Introducción a las complicaciones graves de la quimioterapia que debe enfrentar un cardiólogo
Patricia Avellana, Daniel Santos, Laura Antonietti, Tulio SampereMTSAC, Antonio PocovíMTSAC, Eduardo Domenichini, Susana Lipshitz, Reynaldo Chacón, Carlos D. TajerMTSAC
Instituto Médico
Alexander Fleming
MTSAC Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiología
Dirección para
separatas:
Dr. Carlos D. Tajer Instituto Alexander Fleming Cramer 1180 - Buenos Aires,
Argentina Tel. 6323-2900
e-mail: ctajer@fibertel.com.ar
RESUMEN
La aplicación de diferentes esquemas farmacológicos para el tratamiento oncológico ha tenido en los últimos años un gran crecimiento, en muchos casos con efectos curativos o clara mejoría de la sobrevida y la calidad de vida. Algunos esquemas incluyen drogas que pueden provocar efectos cardiotóxicos graves, lo que motiva la consulta a los cardiólogos que en la mayor parte de los casos no hemos tenido entrenamiento en esta complicación. En esta revisión se resumen mecanismos de acción y efectos adversos de diferentes drogas de uso frecuente en patología oncológica y se exponen casos clínicos con reacciones adversas graves, con dificultades en la toma de decisiones. Finalmente, se discuten los aspectos para tener en cuenta para la prevención, el control y el tratamiento de la cardiotoxicidad por agentes quimioterapéuticos.
Palabras clave:Antraciclinas; Fluorouracilo; Gemcitabina; Cardiotoxicidad
SUMMARY
Severe Cardiac Complications of Chemotherapy: A Review
In recent years, there has been an increase in the use of various pharmacological protocols for the treatment of oncological disorders, often with curative effects or a clear improvement in survival and quality of life. Some schemes include drugs that may cause severe cardiotoxic effects. Such effects prompt patients to consult the cardiologist, who generally has no previous experience in dealing with these complications. Hence, in this review, we summarize the mechanisms of action and adverse effects of various drugs that are frequently used in neoplastic diseases, and we also present clinical cases with serious adverse reactions, which complicate the decision-making process. Finally, we discuss several issues that need to be considered for the prevention, control and treatment of cardiotoxicity due to chemotherapeutic agents.
Key words: Antracyclines; Fluorouracil; Gemcitabine; Cardiotoxicity
INTRODUCCIÓN
La aplicación de diferentes esquemas farmacológicos para el tratamiento oncológico ha tenido en los últimos años un gran crecimiento, en muchos casos con efectos curativos o clara mejoría de la sobrevida y la calidad de vida. La potencial cardiotoxicidad de los diferentes agentes terapéuticos (antimetabolitos, antraciclinas, agentes biológicos, hormonales, alquilantes y antimicrotúbulos) es reconocida y se han propuesto diferentes esquemas para su tratamiento y prevención. (1) La circunstancia de constituir un Instituto Cardiovascular dentro de una institución con alta complejidad oncológica nos ha permitido presenciar las formas "extremas" de complicaciones cardiológicas y, a su vez, ha requerido un agitado debate sobre las estrategias por adoptar en cada caso particular. La intención de esta revisión es discutir mecanismos fisiopatológicos, conductas y evolución clínica a través de cinco casos clínicos de complicaciones graves asociadas con el uso de tres agentes de amplia aplicación actual (el 5-fluorouracilo, las antraciclinas y la gemcitabina).
5-FLUOROURACILO
El 5-fluorouracilo pertenece al grupo de los antimetabolitos cuyo efecto cardiotóxico más frecuente es el dolor precordial de tipo anginoso. El espectro puede abarcar desde la angina de pecho, muy común, hasta el caso muy poco frecuente de infarto agudo de miocardio, con una incidencia de 11 por 1.000 casos tratados en pacientes sin antecedentes coronarios y 45 por 1.000 en pacientes con enfermedad coronaria previa. (2) Se debería a un efecto vasoconstrictor coronario por acción directa de la proteincinasa C sobre el músculo liso. (3, 4) El cuadro más frecuente con esta droga es el dolor precordial, habitualmente sin cambios electrocardiográficos y que cede al suspender la medicación. En casos de mayor gravedad puede requerir tratamiento con nitroglicerina y bloqueantes cálcicos. (4) Sin embargo, algunos episodios pueden ser prolongados y debe explorarse la eventualidad de un síndrome coronario agudo, incluso con cinecoronariografía (CCG) para evaluar la presencia de una placa accidentada con trombosis local.
Caso 1
Paciente de sexo femenino de 39 años, sin antecedentes cardiovasculares,
portadora de un carcinoma de cuello uterino epidermoide escasamente diferenciado
con metástasis óseas en la columna lumbosacra y las crestas ilíacas.
Como otros antecedentes presentaba cefalea crónica en tratamiento con
ergotamina. Durante el primer ciclo de quimioterapia con 5- fluorouracilo evolucionó
con dolor precordial intenso. En el electrocardiograma (ECG) se observó
elevación del ST en la cara anterior, que no respondió a la nitroglicerina
y sólo luego del agregado de diltiazem endovenoso se resolvieron los
síntomas y los cambios eléctricos. Posteriormente evolucionó
con nuevos episodios anginosos recurrentes y refractarios al tratamiento, con
nueva alteración en el ECG, sin elevación de troponina T (Figura
1 A y B). El ecocardiograma fuera de los episodios
de dolor era normal. Ante la persistencia de la sintomatología y los
cambios del ECG, se decidió realizar CCG que evidenció arterias
coronarias angiográficamente normales.
Fig.
1. A.
ECG basal de la paciente.
Fig.1.
B.
ECG durante la infusión de 5-fluorouracilo. Se observa
elevación del segmento ST y de la onda T en la cara anterior y lateral.
Caso 2
Paciente de 60 años, con múltiples factores de riesgo (hipertensión
arterial, dislipidemia y ex tabaquismo), antecedentes de angina crónica
estable, clase funcional II y dos neoplasias e intervenciones: nefrectomía
por carcinoma renal derecho, esofagectomía total y gastrectomía
parcial por cáncer de la unión esofagogástrica. A los dos
días posteriores del inicio del tratamiento con 5-fluorouracilo presentó
dolor precordial intenso opresivo, sin cambios en el ECG ni marcadores enzimáticos,
asociado con hipotensión. Se realizó estudio de perfusión
miocárdica que no evidenció alteraciones y fue tratado con atenolol,
clopidogrel, diltiazem, aspirina y alopurinol. Al reiniciar la infusión
presentó un nuevo episodio de dolor, en este caso con cambios en el ECG
(elevación del ST en cara lateral), con troponina T negativa. Se interpretó
como una angina inestable progresiva de moderado riesgo, asociada con el uso
de fluorouracilo. En la coronariografía se observaron lesión severa,
que impresionaba accidentada en el tercio medio de la descendente anterior (DA),
y múltiples lesiones en otras arterias. Por la gravedad de su enfermedad
oncológica se descartó la cirugía y se decidió realizar
angioplastia en la DA. Medicado con dosis altas de bloqueantes cálcicos
pudo continuar luego con el tratamiento quimioterapéutico. Al año
presentó nuevamente episodio de angor prolongado con cambios similares
a los de los episodios previos y marcadores enzimáticos negativos. Se
realizó CCG que evidenció stent permeable en la DA, sin
cambios en el resto de las lesiones.
ANTRACICLINAS
Las drogas antracíclicas
(adriamicina, doxorrubicina) se utilizan en tumores comunes (mama, linfomas),
incluso en niños. Su efecto tóxico más temido en cardiología
es la aparición de daño miocárdico que lleve a la insuficiencia
cardíaca (IC). El mecanismo de inducción del daño y la
disfunción contráctil ventricular es complejo. En él interactúan
diferentes mecanismos, como alteraciones del equilibrio electrolítico
asociadas con el calcio, de la síntesis de proteínas contráctiles,
de los receptores adrenérgicos ß1, apoptosis celular y edema intersticial.
(5) Curiosamente, la incidencia de daño agudo detectable es baja, pero
en la evolución el porcentaje de pacientes con depresión de la
fracción de eyección (Fey) aumenta progresivamente, en particular
si han recibido dosis altas. En diferentes series pediátricas, el 7-8%
de los pacientes tratados presentan disfunción sistólica y en
adultos se han descripto cifras de hasta el 40%.
La cardiotoxicidad producida por estas drogas se ha estratificado en aguda,
subaguda y crónica.
Cardiotoxicidad aguda: ocurre durante los ciclos de administración
y se puede detectar por los esquemas de evaluación clásicos. La
expresión clínica de IC sintomática es infrecuente, con
una incidencia de 1,7 casos cada 1.000 pacientes tratados. Los síntomas
más frecuentes detectados durante los ciclos se relacionan con arritmias
poco complejas, dolor precordial secundario a pericarditis y cambios inespecíficos
del ST. Cardiotoxicidad subaguda y crónica: en la fase crónica,
la incidencia de disfunción ventricular se incrementa mucho, hasta representar
un problema clínico frecuente, meses o años después de
la administración de la droga. La aparición de IC se asocia con
una mortalidad del 50% a los 2 años. El síntoma es una manifestación
tardía y de alto riesgo.
Los factores asociados con el potencial efecto cardiotóxico son la edad,
el sexo femenino, la irradiación previa, los antecedentes de enfermedad
cardíaca y un elemento de difícil predicción, que es la
susceptibilidad individual de ciertos pacientes a la droga, independientemente
de la dosis acumulada.
La detección de cardiotoxicidad por antraciclinas habitualmente se encara
con una evaluación de la Fey ventricular izquierda previa al tratamiento
y controles posteriores durante éste, al finalizarlo y en el seguimiento
alejado, con intervalos anuales. La biopsia miocárdica ha permitido documentar
daño en forma temprana, pero se reserva para pacientes con síntomas
de IC y/o caída significativa de la Fey que requieran continuar con el
tratamiento con expectativas de curación. (6, 7, 8)
Por otro lado, la medición de la función diastólica permite
detectar cambios precoces en la relajación ventricular. Aun cuando en
algunos casos predicen caída de la Fey, en la mayoría de los pacientes
es un fenómeno reversible luego de finalizado el tratamiento citostático.
En la Tabla 1 se resume la estrategia recomendada actualmente
para la prevención, la detección precoz y el tratamiento de la
cardiotoxicidad asociada con estos fármacos. A continuación se
discute un caso clínico grave.
Tabla
1.
Antracíclicos y cardiotoxicidad
Caso 3
Paciente de 53 años, sin factores de riesgo coronario positivos ni antecedentes
cardiovasculares, portadora de metástasis en la columna lumbar de un
adenocarcinoma de mama, tratada previamente con mastectomía y quimioterapia
con antraciclinas. Presentó en su evolución reiteradas internaciones
por edema agudo de pulmón. Los ecocardiogramas realizados evidenciaron
diámetros, función ventricular y motilidad conservados y disfunción
diastólica e insuficiencia mitral moderadas. Cuando la frecuencia cardíaca
superaba 110-120 por minuto, la función sistólica se deterioraba
notoriamente. Al comienzo respondió de manera favorable al tratamiento
médico pero posteriormente evolucionó con refractariedad al tratamiento
médico y requirió asistencia respiratoria mecánica (ARM)
y catéter de Swan-Ganz para monitorización, con cifras muy elevadas
de presión capilar pulmonar. Se realizó tratamiento con vasodilatadores,
diuréticos e inotrópicos. La CCG fue normal y en la biopsia endomiocárdica
no se observaron miocarditis ni toxicidad por antracíclicos. Luego de
una evolución tórpida, con varios días de ARM, la presión
capilar fue descendiendo y la paciente evolucionó favorablemente. La
particularidad de este caso es la evidencia de una rara forma de toxicidad aguda,
en la que incluso por biopsia no se detectó lesión miocárdica,
pero que muestra un grave compromiso de la función diastólica
que llevó a la paciente a una situación cercana a la muerte.
Caso 4
Paciente de 73 años, portador de linfoma no Hodgkin, en tratamiento con
antraciclinas (adriamicina y ciclofosfamida). Comenzó con disnea en CF
II y el ecocardiograma evidenció miocardiopatía dilatada. Se indicó
tratamiento con enalapril, carvedilol y espironolactona. Posteriormente evolucionó
con caída progresiva de la Fey en diferentes controles con meses de diferencia,
que comenzó a evidenciarse a los 6 meses de la finalización del
tratamiento quimioterapéutico (60%, 51%, 36%, 30%). También presentó
alteraciones de la motilidad en el ecocardiograma (hipocinesia septoapical y
medial, inferomedial, inferoapical, posteromedial y posteroapical), con CCG
normal. Este caso es el más clásico de disfunción ventricular
progresiva tiempo después de finalizado el tratamiento, con la particularidad
de una afectación segmentaria sin relación con enfermedad coronaria.
GEMCITABINA
Es un antimetabolito utilizado como droga de primera línea en el tratamiento
del cáncer de pulmón. Actúa por inhibición de la
síntesis de DNA y producción de apoptosis celular. Sus efectos
adversos más frecuentes son los hematológicos. Entre ellos se
encuentra la microangiopatía trombótica, que ocurre en 1 de cada
6.000 pacientes tratados. La inducción de trombosis involucra diferentes
mecanismos, como aumento de la actividad procoagulante, reducción de
la síntesis de anticoagulantes, estimulación de la agregación
plaquetaria y daño endotelial. Este efecto adverso es infrecuente. (9-16)
Otros efectos adversos son las arritmias cardíacas, edemas periféricos
y efectos dermatológicos y gastrointestinales.
Caso 5
Paciente de sexo masculino de 53 años, sin antecedentes cardiovasculares,
portador de carcinoma pulmonar, tratado con neumonectomía derecha con
posterior adyuvancia con quimioterapia con carboplatino-gemcitabina. Ingresó
por dolor abdominal acompañado de diarrea y proctorragia. Fue tratado
con antibióticos. La tomografía evidenció engrosamiento
de la pared colónica derecha y el laboratorio mostró hiperplaquetosis
(800.000 p/mm3). Evolucionó 48 horas después con dolor en el primero
y el segundo dedo del pie derecho, con hipoestesia, disestesia, disminución
de los pulsos periféricos y disminución de la temperatura. Ante
la ausencia de señal de Doppler en las arterias tibiales anterior y posterior,
se interpretó que se trataba de trombosis arterial aguda. Se le realizó
una arteriografía del miembro inferior derecho y se observó oclusión
de la arteria poplítea distal y del tronco tibial-peroneo. Se efectuó
cirugía de urgencia (trombectomía y fasciotomía). Evolucionó
con mejoría inicial, pero posteriormente presentó signos de reoclusión.
Bajo control hemodinámico se efectuó tromboaspiración,
infusión intraarterial de activador tisular del plaminógeno, anticoagulación
con heparina y antiagregación con clopidogrel. El paciente evolucionó
con sangrado en la herida quirúrgica, shock hipovolémico, requerimientos
de ARM, inotrópicos y múltiples transfusiones. Ante la falta de
viabilidad del miembro y la inestabilidad hemodinámica se decidió
la amputación supracondílea del miembro inferior derecho. El estudio
de la coagulación evidenció anticuerpos anticardiolipinas e inhibidor
lúpico negativos, con valores normales de proteína C reactiva,
proteína S libre, antitrombina, factor V, homocisteína y resistencia
a proteína C activada. Posteriormente evolucionó con mejoría
del cuadro clínico y se le otorgó el egreso sanatorial. La anatomía
patológica evidenció en la microscopia un estado trombótico
en las arterias de mediano y gran calibre relacionado con presencia de inmunocomplejos.
En las arterias tibiales se evidenció una estructura trombótica
conformada por fibrina (predominante) y escasos leucocitos, vinculable a trombo
en vías de organización temprana o inicial (Figuras
2 y 3). El paquete vasculonervioso mostró estructuras
vasculares con miohiperplasia (leve a moderada) y microtrombos recientes. La
trombosis resistente a los tratamientos aplicados tuvo un sustrato anatomopatológico
similar al descripto por Virmani en coronarias como "erosión",
es decir, la ausencia de lesión endotelial del tipo de la rotura de placa,
con una amplia adhesividad del trombo a su superficie activada.
Fig. 2.
Vista panorámica. Estructura arterial de mediano calibre con trombo reciente
adherido parcialmente a la pared vascular. P: Pared vascular. TR: Trombo reciente.
Flecha: La zona de mayor adherencia. Véase detalle histopatológico
del trombo en la Figura 3. Hematoxilina-eosina x50.
Fig. 3.
Vista semipanorámica de una arteria de reducido calibre con un trombo
reciente en vías de recanalización. P: Pared vascular. TR: Trombo
reciente. TAP: Tejido adventicio perivascular. Flecha: Zona de mayor adherencia
con anomalías en la superficie endotelial e incremento del componente
inflamatorio asociado. Se observa adherencia laxa del trombo con depósito
de material fibrinoide. Hematoxilina-eosina x200.
CONCLUSIONES
El cardiólogo clínico se enfrenta actualmente con problemas nuevos
de la especialidad vinculados a los tratamientos quimioterapéuticos,
que se aplican en un número cada vez mayor de tumores con expectativas
de éxito y sobrevida prolongada. En forma creciente se nos solicita opinión
sobre la oportunidad de tratamientos en pacientes con cardiopatías primarias,
o sobre la posibilidad de reiteración de dosis en casos con algún
grado de afectación derivada de la aplicación de estos fármacos.
En esta revisión hemos intentado reflejar a través de cinco casos
clínicos una parte del espectro y la diversidad del problema, que será
creciente, dado que incluso nuevos agentes como los inmunomoduladores también
se asocian con nuevas formas de cardiotoxicidad. (17)
En el caso del 5-fluorouracilo, quizás la mejor recomendación
es no subestimar la relevancia del dolor precordial. Es prudente efectuar un
trazado electrocardiográfico durante el dolor y, ante la presencia de
cambios, actuar como en un paciente coronario convencional.
Las patologías oncológicas se asocian con riesgo de trombosis
y las estrategias de su prevención y tratamiento se han debatido en extenso.
(18) El caso relatado asociado con gemcitabina es en este sentido excepcional
y, a pesar de la agresividad con que fue encarado y la disponibilidad de recursos
complejos, su tratamiento fue extremadamente dificultoso. El sustrato fisiopatológico
en este caso es de interés en relación con las diferentes hipótesis
sobre trombosis en la enfermedad aterosclerótica, en este caso, sin evidencias
de alteración de la continuidad endotelial (rotura o disrupción
de placa).
La consulta más frecuente por cardiotoxicidad se debe a las antraciclinas.
Hemos relatado un caso agudo, estudiado en detalle incluso con biopsia miocárdica,
para resaltar la complejidad fisiopatológica, en esta circunstancia con
predominio de una disfunción diastólica aguda grave. Sin embargo,
el mayor desafío (y misterio) de esta afectación está en
las formas subaguda y crónicas, reflejadas en el segundo caso clínico
de presentación más frecuente. El modelo no se parece a una cardiopatía
convencional: al cabo de meses o años de una agresión aguda habitualmente
indetectable (sin elevación de troponina ni afectación de la motilidad
parietal) comienza un deterioro progresivo. Quizás la mejor comprensión
de esta secuencia nos ayude a avanzar en el conocimiento sobre algunas formas
de miocardiopatía de deterioro progresivo y etiología inaparente
(idiopática). La actitud de prevención y tratamiento de esta forma
es cada vez motivo de mayor debate, y se han publicado recientemente dos revisiones
de la base Cochrane en las que se resalta la escasa información sólida
al respecto. (19, 20) Por el momento, nuestro principal papel consiste en la
detección precoz de deterioro contráctil o disfunción diastólica
acentuada, para colaborar en la decisión de nuevas aplicaciones terapéuticas
y el tratamiento precoz. Publicaciones recientes sobre experiencias en un número
reducido de pacientes señalan que el tratamiento con inhibidores de la
enzima convertidora logra revertir la caída de la Fey por antraciclinas
y permite alcanzar con sólo tres meses de medicación niveles normales
de función ventricular. No existe experiencia publicada con el uso de
betabloqueantes. En el nivel actual del conocimiento, no cabe duda acerca de
la utilidad de las evaluaciones periódicas, cada 6 meses el primer año
y luego cada 12 meses, después del tratamiento. La evaluación
es sencilla: consulta clínica y evaluación de la función
ventricular por ecocardiografía o ventriculograma. Asimismo, debería
iniciarse una terapéutica con inhibidores de la enzima convertidora de
la angiotensina lo antes posible cuando se detecte algún grado de deterioro
de la función ventricular y en forma urgente si aparecen síntomas
de IC. La aparición de sintomatología se ha asociado con mala
evolución, incluso con mayor malignidad que estadios equivalentes de
la miocardiopatía dilatada de otras etiologías. Existe una medicación
que ha demostrado en reiterados ensayos clínicos prevención de
la cardiotoxicidad por antracíclicos, el dexrazoxane. (21) Sin embargo,
algunas dudas no confirmadas sobre la posibilidad de interferencia en la eficacia
terapéutica antitumoral han llevado a que su uso sea muy restringido
y aún permanezca en debate. (22)
Tenemos un desafío abierto para el desarrollo de nuevas modalidades de
intervención en la prevención y la terapéutica de estas
complicaciones graves, que merecerán seguramente ensayos clínicos
en los próximos años. Por el momento, nuestra contribución
puede ser relevante para los pacientes, aun con la sencillez de las medidas
relatadas.
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