Pasado, presente y futuro en el tratamiento del meduloblastoma
Julio César Suárez, Juan Carlos Viano, Enrique J. Herrera
Servicio de Neurocirugía, Sanatorio Allende, Córdoba.
Correspondencia: totoralarar@Yahoo.com
Recibido: abril de 2008;
aceptado: agosto de 2008
RESUMEN
Hacemos una breve historia del manejo de los meduloblastomas desde la primera descripción hecha por Bailey y Cushing en 1924, hasta nuestros días en que el tratamiento es multidisciplinario incluyendo a neurocirujanos, neuropatólogos, neurorradiólogos, radioterapeutas, oncólogos,etc. y también señalamos los pasos futuros basados en los valiosos aportes de la biología molecular y la genética.
Palabras clave: Cirugía radical; Meduloblastoma; Quimioterapia; Radioterapia; Tumor neuroectodérmico primitivo.
ABSTRACT
We present a short history of the management of medulloblatomas, from the first description done by Bailey and Cushing in 1924 up to our days when treatment is multidisciplinary, involving neurosurgeons, neuropathologists, neuroradiologists, radiotherapists and, oncologists among others; and we also show the future steps based on the valuable contributions of genetics molecular biology.
Key words: Chemiotherapy; Medulloblastoma; Primitive Neuroectodermic Tumor; Radical Surgery; Radiotherapy.
INTRODUCCIÓN
En pediatría los tumores del sistema nervioso central
ocupan el segundo lugar después de las leucemias.
Los meduloblastomas representan el 20% de los tumores
primarios del sistema nervioso central en los menores
de 20 años, a diferencia de lo que ocurre en los
adultos donde sólo constituyen el 1%1,2.
La variedad desmoplásica representa entre el 5 y
25% de los casos3.
En los últimos años se han logrado avances importantes
en el tratamiento de estos tumores, con las
nuevas técnicas imagenológicas, quirúrgicas, radiantes
y con las nuevas drogas oncolíticas. Pese a ello, los
desafíos en el manejo de esta variedad de neoplasia
persisten por las secuelas que producen las diferentes
terapias4-6.
PASADO
Bailey y Cushing, en 19247, acuñaron el término de Meduloblastoma para describir a los tumores originados en el velo-medular anterior y que ocupan la parte media del cerebelo, cuyas características histológicas son la densidad de células pluripotenciales, pequeñas, redondas o levemente ovales, con tendencia a la formación de rosetas y con abundantes figuras mitóticas8. (Fig. 1).
Fig. 1. Células pluripotenciales pequeñas, con tendencia aformar rosetas. Roseta de Homer Wright.
Otra particularidad del tumor es la tendencia a
sembrarse por el L.C.R., dado que tienen la facilidad de
crecer sin necesidad de estroma y vivir un tiempo
suficientemente largo en el mismo8.
Wanke en 19349, publicó su experiencia con la
descompresiva paliativa que tenía una alta mortalidad
quirúrgica.
En 1949 Lampe y Mac Intyre10 demostraron la
radiosensibilidad de esta neoplasia, por lo cual desde
entonces la radioterapia es una valiosa complementación
quirúrgica.
En 1953 Paterson y Farr11 publicaron su experiencia
con la irradiación craneoespinal, para tratar la
diseminación tumoral, dada la facilidad de sembrarse a
través del L.C.R..
En 1979 Raimondi y Tomita12, publicaron los resultados
comparativos entre resección total y subtotal. Actualmente
se acepta una resección del 98% cuando el tumor
invade el tronco cerebral, o afecta los pares craneanos,
para evitar la muerte y disminuir las secuelas, porque se
ha demostrado13 que cuando el resto tumoral es menor
del 1,5 cm2 no afecta la sobrevida a los 5 años, en
comparación con aquellos pacientes en quienes el resto
tumoral es mayor de 1,5 cm2. (Figs. 2 y 3).
Fig. 2. A. IRM axial que muestra meduloblastoma en el preoperatorio. B. El mismo paciente en el postoperatorio, donde se observa una resección total.
Fig. 3. A. IRM sagital que muestra meduloblastoma en el preoperatorio. B. El mismo paciente en el postoperatorio.
PRESENTE
La era actual comienza en 1979, con la publicación de
Hirsch14, que muestra las severas e irreversibles secuelas
cognitivas causadas por la radioterapia craneoespinal,
la que produce atrofia de las áreas cerebrales de
mayor crecimiento, como lo evidencia la reciente publicación
de Liu15, sustentada en estudios con resonancia
nuclear magnética, efectuadas a estos pacientes.
Desde comienzo de la década de los 80 el Children's
Cancer Group (CCG) y el Pediatric Oncology Group
(POG) utilizan la estadificación de Chang16 modificada
por Harisiadis17 en la estrategia terapéutica de los
meduloblastomas.
La denominación dada por Bailey y Cushing tuvo
vigencia hasta 1983, que Rorke18 y Becker y Hinton19,
simultáneamente, publicaron sus respectivos trabajos
demostrando la similitud histológica entre los meduloblastomas
y los tumores neuroectodérmicos primitivos
(PNET), la OMS en su clasificación de 19932 designa
como meduloblastoma a los tumores originados en el
cerebelo y como PNET a los extracerebelosos.
En la actualidad, después de la publicación de
Gilbertson en 19983, se sabe que no es una enfermedad
homogénea, especialmente en los niños menores, porque
pueden originarse de diferentes células progenitoras,
tener diferente composición genético-molecular,
diferente historia natural y aun diferente repuesta
terapéutica.
Por ello, desde los 80 comienzan a ensayarse diferentes
protocolos con drogas oncolíticas, las cuales se
indican como complemento de la cirugía y de la radioterapia
y desde esa fecha se enfatiza en la necesidad del
manejo multidisciplinario de estos enfermos, como lo
demuestran los trabajos de Gerosa en 198120, de Allen
en 198621, y de Roger Packer en 1991 y 199922,23.
Con la quimioterapia se logró disminuir la dosis de
irradiación, de 36 a 24 Gy en cráneo y raquis, conservándose
la dosis total de 55 Gy, incluido el "Boost", en
fosa posterior, porque Hershatter24 demostró que la
disminución de la dosis a ese nivel se acompaña de una
alta incidencia de recidiva local.
En 1993 Duffner25 publica su experiencia con quimioterapia,
como primer tratamiento adyuvante en los
niños menores de 3 años, con el objeto de postergar la
radioterapia.
Desde la publicación de Roger Packer, en 199923,
también se emplea universalmente la estadificación
postquirúrgica en pacientes de riesgo estándar, cuando
el resto tumoral es menor a 1,5-2 cm y no hay diseminación
tumoral en el L.C.R., y de alto riesgo cuando el
resto tumoral es mayor a 1,5-2 cm y hay diseminación
en el L.C.R.; en este grupo también se incluyen a los
niños menores de 3 años.
Ese mismo año, se asocia la mejor evolución de
algunos casos, al tipo histológico "desmoplásico" o
"nodular", cuando la nodularidad histológica es extensa4.
En los últimos años el Dr. Rutkowski26, oncólogo
alemán, ha logrado excelentes resultados solamente
con quimioterapia sistémica en altas dosis y metrotrexato
intraventricular, especialmente en los meduloblastomas
desmosplásicos. Logros que se traducen en
una mejor función intelectual, en una mejor calidad
vida y en una mejor sobrevida.
En este período también hubo avances técnicos
importantes especialmente en el campo del diagnóstico
por imágenes, con el advenimiento de la TAC y de la
IRM, que han contribuido al diagnóstico precoz y preciso
del tumor, lo cual ha permitido una correcta estadificación
de la enfermedad y una cirugía más radical y
con menos morbilidad.
A pesar de estos avances, un cuarto de los niños
operados de meduloblastoma presentan el síndrome
postoperatorio de fosa posterior o síndrome de mutismo
cerebeloso, la mayoría de las veces al primer o segundo
día del postoperatorio y con una duración variable,
dejando como secuela dificultad del lenguaje, como lo
atestigua una reciente publicación de Finlay et al6.
Con respecto a la hidrocefalia asociada a esta variedad
de tumor nosotros no somos partidarios de la
derivación preoperatoria por los riesgos de hemorragia
tumoral, hernia ascendente y siembra tumoral en el
peritoneo. Preferimos colocar un drenaje ventricular
externo durante la cirugía al que dejamos en el post
operatorio, hasta normalizar la presión intracraneana,
al séptimo día comenzamos a cerrar transitoriamente el
drenaje para descartar o confirmar la necesidad de una
derivación permanente con una TAC, teniendo en cuenta
que entre el 25 y 30% de estos niños necesita una
válvula de hidrocefalia permanente, criterio compartido
por otros autores27,28.
La estrategia de manejo de esta variedad de tumor,
más frecuente en la infancia, es primero estadificar al
tumor con la IRM de cráneo y raquis16,17, fundamentalmente
para saber si el tumor está diseminado o no. En
caso de estarlo y existir hidrocefalia, se comienza con el
tratamiento de ésta y luego los tratamientos coadyuvantes
de quimioterapia sola o asociada a radioterapia
craneoespinal, según sea menor de 3 años o no. Cuando
el tumor se localiza sólo en fosa posterior se comienza
con cirugía, la que tiene como objetivo la resección total
siempre y cuando no afecte el tronco cerebral o los pares
craneanos13, y en el postoperatorio se indicará quimioterapia
sola o asociada a radioterapia craneoespinal si
el niño es menor o mayor de 3 años cuyas dosis han sido
descriptas en párrafos anteriores.
Concerniente a los protocolos de quimioterapia dependerán
de si el niño es menor o mayor de 3 años, si
es de riesgo estándar o de alto riesgo, siendo las drogas
más empleadas la vincristina, el lomustine y el cisplatino16,17,22,29.
Las diferentes modalidades terapéuticas que hemos
descripto han permitido una mayor sobrevida en estos
pacientes, pero simultáneamente se ha comprobado un
alto índice de morbilidad causado por dichos tratamientos,
que se observan en la niñez, la adolescencia y
en la adultez, pudiendo afectar las funciones neurocognitivas,
las endocrinas, las otológicas, la función pulmonar,
el raquis e incluso ser causa de un segundo
tumor maligno como son las leucemias6,22,23,29,30.
FUTURO
La gran expectativa está cifrada en los adelantos de
la biología molecular31, especialmente los modificadores
biológicos que en su comienzo no reemplazarán a la
quimioterapia pero jugarán un rol importante para
hacer desaparecer o disminuir el resto de tumor y
mejorar la sobrevida de estos pacientes32.
Los modificadores biológicos son de dos tipos, los
que tienen como target las células tumorales, como son
el ERBB2 y el PDGFR (receptores factor de crecimiento)
3,33, y los que tienen como objetivo modificar los
tejidos vecinos al tumor, influyendo sobre la angiogénesis
y los mecanismos inmunológicos.
Entre los agentes antiangiogénesis esta el Bevacizumab34
y la quimioterapia metronómica, que consiste en
la administración continua y a baja dosis de: ciclofosfamida,
etopósido, temozolamida y talidomida35.
CONCLUSIÓN
Los meduloblastomas representan el 20% de todos
los tumores intracraneanos en los menores de 20 años.
La variedad desmoplástica representa entre el 5 y 25%
de los casos y estaría asociada a un mejor pronóstico.
La extirpación total del tumor es importante para el
pronóstico de vida.
Actualmente con los avances en las técnicas de
imágenes, anestésicas, y quirúrgicas es posible lograr
una extirpación completa del tumor en la mayoría de los
casos con baja morbimortalidad.
El inicio del tratamiento adyuvante (radio y quimioterapia)
debe ser lo más precoz posible.
El mutismo es una complicación observada en el
25% de los casos según la literatura internacional.
El tratamiento con metrotrexato intraventricular en
los niños menores de 3 años hasta el presente muestra
resultados promisorios.
La radioterapia craneoespinal asociada a la quimioterapia
continúan siendo el mejor tratamiento adyuvante.
A pesar de los avances terapéuticos descriptos el
tratamiento de estos pacientes deja secuelas intelectuales,
endocrinas, ortopédicas, odontológicas, otológicas
y pulmonares.
El manejo multidisciplinario de estos enfermos es
fundamental para el éxito terapéutico.
1. Young JL, Miller RW. Incidence of malignant tumors in US children. J Pediatr 1975; 86: 254-8.
2. Kleihues P, Burger PC, Scheithauer BW: The new WHO classification of brain tumors. Brain Pathol. 1993; 3: 255-68.
3. Gilbertson RJ: Medulloblastoma:signaling a change in treatment. Lancet Oncol. 1998; 5: 209-18.
4. Giangaspero F, Perilongo G, Fondelli MP, Brisigotti M, Carollo C, Burnelli R, Burger PC, Garre ML: Medulloblastoma with extensive nodularity: a variant with favorable prognosis. J Neurosurg, 1999; 91: 971-7.
5. Suresh TN, Santosh V, Yasha TC, Anandh B, Mohanty A, Indiradevi B, Sampath S, Shankar SK: Medulloblastoma with extensive nodularity: a variant occurring in the very young clinicopathological and inmunohistochemical study of four cases. Child's Nerv Syst, 2004, 20: 55-60.
6. Finlay JL, Erdreich-Epstein A, Packer RJ: Progress in the treatment of childhood brain tumors. Pediatric Hematology and Oncology, 2007; 24: 79-84.
7. Bailey P, Cushing H: Medulloblastoma cerebelli: a commont type of midcerebellar glioma of childhood. Acta Neurol Psychiat.
8. Russell DS, Rubinstein LJ: Pathology of tumor of the nervous system. London, Arnold, 1959.
9. Wanke R: Paliative descompresion with high mortalitity. Arch Klin Chir, 1934; 180: 428.
10. Lampe I, MacIntyre RS: Medulloblastoma of the cerebellum. Arch.Neurol Psychiat, 1949, 62: 322-9.
11. Paterson E, Farr RF: Cerebellar medulloblastoma: Treatment by irradiation of the whole central nervous system. Acta Radiol, 1953; 39: 323-36.
12. Raimondi A, Tomita T: Medulloblastoma in childhood: comparative results of partial and total resection. Child's Brain, 1979; 5: 310-28.
13. Albright AL, Wisoff JH, Zeltzer PM, Boyett JM, Rorke LB, Stanley P: Effects of medulloblstoma resections on outcome in children.A report from the Children's Cancer Group. Neurosurgery 1996; 38: 26-71.
14. Hirsch JF, Renier D, Czernicochow P, Benveniste L, Pierre-Kahn A: Meduloblastoma in childhood. Survival and funcional result. Acta Neurochir (Wien), 1979; 48: 1-15.
15. Liu AK, Marcus KJ, Kischl B, Grant PE, Poussaint TY, Rivkin MJ, et al: Changes in cerebral cortex of children treated for medulloblastoma. Int. J. Radiation Oncology Biol.Phys., 2007; 68: 992-8.
16. Chang CH, Housepian EM, Herbet C Jr: An operative staging system and a megavoltage radiotherapeutic technic for cerebellar medulloblastomas. Radiology, 1969; 93: 1351-9.
17. Harisadis L, Chang CH: Medulloblastoma en children. A correlation between stagin and results of treatment. En: J Radiat Oncol Biol Phys, 1977; 2: 833-41.
18. Rorke LB: The cerebellar medulloblastoma and its relationship to primitive neuroectodermal tumors. J Neuropathol Exp Neurol 1983; 42: 1-15.
19. Becker LE, Hinton D: Primitive neuroectodermal tumors of the central nervous system. Hum Pathol. 1983; 14: 538-50.
20. Gerosa MA, Di Stefano E, Olivi A, Carteri A: Multidisciplinary treatment of medulloblastoma: A 5-year experience with de SIOP trial. Child's Brain, 1981; 8: 107-18.
21. Allen J, Bloom J, Ertel I, Evans A, Hammond D, Jones H, et al: Brain tumors in children: current cooperative and institutional chemotherapy trials in newly diagnosed and recurrent disease. Semin Oncol, 1986; 13: 110-22.
22. Packer R, Sutton LN, Goldwein JW, Perilongo G, Bunin G, Ryan J, et al: Improved survival with the use of adjuvant chemotherapy in the treatment of medulloblastoma. J Neurosurg, 1991; 74: 433-40.
23. Packer RJ, Cogen P, Vezina G, Rorke LB: Medulloblastoma: Clinical and biologic aspects. J Neurooncol 1999; 1: 232-50.
24. Hershatter BW, Halperin EC, Cox EB: Medulloblastoma: The Duke University Medical Center experience. En: J Radiat Oncol Biol Phys 1986, 12: 1771-7.
25. Duffner PK, Horowitz ME, Krischer JP, Friedman HS, Burger PC, Cohen ME, et al: Post operative chemotherapy and delayed radiation in children less than three years of age with malignant brain tumors. N Engl J Med. 1993; 328: 1725-31.
26. Rutkowski S, Bode U, Deinlein F, Ottensmeier H, Warmuth-Metz M, Soerensen N, et al: Treatment of early childhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy alone. N Engl J Med. 2005; 352: 978-86.
27. Kumar V, Phipps K, Harkness W, Hayward RP: Ventriculo-peritoneal shunt requirement in children with posterior fossa tumours: An 11-year audit. Br J Neurosurgery 1996, 10: 467-70.
28. Papo I, Caruselli G, Luongo A: External ventricular drainage in the management of posterior fossa tumors in children and adolescents. Neurosurgery, 1982, 10: 13-5.
29. Kunschner LJ, Lang FF: Medulloblastoma. In: Youman Neurological Surgery. Saunders. 2004, Vol 1, Chapter 57, pp. 1031-1042.
30. Packer RJ, Sutton LN, Atkins TE, Radcliffe J, Bunin GR, D'Angio G, et al: A prospective study of cognitive function in children receiving whole-brian radiotherapy and chemotherapy: 2-years results. J Neurosurg 1989; 70: 707-13.
31. Gilbertson RJ, Gajjar A: Molecular biology of medulloblastomas: will it ever make a difference to clinical management?. J Neurooncol. 2005; 75: 273-8
32. Warren KE: Molecularly targeted therapy for pediatric brain tumors. J Neurooncol, 2005; 75: 335-43.
33. Thompson MC, Fuller C, Hogg TL, Dalton J, Finkelstein D, Lau CC, et al: Genomics identifies medulloblastoma subgroups that are enriched for specific genetic alterations. J Clin Oncol. 2006; 24: 1924-31.
34. Kieran MW: Anti-angiogenesis therapy in pediatric neuro-oncology. J Neurooncol, 2005; 75: 327-34.
35. Bocci G, Francia G, Man S, Lawler J, Kerbel RS: Thrombospondin 1, a mediator of the antiangiogenic effects of low-dose metronomic chemotherapy. Proc Natl Acad Sci USA, 2003; 100: 2917-22.