EPIDEMIOLOGÍA
Proteína C reactiva: un marcador bioquímico asociado con el síndrome metabólico y la obesidad abdominal
C-Reactive Protein: a Biomarker Associated with the Metabolic Syndrome and Abdominal Obesity
Silvia F. Benozzi1, Fernando Perruzza2, Graciela L. Pennacchiotti1, 2
1 Cátedra de Bioquímica Clínica I, Universidad Nacional del Sur. San Juan 670, Bahía Blanca
2 Hospital Municipal de Agudos Dr. Lucero. Estomba 968, Bahía Blanca
Recibido: 28/02/2012
Aceptado: 04/07/2012
Dirección para separatas: Dra. Graciela L. Pennacchiotti Universidad Nacional del Sur San Juan 670 (8000) Bahía Blanca, Argentina e-mail: grapen@uns.edu.ar
Declaración de conflicto de intereses
Los autores no tienen conflicto de intereses que declarar.
RESUMEN
Con el objetivo de analizar la distribución de proteína C reactiva de alta sensibilidad en una población argentina y estudiar la asociación de este parámetro bioquímico con el síndrome metabólico y con los componentes que lo conforman, se realizó un estudio transversal que incluyó 467 pacientes adultos de ambos sexos en los que se evaluaron parámetros clínicos y bioquímicos, incluida la proteína C reactiva de alta sensibilidad. El valor de la mediana de proteína C reactiva de alta sensibilidad en la población fue de 1,3 mg/L y no se observaron diferencias entre sexos. Los sujetos con síndrome metabólico presentaron niveles superiores de proteína C reactiva de alta sensibilidad respecto de aquellos sin síndrome metabólico, 3,1 y 1,1 (p = 0,000), respectivamente. Las variables asociadas en forma independiente con una PCR > 3,0 mg/dL fueron la obesidad abdominal, el C-HDL bajo según el sexo y la presión arterial = 130/85 mm Hg (OR 3,0 p = 0,000, OR 2,5 p = 0,000 y OR 2,1 p = 0,005, respectivamente). La probabilidad relativa de que los individuos con síndrome metabólico presentaran proteína C reactiva de alta sensibilidad > 3,0 mg/L fue 4,8 veces mayor respecto de aquellos sin síndrome metabólico luego de ajustar por variables confundidoras. Los resultados obtenidos evidencian la fuerte relación existente entre tejido adiposo, enfermedad cardiovascular e inflamación.
Palabras clave: Proteína C reactiva; Obesidad; Inflamación; Enfermedades cardiovasculares.
ABSTRACT
C-Reactive Protein: a Biomarker Associated with the Metabolic Syndrome and Abdominal Obesity
Clinical and biochemical parameters including high sensitivity C-reactive protein of an Argentine population of 467 adult patients from both sexes were evaluated in a cross-sectional study in order to analyze the distribution of high sensitivity C-reactive protein and to study the association of this biomarker with the metabolic syndrome and its components. The median value of high sensitivity C-reactive protein in the population was of 1.3 mg/L and there were no significant differences between both sexes. Subjects with metabolic syndrome had higher levels of high sensitivity C-reactive protein compared to those without metabolic syndrome, 3.1 and 1.1 (p = 0.000), respectively. Abdominal obesity, low HDL-C levels according to sex and blood pressure = 130/85 mm Hg were independent variables associated with CRP > 3.0 mg/dL (OR 3.0 p = 0,000, OR 2.5 p = 0,000 and OR 2.1 p = 0.005, respectively). After adjusting for confounders, the relative likelihood of presenting high sensitivity C-reactive protein > 3.0 mg/L was 4.8 times greater in subjects with metabolic syndrome compared to those without metabolic syndrome. These results show a strong relation between adipose tissue, cardiovascular disease and inflammation.
Key words C-Reactive Protein; Obesity; Inflammation; Cardiovascular Diseases
Abreviaturas
AHA American Heart Association
IL-6 Interleucina 6 CC Circunferencia de la cintura
IMC Índice de masa corporal
CDC Centers for Disease Control
IR Insulinorresistencia
C-HDL Colesterol transportado por lipoproteínas
NHLBI National Heart, Lung, and Blood Institute
de alta densidad PA Presión arterial
DM 2 Diabetes mellitus tipo 2
PCR Proteína C reactiva
ECV Enfermedad cardiovascular
PCRas Proteína C reactiva de alta sensibilidad
HTA Hipertensión arterial
SM Síndrome metabólico
IDF International Diabetes Federation
TNF-α Factor de necrosis tumoral alfa
INTRODUCCIÓN
El síndrome metabólico (SM), conocido también como
síndrome plurimetabólico o síndrome X, es una entidad
clínica controversial. No se trata de una enfermedad
en sí misma, sino de una asociación de anormalidades
metabólicas causadas por la combinación de factores
genéticos y factores relacionados con el estilo de vida,
especialmente la sobrealimentación y el sedentarismo.
El conjunto de anormalidades metabólicas que forman
parte del SM incluye intolerancia a la glucosa [diabetes
mellitus tipo 2 (DM 2), tolerancia alterada a la glucosa
o glucosa alterada en ayunas], insulinorresistencia (IR),
obesidad central, dislipidemia, hipertensión arterial
(HTA), inflamación vascular y estado protrombótico,
todos ellos factores de riesgo de enfermedad cardiovascular
(ECV). (1)
Existen varias definiciones de SM. Aunque todas las
clasificaciones incluyen los componentes esenciales del
síndrome, difieren en la inclusión de factores a veces
difícilmente mensurables. (2) Las más usadas son la
definición de la International Diabetes Federation (3) y la clasificación conocida como ATP-III (Adult
Treatment Panel III del National Cholesterol Education
Program). (4)
Los esfuerzos combinados de la International
Diabetes Federation (IDF), del National Heart, Lung,
and Blood Institute (NHLBI) y de la American Heart
Association (AHA) dieron por resultado una nueva
definición de SM adecuada para ser utilizada en la
práctica clínica en todo el mundo. (5) La presencia de SM aumenta cinco veces el riesgo
de DM 2 y dos a tres veces el de ECV, (1) por lo que la
importancia de diagnosticar SM radica en la identificación
de personas con riesgo elevado de ECV. En la
Argentina, la prevalencia de SM oscila entre el 20% y
el 30%, según edades, sexo y criterios de definición.
(1, 5, 6)
El riesgo de ECV que implica el SM es mayor que
la suma de los factores que lo componen. Los estudios
epidemiológicos demuestran que el riesgo se incrementa
de forma geométrica, no lineal. (2)
El SM presenta una evolución progresiva: comienza
con la presencia de ciertos factores causales (adiposidad
central e IR, además de los genéticos), que desembocan
en alteraciones metabólicas (HTA, dislipidemia,
alteración en el metabolismo de la glucosa); luego se
desarrolla la vasculopatía, inicialmente subclínica, y
finalmente se manifiestan las complicaciones aterotrombóticas.
(2)
Está demostrado que la inflamación es un proceso
crucial en el desarrollo del ateroma y, por ende, de
la ECV que se asocia con DM 2, IR, obesidad central
y dislipidemia, todas ellas componentes del SM. Se
acepta, entonces, que el SM es un proceso inflamatorio
asociado con valores plasmáticos elevados de proteína
C reactiva (PCR), interleucina 6 (IL-6) y factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-a). (7)
La PCR, reactante de fase aguda considerado marcador
clásico de inflamación, tiene un papel importante
en la fisiopatología de la enfermedad aterosclerótica
participando activamente en la formación y rotura de
la placa de ateroma. (8) La PCR de alta sensibilidad
(PCRas) es un marcador bioquímico de inflamación
subclínica de gran relevancia.
El American College of Cardiology y la AHA recomiendan
su determinación en sujetos con riesgo
cardiovascular intermedio. (9) Los niveles de PCRas se
relacionan fuertemente con SM y con el riesgo cardiovascular,
(10) y si bien su vínculo no se ha dilucidado
completamente, se han propuesto varios mecanismos
no excluyentes. (11) Entre otros, la adiposidad central
posee un papel protagónico. (12)
La evidencia sugiere que la PCR presentaría una asociación
con SM más fuerte en mujeres que en hombres.
(13) Los niveles de PCR varían en diferentes poblaciones
y se ven afectados por diversos factores: sexo, obesidad,
tabaquismo, consumo de alcohol y actividad física. En
la Argentina no existen datos publicados al respecto.
La AHA y los Centers for Disease Control (CDC)
han propuesto los puntos de corte de PCR para la
interpretación clínica del riesgo cardiovascular: concentraciones
< 1 mg/L se consideran de riesgo bajo,
1-3 mg/L riesgo medio y > 3 mg/L riesgo elevado. (14)
La determinación de los niveles de PCRas permite
detectar fácilmente la inflamación subclínica y
clínica. La presencia de inflamación subclínica pone
en evidencia un riesgo mayor de padecer eventos cardiovasculares,
por lo que la identificación precoz de su
aparición permitiría implementar medidas terapéuticas
y profilácticas. (15) En este sentido, la determinación
de los niveles de PCR ofrecería ventajas sustanciales,
aunque, si bien la PCR identifica a los individuos con
más riesgo de eventos cardiovasculares, no permite
conocer la causa del estado inflamatorio subyacente.
El propósito de este trabajo fue analizar la distribución
de PCRas en una población bonaerense de la
Argentina y estudiar la asociación de este parámetro
bioquímico con la obesidad y el SM.
MATERIAL Y MÉTODOS
Diseño
Estudio epidemiológico observacional, descriptivo, de corte
transversal.
Criterios de inclusión y exclusión El estudio incluyó 467 sujetos adultos (286 hombres y 181 mujeres) con edades comprendidas entre los 18 y los 67 años. Los participantes fueron seleccionados de una población que concurrió a un hospital público de la provincia de Buenos Aires entre los años 2009 y 2011. Se excluyeron del estudio los individuos con PCRas > 10,0 mg/L, lo que sugiere una condición inflamatoria clínica relevante, los que estaban cursando procesos inflamatorios e infecciosos, los que habían recibido tratamiento con antiinflamatorios, las embarazadas y los sujetos que habían desarrollado ejercicio intenso los días previos al estudio.
Datos clínicos y definición de variables
De todos los pacientes se registraron los siguientes datos:
edad, sexo, tabaquismo. Se evaluaron peso, talla y circunferencia
de la cintura (CC). Las medidas antropométricas
fueron obtenidas por personal entrenado, de acuerdo con los
procedimientos estándares. (16) El índice de masa corporal
(IMC) se calculó como el peso (kg) / altura (m)2.
La CC (cm) se obtuvo en la zona media entre el margen lateral
inferior de la última costilla y la región superior anterior
de la cresta ilíaca, en posición vertical, empleando para ello
una cinta métrica flexible no distensible. También se midió
la presión arterial (PA) (mm Hg) con esfigmomanómetro.
El SM se definió adoptando el criterio de la AHA/NHLBI,
(17) según el cual esta entidad se diagnostica cuando se establece
la presencia de tres o más de los siguientes factores de riesgo:
obesidad abdominal con CC > 102 cm en hombres y > 88 cm en
mujeres, triglicéridos = 150 mg/dL o tratamiento farmacológico
para hipertrigliceridemia, colesterol transportado por lipoproteínas
de alta densidad (C-HDL) < 40 mg/dL en hombres y < 50
mg/dL en mujeres o tratamiento farmacológico para C-HDL
reducido, PA = 130/85 mm Hg o tratamiento farmacológico para
hipertensión, glucosa en ayunas = 100 mg/dL o tratamiento
farmacológico para hiperglucemia.
Análisis bioquímicos
Las muestras de sangre para realizar las determinaciones
bioquímicas se tomaron por la mañana, luego de 12 horas
de ayuno, por punción de la vena antecubital y se recogieron con heparina. Los parámetros bioquímicos evaluados fueron:
PCRas empleando un método inmunoturbidimétrico (CV:
2,0%); glucosa, colesterol total y triglicéridos, que se dosaron
con métodos enzimáticos colorimétricos; y C-HDL, determinado
con un método directo. Todas las determinaciones se realizaron
en un autoanalizador ADVIA1200 con reactivos Siemens.
Análisis estadístico
El análisis estadístico de los datos se realizó con un programa
SPSS para Windows versión 15.0 (SPSS Inc, Chigago,
Ill, USA).
La normalidad de las variables se analizó con las pruebas
de Kolmogorov-Smirnov y Shapiro-Wilk.
En el análisis descriptivo de variables paramétricas se
utilizó el valor de la media y la desviación estándar; en las
variables con distribución no paramétrica se empleó el valor
de la mediana y el rango intercuartil. Se aplicaron análisis de
varianza para variables paramétricas y la prueba de Mann-
Whitney para variables no paramétricas.
Las proporciones se compararon con la prueba de chi
cuadrado con un nivel de confianza del 95%.
Se evaluó la relación entre distintas variables y PCRas
mediante el coeficiente de correlación de Spearman.
Para estimar la fuerza de asociación entre los componentes
de SM y el nivel de concentración PCRas > 3,0 mg/L se
desarrolló un modelo de regresión multivariado, con el método
forward stepwise (Wald), utilizando el concepto de OR (razón
de ventajas) con su intervalo de confianza (IC) del 95%, que
vincula a la variable predictora en estudio y el resultado.
Las diferencias se consideraron significativas con un valor
de p menor del 5%. (18-20)
Consideraciones éticas
Este trabajo contó con la aprobación del Comité de Ética
del Hospital Municipal de Agudos de Bahía Blanca y con el
consentimiento informado de los individuos que participaron
en el estudio.
RESULTADOS
Las características de los participantes en el estudio se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Características de los
participantes en el estudio,
general y por sexo
Las mujeres tuvieron niveles
más altos de C-HDL y más bajos de glucemia, triglicéridos,
PA y CC en comparación con los hombres.
La mediana de la concentración de PCRas en la
población general fue de 1,3 mg/L.
El nivel plasmático de PCRas fue mayor en las
mujeres; sin embargo, esta diferencia no resultó estadísticamente
significativa (véase Tabla 1).
Del total de los pacientes participantes en el estudio,
85 (18%) tenían SM. La prevalencia de niveles elevados
de PCRas fue del 24,4%. El 53% de los pacientes con
SM tuvieron PCRas > 3,0 mg/L.
El valor de la mediana de la concentración PCRas
en sujetos con SM fue más alta respecto de aquellos sin
SM (3,1 y 1,1, p = 0,000, respectivamente) (Figura 1).
Fig. 1. Mediana de la concentración de proteína C reactiva en
la población según tuvieran o no síndrome metabólico. PCRas:
Proteína C reactiva de alta sensibilidad. SM: Síndrome metabólico.
Los niveles de PCRas se incrementaron con el aumento en el número de componentes de SM, tal como puede observarse en la Figura 2.
Fig. 2. Mediana de la concentración de proteína C reactiva de
alta sensibilidad según la cantidad de componentes del síndrome
metabólico. PCRas: Proteína C reactiva de alta sensibilidad. SM:
Síndrome metabólico.
En la Tabla 2 se muestra el coeficiente de correlación de Spearman entre variables incluidas en el criterio de SM y PCRas, todos ellos estadísticamente significativos; sin embargo, fue pobre para PA sistólica, PA diastólica, glucosa, triglicéridos y C-HDL y más intensa entre PCRas y CC.
Tabla 2. Coeficiente de correlación de Spearman entre variables
incluidas en el criterio de síndrome metabólico y proteína C reactiva
de alta sensibilidad
Las características de los individuos con SM estratificados según tuvieran PCRas > 3,0 mg/L (PCRas+) o PCRas = 3,0 mg/L (PCRas-) se detallan en la Tabla 3. Los sujetos con SM que presentaron PCRas+ tuvieron niveles superiores de PA, IMC y CC.
Tabla 3. Características de los sujetos con síndrome metabólico
estratificados según la presencia de PCRas = 3 mg/L (PCRas+) o
PCRas < 3 mg/L (PCRas-)
El análisis de regresión logística multivariado determinó que las variables predictoras de PCRas > 3,0 mg/L fueron CC > 102 cm en hombres y > 88 cm en mujeres, C-HDL bajo según el sexo y PA = 130/85 mm Hg [OR 3,0 (IC 95% 1,8-5,0), p = 0,000; OR 2,5 (IC 95% 1,5-4,0), p = 0,000 y OR 2,1 (IC 95% 1,3-3,6), p = 0,005, respectivamente] luego de ajustar por edad, sexo, condición de fumador, hipertrigliceridemia y glucemia = 100 mg/dl. El OR de presentar PCRas > 3,0 mg/L en pacientes con SM ajustado por sexo, edad, colesterol y tabaquismo fue de 4,8 (IC 95% 2,7-8,3; p = 0,000). El incremento promedio de PCRas en pacientes con SM luego de ajustar por sexo, edad, colesterol y tabaquismo fue de 0,3 mg/L.
DISCUSIÓN
En la población estudiada se hallaron valores de PCRas
menores que los informados de otras poblaciones americanas.
(21)
Al analizar los datos según el sexo, se observó que
la mediana de la concentración de PCR determinada
en la población femenina (1,4 mg/L) fue similar a la
comunicada por Kelley-Hedgepeth y colaboradores en
las mujeres blancas enroladas en el Study of Women's
Health Across the Nation (SWAN) (1,5 mg/L), pero
difiere de los datos informados en otras poblaciones:
afroamericana 3,2 mg/L, hispana 2,3 mg/L, china 0,7
mg/L y japonesa 0,5 mg/L. (22)
En este estudio no se encontraron diferencias
significativas de PCRas según el sexo. Los datos publicados al respecto en diferentes partes del mundo son
controversiales. Mientras que Rifai y colaboradores
no hallaron diferencias en una población americana,
Khera y colaboradores encontraron diferencias entre
hombres y mujeres de la misma raza. (21, 22)
Al igual que otros autores y en otras poblaciones,
(13) se observó que todos los componentes del SM presentaron
una correlación significativa con PCRas. Sin
embargo, sólo la CC tiene una correlación más intensa
y con cierta relevancia clínica. Los pacientes con SM
presentaron niveles superiores de PCRas respecto de
los sujetos que no cumplieron con los criterios que
permiten definir el síndrome. Cabe acotar que, como
se observa en el gráfico de frecuencias y en el diagrama
de cajas, un grupo de pacientes sin SM presentaron
niveles elevados de PCRas que podrían atribuirse a la
presencia de algún proceso inflamatorio subclínico o a
un valor eventual. Por las características del estudio,
los valores de PCRas hallados no se pudieron evaluar
en una segunda ocasión.
Quizá lo más relevante de este trabajo es haber
observado el incremento de la concentración de PCRas
a medida que aumentaba la cantidad de componentes
de SM, evidenciando la fuerte asociación entre el estado
inflamatorio y el SM, lo que permite interpretar
mejor el incremento del riesgo cardiovascular observado
en esta entidad. Cuanto mayor es la cantidad de
componentes de SM presentes, mayor es el riesgo de
padecer eventos cardiovasculares; esto se ve reflejado
en el aumento concomitante del estado inflamatorio
observado en los individuos estudiados a través del
incremento en los valores de concentración de PCRas.
La obesidad es un trastorno inflamatorio. El tejido
adiposo abdominal produce citocinas, adipocinas, que
promueven el reclutamiento de monocitos, que se
transforman en macrófagos, se activan, y resultan fundamentales
para la expresión de TNF-a e IL-6, capaces
de incrementar la producción hepática de PCR; si bien
la insulina puede inhibir este mecanismo, en presencia
de un estado de IR, como ocurre en los pacientes
diabéticos y/o con SM, este mecanismo de control falla
y se produce un incremento en la síntesis hepática de
PCR. (23, 24) También se ha postulado que el tejido
adiposo puede secretar PCR (11) y que la vinculación
entre obesidad abdominal e inflamación subclínica
podrían tener una causa anatómica. (23)
El aumento de la CC, marcador de obesidad central,
es uno de los criterios para tener en cuenta, según la
AHA/NHLBI, para el diagnóstico de SM. Este grupo
de investigación ha observado en trabajos previos que
la medición de la CC es la medida antropométrica que
mejor discrimina entre presencia y ausencia de factores
de riesgo cardiovascular al analizar su asociación con
el riesgo cardiometabólico, luego de compararla con el
IMC (datos no publicados).
En este trabajo se observó que la CC se asoció de
forma significativa e independiente con el incremento
de PCRas, y que la asociación de la CC con PCRas
elevada en individuos con SM fue independiente del
efecto de otras variables confundidoras (edad, sexo,
tabaquismo), dejando así evidencia de que la obesidad
central es el principal contribuyente para el incremento
de los niveles plasmáticos de PCR.
Tanto la HTA como la DM 2 se asocian con niveles
elevados de PCR, (23) vinculados fisiopatológicamente
por los mecanismos que fueron expuestos anteriormente.
En el presente trabajo se puso en evidencia la
asociación independiente entre la PA = 130/85 mm Hg
y la glucosa = 100 mg/dL con PCRas elevada.
Como se ha mencionado, se han propuesto varios mecanismos
para explicar la relación entre los componentes
del SM y la elevación de la PCR en niveles subclínicos.
La HTA y la dislipidemia pueden causar disfunción
endotelial y aterosclerosis subclínica, lo que conduce
a un estado inflamatorio y al aumento de los niveles
de PCR. (23)
En este estudio se observó que la concentración
de PCRas se incrementó a medida que aumentaba el
número de componentes de SM. El objetivo del diagnóstico
de pacientes con SM radica en establecer el
riesgo que tienen de desarrollar ECV y se sabe que la
suma de los componentes del SM aumenta en forma
geométrica con dicho riesgo. Por lo tanto, se podría
inferir que en la población estudiada el incremento en
la PCRas implicaría un riesgo cardiovascular mayor.
Limitaciones del estudio
El diseño transversal del estudio no permitió establecer
la relación causa-efecto entre SM y PCRas, sólo se
verificó la asociación entre ambos parámetros.
La determinación de PCRas sólo pudo realizarse en
una ocasión, a pesar de que los CDC/AHA recomiendan
que se realicen dos mediciones independientes de
PCRas con un intervalo de por lo menos 2 semanas
para que el valor pueda emplearse para establecer el
riesgo personal de ECV.
CONCLUSIÓN
La determinación de PCRas es simple y accesible para el laboratorio de mediana complejidad y cuya incorporación dentro de las pruebas de laboratorio solicitadas para evaluar el riesgo cardiovascular del paciente puede resultar de utilidad para aplicar estrategias preventivas y terapéuticas que ayuden a controlar las epidemias de DM 2 y ECV que afectan a la población mundial.
Agradecimientos
Al Comité de Docencia e Investigación del Hospital Municipal de Agudos Dr. Leónidas Lucero, que autorizó la realización de este proyecto de investigación, dentro del cual se han obtenido los resultados expuestos. A las enfermeras, técnicos de laboratorio y administrativos que colaboraron en la obtención de datos.
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