado, la reducción del colesterol con cualquier fármaco,
no tiene el mismo efecto sobre la funcion endotelial, en el estudio de Landmesser
y colaboradores en un grupo de pacientes con insuficiencia cardíaca se
utilizó ezetimibe en una rama y estatinas en la otra; en ambas el colesterol
se redujo exactamente igual, pero la prueba del brazo demostró efecto
beneficioso sólo en la rama estatinas. Eran pacientes con niveles de
colesterol LDL menor de 130. El efecto beneficioso de las estatinas en pacientes
con niveles de colesterol normal, con coronariopatía aguda o crónica,
no tiene explicación solamente en la reducción del colesterol,
salvo que se presuma que la presencia del colesterol es mala y debe reducirse
a niveles mínimos, para explicar la postura de mi oponente.
Se están desarrollando estudios en los cuales los niveles de colesterol
no tienen una importancia fundamental, como ocurre en la insuficiencia cardíaca.
En estos estudios, CORONA y GISSI-HF, se utilizan estatinas.
Aludiendo a Hamlet, "ser o no ser", "creer o no creer"
siempre estará vigente. Pero creo que el número de creyentes en
cuanto a los efectos pleiotrópicos (término que con el tiempo
habrá de incluirse el Diccionario de la RAE), crece día a día.
Dr. Alceo R. Barrios
RÉPLICA DEL ANTAGONISTA
Concuerdo con el
Dr. Alceo Barrios en algunos de los puntos tratados. En la descripción
del origen de las estatinas y en la descripción de los mecanismos celulares
que justifican los efectos pleiotrópicos (EP). Sin embargo, no he encontrado
la respuesta a la controversia basada en que los EP son primordiales para el
beneficio que brindan las estatinas, centro de la presente discusión.
El Dr. Barrios ha centrado su presentación en dos estudios efectuados
en agudos. En el primero, MIRACL, en la hipótesis original no se planteaba
la demostración de que los EP fuesen fundamentales para el efecto beneficioso
de las estatinas. Los resultados aportaron evidencias de que a las 6 semanas
80 mg diarios de atorvastatina producían un descenso muy importante del
colesterol LDL y que se correlacionaba con una disminución de los eventos
combinados. Con respecto al accidente cerebrovascular (ACV), la diferencia fue
estadísticamente significativa en los casos no fatales; al incluir todos
los ACV, el valor de p fue de 0,45. Creo que extrapolar estos resultados al
concepto de que la reducción de eventos cerebrales, medida a los 3 meses,
se debe en forma "primordial" a un EP más que a la disminución
del colesterol LDL o a la multiplicidad de otros factores que intervinieron,
es pedirle demasiado a los datos existentes.
El segundo estudio referido es el PROVE-IT. Es importante conocer que los pacientes
se incluyeron con una media de 7 días luego del evento (no dentro de
las primeras horas o del primer día) y que los datos iniciales se recabaron
a los 30 días. Por lo tanto, podemos observar que el efecto no se inició
en forma tan aguda, dado que el fármaco se administró a la semana,
ni los resultados iniciales se obtuvieron en forma tan precoz. La reducción
del 51% del colesterol LDL con atorvastatina tiene per se efectos sobre
la PCR ultrasensible. El beneficio en la reducción de eventos no es inmediato;
al analizar los resultados puede observarse que la significación estadística
se alcanza recién a partir de los 180 días. Éstos se obtuvieron
en el punto final primario, que fue combinado (muerte de cualquier origen +
eventos cardiovasculares). En el análisis de los eventos por separado
no hubo diferencias significativas, incluso en ACV. Otro tema importante está
relacionado con el perfil lipídico basal. Los pacientes que antes de
iniciar la estatina tenían valores de colesterol LDL iguales o mayores
de 125 obtuvieron beneficios mayores con respecto a aquellos que la iniciaban
con valores menores (34% versus 7%, respectivamente).
Más allá de todas las especulaciones teóricas elaboradas
a partir de interpretaciones sui géneris de los datos obtenidos
de estos estudios no es posible aseverar que los EP son "primordiales"
para el beneficio que brindan las estatinas. Analizar este tema desde una óptica
basada en un "sistema lineal" conduce a errores conceptuales. Quizás
deberíamos permitirnos reflexionar qué modelos basados en "la
teoría sistémica" podrían explicar mejor la interacción
entre cambios lipoproteicos, los EP, la aterotrombosis y los eventos cardiovasculares
Dr. Ricardo Rey