EDITORIAL
Número necesario para tratar y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Autores: Edgardo Sobrino1, 2, Alfonso Fernández Pazos2
1Revista Americana de Medicina Respiratoria
2Sanatorio Mater Dei, Buenos Aires
Correspondencia: dredgardosobrino@gmail.com
Se llama medidas de efecto a las herramientas que utilizamos para describir los resultados de los ensayos clínicos1. Todas estas medidas de asociación comparan la probabilidad o el riesgo de un determinado evento en el grupo experimental versus el riesgo en el grupo de control. La forma de expresar la eficacia de un tratamiento puede influir en su grado de aceptación por parte de los médicos y los pacientes. Dependiendo de la medida de efecto que utilicemos, el impacto nos puede parecer muy grande o muy chico, aunque los datos sean los mismos, es decir, estamos influenciados por los resultados de los estudios pero también por cómo estos son presentados.
Por ejemplo, en el estudio realizado por Vogelmeier en NEJM 2011 se evaluó tiotropio-placebo vs salmeterol-placebo en pacientes con EPOC moderados a severos. Uno de los resultados buscados fue la reducción de eventos severos en un año, en el grupo tiotropium fue de 14.7% vs 16.5% en el salmeterol (S). La reducción de riesgo relativo (RRR) fue del 11%, la reducción de riego absoluto ( RRA) fue de 1.8% por lo que el NNT (1/RA) es de 56. Todo expresa lo mismo en distintas formas. La reducción de riesgo relativo es más impresionante que la reducción de riesgo absoluto y es aún mayor cuanto menor es el riesgo basal de un evento2.
El número necesario para tratar es un término introducido por Laupacis en 1988 e indica el número de pacientes que se necesitaría tratar con el tratamiento experimental para conseguir un evento adicional a los que se conseguirían con el tratamiento de control3. A su vez se encuentra el número necesario para dañar NNH (harm: daño en inglés) que indica el número de pacientes que tendría que recibir el tratamiento para uno de ellos experimentar un efecto adverso. En el ejemplo anterior deberíamos tratar a 56 pacientes con tiotropio para evitar un evento adverso severo adicional.
El primer dato que debemos considerar es que el NNT es inversamente proporcional al riesgo basal, en esto no abundan los ejemplos respiratorios pero sí los cardiovasculares. Así por ejemplo, el NNT para el tratamiento antihipertensivo para prevenir una muerte en mujeres jóvenes es de 1157 vs 17 en pacientes ancianos con patología cardiovascular. En general, y lo veremos en la mayoría de los estudios con EPOC, se trata de pacientes moderados a severos, esto favorece que el NNT sea menor porque el riesgo es mayor. El segundo dato es que las cointervenciones reducen la frecuencia de los eventos, por lo que deberíamos esperar NNT mayores para las futuras intervenciones si determinados tratamientos se consideran el "gold estándar".
Recientes estudios han evaluado el beneficio de la combinación salmeterol-fluticasona (SF) en prevenir exacerbaciones de EPOC y aumentar el riesgo de neumonía, para este fin, han utilizado como medida de asociación al NNT probablemente por su "fácil interpretación". Pero su cálculo involucrando eventos repetitivos (eventos que pueden ocurrir más de una vez en el mismo paciente), como puede ser una exacerbación, ha dado lugar a controversias. En el estudio de Kardos4, por ejemplo, hallaron que la frecuencia de exacerbaciones fue de 0.92 por año en el grupo SF vs 1.4 en el grupo S. El NNT es de 2.08 (1/[1.4-0.92]). El estudio TORCH5 halló la frecuencia de exacerbaciones en el grupo SF 0.85 y 1.13 en el grupo S. El cálculo de NNT fue de 4 (1/[1.13-0.85]), 4 pacientes adicionales necesitan ser tratados con SF para prevenir 1 exacerbación por un año. El estudio de Anzueto6 halló valores de 1.10 para el grupo SF vs 1.59 para el grupo S, lo que da un NNT de 2.04 (1/[1.59-1.10]). La discusión se planteó porque el NNT no puede utilizarse para episodios recurrentes en el mismo paciente ya que desde el punto de vista teórico la suma de los eventos debería seguir una distribución binaria y no la sigue*. (Tabla1) .
Tabla 1: Ejemplo de la forma tradicional del cálculo del
NNT para el tratamiento de exacerbaciones vs NNT basados
en eventos.
Num Excerbaciones 8/10 pac año 4/10pac/año
NNT x evento 1/ (0.8-0.4) = 2
NNT tradicional 1-(0.4-0.3) = 10
Como podemos ver el cálculo del NNT es simple, pero solo cuando el evento es único por paciente, esto, lamentablemente, suele ser infrecuente en los ensayos clínicos aunque lo que sí se hizo fue cambiar los resultados y en lugar de utilizar exacerbaciones se utilizó el tiempo hasta la primera exacerbación.
Este último dato plantea el segundo problema, para que los pacientes puedan utilizar el NNT tal cual lo han venido utilizando (como proporción de sujetos) se requiere el mismo tiempo de seguimiento entre el grupo tratado y el control. Si esto no sucede, el tipo de seguimiento sigue las reglas utilizadas por los estudios de sobrevida con curvas de Kaplan Meier. Por ejemplo, en el estudio INSPIRE el tiempo hasta la primera neumonía fue de 0.094 para el SF y de 0.049 para el grupo tiotropio por lo tanto el NNT fue de 1/(0.094-0.049)= 22 con seguimiento de 2 años7.
El NNT, por tanto, se mide utilizando laincidencia acumulada (IA) que se define como la proporción de individuos que desarrollan el evento a lo largo de un período determinado. Con eventos que pueden recurrir múltiples veces en un mismo paciente como las exacerbaciones, muchos estudios utilizaron la densidad incidencia (DI) que es la relación entre el número de nuevos casos a lo largo de un período concreto y la suma de los períodos de riesgo de cada uno de los individuos a lo largo del período que se especifica. La DI es una tasa porque el denominador incluye unidad de tiempo. Las unidades en que se mide esta tasa son, por tanto, casos de enfermedad por cada persona-año, pero en este caso la enfermedad es la exacerbación. La crítica a esto es que no está basado en personas sino en eventos (Tabla 1).
De esta forma es incorrecto extrapolar el NNT basado en pacientes a NNT basado en eventos, excepto siguiendo la distribución de Poisson, que es una distribución de probabilidad discreta que expresa, a partir de una frecuencia de ocurrencia media, la probabilidad de que ocurra un determinado número de eventos durante cierto período de tiempo. Siguiendo la formula descripta, los números cambian radicalmente y en el estudio de Kardos el NNT pasa de 2 a 14 con seguimiento de 44 semanas, para el estudio TORCH de 4 a 44 en un lapso de 3 años y en el de Anzueto de 2 a 148.
Estos valores de NNT siguen siendo muy buenos, más reales y lo más importante, más correctos.
Por último, el NNT pensado como un número absoluto que mide el beneficio clínico de una intervención es de hecho el resultado de una comparación de un único estudio que no puede ser interpretado por sí solo, debe ser visto como el resultado de una comparación específica en ese contexto. Hay que recordar que sirve siempre y cuando se considere un evento único, con un lapso de tiempo igual entre ambos grupos (control e intervención).
1. Guyatt G, Drummond R, Maureen O, Meade MD, FRCPC, Cook DJ. User's guides to the Literature Manual for evidence based clinical practise second edition. The Evidence- Based Medicine Working Group Editors Mc Graw Hill Medical Jama Archives Journals 2008
2. Vogelmeier C, Fabbri L. Tiotropium versus Salmeterol for the Prevention of Exacerbations of COPD. for the POET-COPD Investigators N Engl J Med 2011; 364:1093-110.
3. Laupacis A, Sackett DL, Roberts RS. An assessment of clinically useful measures of the consequences of treatment. N Engl J Med 1988;318:1728-33.
4. Kardos P, Wencker M, Glaab T, et al. Impact of salmeterol/ fluticasone propionate versus salmeterol on exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:144-9.
5. Calverley MD, Anderson JA, Celli B et al. Salmeterol and Fluticasone Propionate and Survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Peter for the TORCH investigators. N Engl J Med 2007; 356:775-789
6. Anzueto A, Ferguson GT, Feldman G, et al. Effect of fluticasone propionate/salmeterol (250/50) on COPD exacerbations and impact on patients outcome. COPD 2009; 6:302-9
7. Calverey PM, Stockley RA, Seemungal TA, et al. Reported pneumonia in patients with COPD findings from the INSPIRE study. Chest 2011; 139:505-12
8. Suissa S. Number needed to treat in COPD: exacerbations versus pneumonias. Thorax 2013;68:540-543