Modelado farmacocinético-farmacodinámico de fármacos antihipertensivos: su aplicación en la práctica clínica
Christian Höcht1, 2, Marcos A. Mayer1, 2, Javier A. W. Opezzo1, 2, Facundo M. Bertera1, Carlos A. Taira1, 2
1 Cátedra de Farmacología, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires
2 Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires
Dirección para separatas: Christian Höcht Cátedra de Farmacología, Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires Junín 956 - (C1113AAD) Buenos Aires, Argentina Tel. +(54-11) 4964-8265 Fax: +(54-11) 4508-3645 e-mail: chocht@ffyb.uba.ar
RESUMEN
El conocimiento de las propiedades farmacocinéticas-farmacodinámicas (PK/PD) de los
fármacos puede optimizar la terapia antihipertensiva. El modelado PK/PD en la investigación
clínica podría contribuir en el desarrollo del fármaco y en la práctica clínica en varios
aspectos, entre ellos la evaluación de eficacia y seguridad de los antihipertensivos, mayor
información durante el proceso del desarrollo, identificación de factores de variabilidad de la
respuesta farmacológica, y permitir además una identificación rápida de malos respondedores
o no respondedores y ayudar a determinar requerimientos óptimos del fármaco y dosis en
cada paciente hipertenso. Hay algunas limitaciones en el modelado PK/PD de los antihipertensivos
en la práctica clínica, entre las que se incluyen el uso de modelos farmacodinámicos
inadecuados y la incapacidad de estudiar dosis elevadas de antihipertensivos para
determinar el rango farmacodinámico completo del efecto antihipertensivo.
El propósito de esta revisión es describir el conocimiento actual del modelado PK/PD de los
fármacos antihipertensivos en la investigación clínica y sus usos futuros.
Palabras clave: Fármacos antihipertensivos; Modelado farmacocinético-farmacodinámico; Práctica clínica; Optimización de la dosis
Abreviaturas
CE50 Concentración efectiva media
DE50 Dosis efectiva media
Emáx Efecto máximo
IECA Inhibidores de la enzima convertidora
MAPA Medición ambulatoria de la presión arterial
PD Farmacodinamia
PK Farmacocinética
S0 Sensibilidad inicial
de la angiotensina II
SUMMARY
Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modelling of Antihypertensive Drugs: Its Application to Clinical Practice
Knowing the pharmacokinetic-pharmacodynamic properties
(PK/PD) of drugs might optimize antihypertensive therapy.
PK/PD modelling might not only contribute to develop the
drug but might also help in clinical practice assessing the
efficacy and safety of antihypertensive drugs, bringing more
information during the developing process, identifying factors
responsible for the variability in pharmacologic response,
bad responders or non-responders, and determining
the optimal requisites of the drug and doses in each patient
with hypertension. There are some limitations in PK/
PD modelling of antihypertensive drugs in clinical practice,
such as inadequate pharmacodynamic models and the inability
to study high doses of antihypertensive drugs to determine
the whole pharmacodynamic range of the antihypertensive
effect.
The aim of this review is to describe the current knowledge
on PK/PD modelling of antihypertensive drugs in clinical
research, and its further uses.
Key words: Antihypertensive Drugs; Pharmacokinetic; Pharmacodynamic Modelling; Clinical Practice; Dose Optimization
INTRODUCCIÓN
La terapia antihipertensiva actual tiene dos inconvenientes
que limitan la eficacia de la propuesta terapéutica
en la reducción de la mortalidad cardiovascular. En primer
lugar, el resultado de la terapia antihipertensiva es
subóptima y sólo un tercio de los pacientes hipertensos
tratados logran controlar sus valores tensionales luego
de la administración de fármacos antihipertensivos en
monoterapia. (1, 2) Estudios clínicos y observacionales
han demostrado que el control de la presión arterial se
puede mejorar con la administración de asociaciones de
fármacos antihipertensivos. (1)
Otro inconveniente es la falla en la dosificación
óptima de los fármacos antihipertensivos. (3) Tanto
los diuréticos tiazídicos como los bloqueantes
betaadrenérgicos se están indicando en la actualidad
en la clínica práctica en dosis significativamente menores
con respecto a los regímenes recomendados inicialmente,
por lo cual en el pasado los pacientes
hipertensos estuvieron expuestos innecesariamente
a dosis elevadas de estos agentes farmacológicos
con mayor riesgo de toxicidad. (3) Por otro lado,
los inhibidores de la enzima convertidora de la
angiotensina II (IECA) y los antagonistas de receptores
de la angiotensina II se indican en la actualidad
en dosis superiores a las aprobadas inicialmente,
ya que se comprobó que el efecto de protección
tisular con estos fármacos se logra con dosis más altas.
(3)
La terapia farmacológica de la hipertensión se podría
mejorar mediante la evaluación de las propiedades
farmacocinéticas-farmacodinámicas (PK/PD) de
los antihipertensivos mediante el modelado PK/PD.
La integración de la farmacocinética y la farmacodinamia
de estos agentes ayudaría a individualizar la elección
del fármaco, la dosis y el intervalo entre dosis en
cada paciente hipertenso. (4-7)
El objetivo del presente artículo es la descripción
del conocimiento actual del modelado PK/PD de
fármacos antihipertensivos y su contribución a la
optimización de la terapia antihipertensiva.
PRINCIPIOS DEL MODELADO PK/PD
Los modelos PK/PD crean un puente entre el curso temporal de las concentraciones de fármacos en el organismo, evaluada por la farmacocinética (PK), y la intensidad de la respuesta farmacológica observada, cuantificada por la farmacodinamia (PD). (4) El enlace se establece mediante modelos matemáticos que permiten la estimación de parámetros como la concentración efectiva que produce el 50% de la respuesta máxima (CE50) y el efecto máximo (Emáx). El modelado PK/PD también provee información acerca del inicio, de la magnitud y de la duración del efecto terapéutico. (8) En la Figura 1 se grafica el principio del modelado PK/PD. En este punto es importante destacar que si bien tradicionalmente el parámetro dosis efectiva media (DE50) se considera un indicador de la potencia de un fármaco antihipertensivo, la DE50 es un parámetro híbrido que depende tanto de la afinidad del fármaco por su blanco molecular como de sus características farmacocinéticas. Por lo tanto, para asegurar una dosificación adecuada del fármaco antihipertensivo es esencial la estimación de parámetros farmacodinámicos "puros", como la CE50.
Fig. 1. Principios del modelado PK/PD de fármacos antihipertensivos.
El modelado PK/PD requiere la medición simultánea
de niveles tisulares del fármaco y los correspondientes
efectos farmacológicos en múltiples puntos
temporales. (5) Para que el modelado PK/PD sea válido,
el efecto debe cumplir con ciertos parámetros de
validación, entre ellos continuidad, sensibilidad, objetividad
y repetibilidad. (6)
Para mayor precisi ón en la estimación de la relación
PK/PD, el número de mediciones de niveles
tisulares de fármaco y del efecto correspondiente debería
ser lo más elevado posible. (5) Sin embargo, el
muestreo múltiple no siempre es posible en la práctica
clínica, ya que requeriría la internación del paciente
hipertenso. Para superar esta limitación, en los últimos
años se han introducido los modelos poblacionales
PK y PK/PD, los cuales requieren únicamente
el muestreo plasmático en 2 o 3 puntos temporales.
(9)
Es importante tambi én determinar el retraso entre
respuesta del fármaco y niveles tisulares. (5) Para
evaluar la existencia de una desconexión entre los
niveles plasmáticos y el efecto antihipertensivo, es
necesario graficar los niveles plasmáticos y el efecto
farmacológico obtenido en diferentes puntos temporales,
conectándolos por orden cronológico. En el
diagrama aparece una histéresis cuando la magnitud
del efecto corresponde a más de una concentración de
fármaco. Así, una histéresis de giro contrario a las
agujas del reloj puede explicarse por el desequilibrio
entre la biofase y el compartimiento plasmático, (10)
la aparición de metabolitos activos (11) o por mecanismos
de acción indirectos. (12) Por otro lado, se sugiere
una tolerancia en el efecto farmacológico cuando
se observa un loop de histéresis de giro de agujas
del reloj. (13)
Si hay conexi ón temporal entre niveles tisulares y
respuesta farmacológica, los niveles plasmáticos podrán
relacionarse directamente con el efecto farmacológico
sin la necesidad de un nexo. (9) Los modelos
PD utilizados para el modelado PK/PD se describen
en la Tabla 1.
Tabla 1. Modelos farmacodinámicos
comunes utilizados
para el modelado PK/PD de
fármacos antihipertensivos
El modelo PD m ás ampliamente aceptado para la evaluación de la relación PK/PD es el del efecto máximo (Emáx), ya que permite la estimación tanto de la potencia como de la eficacia del fármaco (Tabla 1). Sin embargo, la estimación de los parámetros PK/PD con el empleo del modelo Emáx necesita la determinación del rango farmacodinámico completo luego de una única dosis del fármaco, de modo que se requiere una dosis elevada para alcanzar una magnitud de efecto cercana a la respuesta máxima del fármaco. (5) Cuando el modelo Emáx se utiliza para estimar una curva sin un máximo claro, las estimaciones de Emáx y CE50 son extremadamente variables. (14) Schoemaker y colaboradores (14) diseñaron un modelo farmacodinámico en el que reemplazaron Emáx/CE50 por S0 en la ecuación Emáx. S0 es un parámetro más estable y definido como la sensibilidad inicial al fármaco en concentraciones bajas. En presencia de retraso del efecto farmacológico, las concentraciones plasmáticas no pueden vincularse directamente con el efecto farmacológico, por lo que se requieren modelos PK/PD más complejos (modelos de compartimiento efecto y de respuesta fisiológica indirecta). (9)
Justificación del modelado PK/PD de fármacos antihipertensivos
La mayoría de los fármacos antihipertensivos tienen
un mecanismo de acción reversible y la magnitud del
efecto está fuertemente relacionada con los niveles
tisulares. (15) Para algunos antihipertensivos, por
ejemplo IECA, la generación de metabolitos activos
debe tenerse en cuenta y los niveles plasmáticos de
los metabolitos deberían relacionarse con la respuesta
farmacológica. (15)
El modelado PK/PD del efecto antihipertensivo
está justificado considerando el hecho de que la presión
sanguínea es un marcador biológico excelente de
la eficacia clínica a largo plazo de fármacos
antihipertensivos. (16, 17) Un gran número de ensayos
comparativos aleatorizados han demostrado que
para reducciones similares de presión arterial, las diferencias
en la incidencia de morbilidad y mortalidad
cardiovascular entre las clases de fármacos antihipertensivos
son solamente pequeñas. (8)
La presión arterial cumple con los requerimientos
que debe presentar el efecto para el modelado PK/
PD, que incluyen continuidad, sensibilidad, objetividad
y repetibilidad. (16)
Aspectos metodológicos
Es importante determinar el modelo PK/PD adecuado
para evitar conclusiones erróneas. (18) Harder y
colaboradores (19) encontraron que la pendiente para
el efecto hipotensor del verapamilo después de una
dosis única fue mayor que la pendiente estimada luego
de dosis múltiples. Aunque concluyen que hubo
tolerancia al verapamilo debido a la exposición crónica
al fármaco, la explicación más plausible es que un
grado más alto de la curva concentración-respuesta
del verapamilo se puede alcanzar debido a una concentración
del fármaco más alta en el estado estacionario.
(20) Nosotros hallamos una disminución dependiente
de la dosis en la estimación de la pendiente del
verapamilo con la aplicación del modelo lineal en ratas
con coartación aórtica. (21) Como la respuesta
farmacológica se incrementa más lentamente en la
parte más alta de la curva concentración-respuesta,
se obtiene una pendiente más declinada luego de una
dosis más alta con respecto a una más baja. (21) También
demostramos que la ecuación Emáx no permite
una estimación exacta de parámetros PK/PD del efecto
hipotensor del diltiazem, considerando que las estimaciones
de CE50 fueron dependientes de la dosis. (22)
En cambio, el modelo Emáx modificado diseñado por
Shoemaker y colaboradores permite una estimación
exacta y precisa de la sensibilidad al efecto hipotensor
del diltiazem cuando la respuesta máxima no puede
obtenerse. (14, 22)
Debe considerarse la existencia del retardo temporal
en el efecto antihipertensivo con respecto a la
concentración plasmática. Tradicionalmente, se creía
que no habría una relación entre bloqueantes beta y
cambios de presión sanguínea. Sin embargo, hemos
encontrado correlación entre los niveles de metoprolol
y su efecto antihipertensivo en diferentes modelos de
hipertensión experimental mediante un modelo PK/
PD con compartimiento efecto. (23-26). La racionalidad
para usar este modelo radica en el mecanismo de
los bloqueantes beta, que en el caso de los liposolubles
puede incluir una acción central. (27)
La mayoría de los estudios PK/PD de IECA utilizan
un modelo con compartimiento efecto para explicar
el retardo del inicio de respuesta. (28-30) Esto
podría explicarse por inhibición de la enzima convertidora
de la angiotensina II y reducción de síntesis de
angiotensina II.
En el modelado PK/PD de antihipertensivos es
importante considerar el efecto placebo y la variación
circadiana de la presión arterial. En el estudio PK/
PD en voluntarios o en pacientes hipertensos es necesario
primero estimar el efecto placebo e incluirlo en
el modelo para una estimación exacta de los
parámetros PK/PD. (31, 32)
La presión sanguínea puede monitorizarse por
mediciones con mangos convencionales y medición
ambulatoria de la presión arterial (MAPA) de 24 horas.
Trocóniz y colaboradores (32) encontraron que la
estimación de parámetros PK/PD poblacionales para
el efecto antihipertensivo de moxonidina no difiere al
comparar la medición manual y la MAPA de 24 horas.
Sin embargo, la MAPA permite una descripción detallada
de perfiles farmacodinámicos individuales de
moxinidina e individualización de la terapia. (32)
La farmacodinamia de agentes que actúen sobre
el sistema renina-angiotensina se podría monitorizar
por determinación de la actividad de renina. (33, 34)
La renina sería un marcador confiable de efectos
cardiovasculares de fármacos que actúen sobre ese
sistema. (33)
Otro aspecto para considerar es la selección de las
muestras tisulares para monitorizar concentraciones de
fármacos. (7) Se debe tener en cuenta que la presión
arterial está regulada por una interacción de tejidos y
órganos. (15) Se ha postulado que el efecto antihipertensivo
de los bloqueantes beta es consecuencia del bloqueo
en el miocardio, los riñones y el sistema nervioso
central. (15) Entonces, el muestreo sanguíneo sería lo
adecuado para monitorizar concentraciones de antihipertensivos
y relacionarlos con sus efectos.
En la Tabla 2 se compendian las recomendaciones
para el diseño experimental y análisis de datos para
modelado PK/PD.
Tabla 2. Recomendaciones para el modelado PK/PD de fármacos
antihipertensivos
APLICACIONES EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
Variabilidad de la respuesta a antihipertensivos
Si bien la selección racional del agente más seguro
actualmente está basada sobre la información obtenida
en el examen físico (edad, sexo, raza, estado de tabaquismo,
obesidad y lípidos), los factores que determinan
la respuesta a los diferentes fármacos
antihipertensivos no están claramente entendidos y
no existe un método confiable para identificar cuál
paciente responderá a cuál fármaco. (35)
Es importante considerar que la magnitud de la
respuesta está determinada, en parte, por la sensibilidad
del individuo al efecto farmacológico y la respuesta
antihipertensiva está determinada por la cantidad
de fármaco en el sitio blanco. Sin embargo, la
mayoría de los estudios clínicos no evaluaron las concentraciones
plasmáticas de antihipertensivos, por lo
cual no aportan información de manera fehaciente con
respecto a las fuentes de variabilidad de la respuesta
cardiovascular. Por ejemplo, la respuesta antihipertensiva
al verapamilo es mayor en la ancianidad, (36)
pero no está claro si la mayor eficacia es producto de
un incremento de la sensibilidad al fármaco o por niveles
plasmáticos altos debido a una depuración reducida
del verapamilo.
La mayoría de los estudios de antihipertensivos
han estudiado la potencia del fármaco a través de la
estimación de la DE50. Este parámetro es un híbrido
farmacocinético y farmacodinámico debido a que combina
la CE50 con parámetros de depuración y biodisponibilidad.
(5) Por esto, esa estimación falla para
establecer fuentes de variabilidad de respuesta antihipertensiva.
(5)
El modelado PK/PD sería una herramienta poderosísima
para el estudio de determinantes de respuesta
a diferentes agentes antihipertensivos. Por ejemplo,
los estudios PK/PD de bloqueantes alfaadrenérgicos
(prazosín y doxazosín) demostraron que la respuesta
a largo plazo al tratamiento es dependiente de la presión
arterial basal y la respuesta farmacológica a la
primera dosis. (37, 38) Donnelly y colaboradores (30)
no encontraron una relación entre sensibilidad al
enalapril (Emáx o CE50) y edad del paciente o actividad
de renina, pero encontraron una correlación positiva
entre Emáx y presión arterial pretratamiento. Murray
y colaboradores (39) demostraron que la respuesta de
la presión arterial a la primera dosis de IECA en pacientes
con falla cardíaca no se puede predecir desde
variables fisiopatológicas basales.
Más interesante, las investigaciones farmacogenéticas
han identificado variaciones en genes particulares
que tienen efecto sobre el metabolismo de
fármacos antihipertensivos y podrían influir sobre la
farmacodinamia antihipertensiva. (40, 41) El uso de
modelado PK/PD para el análisis del impacto genético
en la respuesta antihipertensiva puede mejorar nuestro
entendimiento de determinantes de respuesta antihipertensiva de manera de individualizar la selección
terapéutica.
Detección temprana de respondedores
Actualmente no existen determinantes claros de la
respuesta farmacológica a los fármacos antihipertensivos
y, por lo tanto, la selección de la terapia inicial
es empírica. Una detección temprana de malos respondedores
a antihipertensivos particulares podría agilizar
la elección del régimen apropiado.
Varios estudios PK/PD han demostrado que la sensibilidad
a la primera dosis de antihipertensivos se
correlaciona con la respuesta luego de una y seis semanas
de tratamiento, lo que sugiere que el efecto
agudo sería un predictor de respuesta durante la terapia
crónica.
Una aplicación del modelado PK/PD sería la identificación
temprana de malos respondedores o no
respondedores y determinación de requerimientos de
la dosis individual para un control óptimo de presión
arterial a largo plazo. (35)
Una limitación para el modelado PK/PD es la necesidad
del muestreo plasmático para monitorizar niveles
de fármacos. El modelado PK/PD poblacional
permite la estimación de propiedades PK/PD de
antihipertensivos mediante el muestreo sanguíneo
espaciado, considerando que dos a tres puntos temporales
serían suficientes para la estimación de la
farmacocinética poblacional. (42, 43)
Optimización del régimen del fármaco antihipertensivo
El control óptimo de presión arterial requiere tratamientos
que la reduzcan a lo largo de 24 horas. Aunque
debe considerarse que todos los fármacos
antihipertensivos permitidos para administración una
vez diaria tienen una duración de acción comparable,
es sabido que los antihipertensivos difieren en este
aspecto. La estimación de la razón pico-valle es un
índice excelente de duración de la acción. (44) Los
fármacos que muestran una razón pico-valle alta ejercen
un efecto antihipertensivo corto y requieren una
dosificación elevada para reducir adecuadamente la
presión sanguínea a lo largo de 24 horas. (44) Esta
estrategia terapéutica está asociada con una caída
profunda de la presión arterial al tiempo del efecto
pico del fármaco, lo que aumenta el riesgo de
hipotensión. (44)
Una razón pico-valle satisfactoria (> 60%) indica
que la duración de acción de un fármaco antihipertensivo
es apropiada para el intervalo de dosis elegido.
(44) De esta manera, la estimación de parámetros PK/
PD de antihipertensivos y ulterior simulación de perfiles
de respuesta para un rango de regímenes de dosificación
alternativos permite la identificación de la dosis
y del intervalo de dosificación óptimo en cada paciente.
Meredith y colaboradores (45) estudiaron las propiedades
PK/PD de una dosis única de enalapril con
parámetros estimados para simular perfiles de presión
arterial durante el tratamiento crónico con varios regímenes
alternativos de dosis. Encontraron grandes
diferencias interindivuales en los requerimientos e intervalo
de dosis para alcanzar una razón pico-valle y
un control pleno de 24 horas de presión sanguínea. (45)
Horario óptimo de dosificación del fármaco antihipertensivo
El modelado PK/PD permite el estudio del retraso en
el inicio del efecto farmacológico. La presión arterial
varía según el momento del día, elevándose rápidamente
en el despertar. (46) En pacientes hipertensos
dipper, la presión arterial nocturna disminuye entre
el 10% y el 20%. (46) Para un control adecuado, es
necesario que la respuesta máxima antihipertensiva
se produzca durante la subida de presión arterial y el
efecto mínimo durante los valores valle para reducir
el riesgo de la hipotensión excesiva. El momento de
dosificación óptimo de los antihipertensivos se selecciona
considerando la farmacocinética del fármaco.
Esta estrategia puede ser racional para los antihipertensivos
que no demuestran retraso en la respuesta
(antagonistas cálcicos). Inversamente, para antihipertensivos
con respuesta lenta y mecanismo de acción
irreversible o seudoirreversible, la supervisión de niveles
plasmáticos no estimaría exactamente el momento
óptimo de dosificación. Los modelos PK/PD permiten
la cuantificación del tiempo de retraso en el inicio
de la acción antihipertensiva. Varios estudios encontraron
la disociación entre niveles plasmáticos y respuesta
de varios antihipertensivos, que incluyen los
bloqueantes alfaadrenérgicos, los bloqueantes
betaadrenérgicos, los IECA, los antagonistas de receptores
de angiotensina II y los de acción central.
Para estos fármacos, el retraso en el inicio de acción,
determinado por modelado PK/PD, debe agregarse al
retardo en alcanzar la concentración máxima plasmática
después de la dosificación oral para estimar el
momento óptimo de la dosificación.
Evaluación de la importancia clínica de las interacciones de fármacos
Las interacciones de fármacos pueden afectar la terapia
antihipertensiva por reducción o potenciación del
efecto buscado. (47) La terapia antihipertensiva necesita
generalmente la combinación de fármacos y el
estudio de la asociación de antihipertensivos es importante.
Diversos mecanismos participan en una
interacción, entre los que se incluyen alteración en la
disposición y depuración del fármaco y cambios
farmacodinámicos. (46) Los estudios de modelado PK/
PD podrían aclarar la importancia de diversas
interacciones en la terapia antihipertensiva.
Schaefer y colaboradores, (48) mediante el modelado
PK/PD, evaluaron las interacciones fármaco-alimento
para una forma de liberación controlada de nisoldipina.
La relación entre concentración plasmática de
nisoldipina y efectos cardiovasculares fue estudiada por
el modelo Emáx. Se encontró que el alimento, al aumentar las concentraciones plasmáticas, incrementó la respuesta
máxima cerca del 10%. (48)
El modelado PK/PD es una herramienta para evaluar
combinaciones de fármacos antihipertensivos.
Huang y colaboradores (49) estudiaron la interacción
entre irbesartán e hidroclorotiazida en perros hipertensos
renales con el modelado PK/PD. Se demostró
que el irbesartán incrementa las concentraciones
plasmáticas de hidroclorotiazida en el estado estacionario.
(49) Esta combinación aumentó la sensibilidad
y la eficacia del antagonista del receptor AT1, considerando
que la CE50 y el Emáx para el efecto hipotensor
del irbesartán cambiaron perceptiblemente en presencia
de hidroclorotiazida. (49)
Meredith y Elliott (44) evaluaron el potencial del
modelado PK/PD para determinar la eficacia antihipertensiva
de la combinación prazosín-verapamilo. La
sensibilidad de la presión arterial diastólica supina era
perceptiblemente más alta en 3,3 ± 0,5 mm Hg por
ng/ml con la asociación (p < 0,01) en comparación con
2,4 ± 0,5 mm Hg por ng/ml para las dosis estándares del
prazosín solo, lo que sugiere componentes farmacocinéticos
y farmacodinámicos en esta interacción.
CONCLUSIONES
Varios estudios han encontrado que la respuesta de la
presión arterial a los fármacos antihipertensivos está
relacionada claramente con los niveles tisulares de
estos fármacos y, por lo tanto, el modelado PK/PD
permite una comprensión mejor de las características
farmacocinéticas-farmacodinámicas de agentes
antihipertensivos.
La experiencia en modelado PK/PD ha demostrado
su papel para mejorar el uso clínico de fármacos
antihipertensivos. Esta metodología no sólo contribuye
a la optimización de la dosificación del fármaco y de la
selección del paciente en la práctica clínica, sino que
incrementa la información de nuevos fármacos
antihipertensivos en su proceso de desarrollo.
Aunque el modelado PK/PD se utiliza con frecuencia
en diversas fases del desarrollo de fármacos, (4) el
papel del modelado PK/PD en la práctica clínica realmente
se desconoce.
El modelado PK/PD de antihipertensivos tiene un
amplio impacto clínico, dado que permite una valoración
rápida de la respuesta a largo plazo de la terapia
antihipertensiva y la selección del esquema de dosificación
óptimo en cada paciente. Sin embargo, el uso
del modelado PK/PD en la práctica clínica estaría limitado
por varios aspectos, entre ellos: 1) el desconocimiento
de conceptos de modelado PK/PD, 2) el requerimiento
de programas computacionales especiales
(9) y 3) la necesidad de un muestreo simultáneo
de la concentración plasmática de fármacos con la
medición del efecto antihipertensivo. El muestreo sanguíneo
frecuente es engorroso durante los estudios
PK/PD. Por eso, la farmacocinética poblacional se utiliza
cada vez más para estimar características PK/PD.
(42, 43) Se espera que el modelado PK/PD poblacional
aumente su aplicabilidad clínica para individualizar
la terapia antihipertensiva.
En conclusión, el modelado PK/PD puede mejorar
perceptiblemente la terapia farmacológica de la
hipertensión con el establecimiento del fármaco óptimo
y el régimen de dosificación adecuado en cada paciente
hipertenso (Tabla 3). Además, el modelado PK/
PD también contribuye para estudiar las fuentes de
la variabilidad de la respuesta antihipertensiva a esos
agentes terapéuticos.
Tabla 3. Aplicaciones del modelado
PK/PD de agentes
antihipertensivos
Los antecedentes comentados en el presente artículo de revisión avalan la necesidad del análisis fármacocinético-farmacodinámico para la totalidad de los agentes antihipertensivos utilizados en la práctica médica. Sin embargo, dado que su realización implica una complejidad técnica y un tiempo que lo hace difícilmente accesible al médico asistencial, una solución podría ser la exigencia por parte de las autoridades de regulación de que los laboratorios farmacéuticos realicen estudios PK-PD durante la fase de desarrollo del medicamento y publiquen luego los resultados en los prospectos del medicamento a fin de que el médico pueda evaluar mejor la indicación en cada uno de sus pacientes.
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