ENFERMEDADES ENDÉMICAS
Infección diseminada crónica con abscesos cerebralesmúltiples por Paracoccidioides brasiliensis
Marcelo Corti, Maria F. Villafañe, Norberto Trione, Omar Palmieri, Ricardo Negroni, Claudio Yampolsky, Oscar García Messina
División "B" y Cátedra de Enfermedades Infecciosas (UBA), Hospital de Enfermedades Infecciosas "F. J. Muñiz", Uspallata 2272 (CP1282), y Hospital "Parmenio Piñero", Varela 1301, C.A.B.A., República Argentina.
Correspondencia: Dr. Marcelo Corti: marcelocorti@fibertel.com.ar
Recibido: enero 2010; aceptado: junio 2010
Received: january 2010; accepted: june 2010
©SAR-FAARDIT 2010
Resumen
La paracoccidioidomicosis es una micosis sistémica, endémica de áreas tropicales y subtropicales de América Central y del Sur, causada por un hongo dimorfo denominado Paracoccidioides brasiliensis. El compromiso del sistema nervioso central es una rara complicación de la forma diseminada crónica de la enfermedad y puede comprometer el cerebro, el cerebelo, el tronco cerebral y la médula espinal. La forma clínica más común de la neuroparacoccidioidomicosis es el granuloma o absceso cerebral y, con menos frecuencia, la meningoencefalitis crónica. Se presenta un paciente con diagnóstico de paracoccidioidomicosis diseminada crónica con múltiples lesiones cerebrales compatibles con abscesos. La biopsia estereotáxica seguida del estudio histopatológico y microbiológico del material obtenido de las lesiones permitió observar las levaduras redondeadas con los brotes característicos de Paracoccidioides brasiliensis.
Palabras clave: Paracoccidioidomicosis; Abscesos cerebrales; Paracoccidioides brasiliensis.
Abstract
Chronic disseminated infection with multiple cerebralabscesses caused by Paracoccidioides brasiliensis
Paracoccidioidomycosis is an endemic systemic disease in subtropical areas of Central and South America caused by a dimorphic fungus Paracoccidioides brasiliensis. Central nervous system involvement is a rare complication of the chronic disseminated disease that can affect the brain, cerebellum, brainstem and the spinal cord. The most frequent clinical form of neuroparacoccidiodomycosis is the cerebral abscess; with less frequency, the disease presents as a diffuse chronic meningoencephalitis. Here we present a patient with diagnosis of disseminated paracoccidioidomycosis and multiple cerebral lesions compatible with abscesses. Stereotactic biopsy followed by the microbiological and histopathological examination of the smears showed the characteristic yeast cells that confirmed the diagnosis of neuroparacoccidioidomycosis.
Key words: Paracoccidiodomycosi; Brain abscesses; Paracoccidioides brasiliensis.
Introducción
La paracoccidioidomicosis (PCM) es una micosis
sistémica, granulomatosa y supurativa, producida por
un hongo dimorfo denominado Paracoccidioides brasiliensis. Es una enfermedad endémica de América
Latina, desde el sur de México hasta el norte de la
Argentina y el Uruguay. Los países con mayor endemia
son Brasil, Argentina, Venezuela y Colombia (1).
La enfermedad presenta dos formas clínicas polares:
la aguda o subaguda de tipo juvenil, que afecta a
niños y jóvenes de menos de 30 años, y la forma crónica
del adulto. La primera se caracteriza por un gran
compromiso del estado general y se considera que es
la consecuencia de la diseminación y progresión de la
infección primaria. Representa el 3% de los casos sintomáticos
y la mayor parte de ellos se diagnostican en áreas endémicas (1, 2).
La forma crónica del adulto predomina en hombres
de más de 35 años y en el 90% de los casos con
antecedentes de haber desarrollado trabajos en áreas
rurales (cultivos de café, té, algodón y yerba), alcoholismo
crónico, tabaquismo y desnutrición (1).
El objetivo de esta comunicación es describir los
hallazgos en un paciente con enfermedad diseminada
crónica y abscesos cerebrales múltiples causados por P. brasiliensis.
Caso clínico
Paciente de sexo masculino de 48 años de edad,
oriundo de Misiones, que ingresó a la institución con
un cuadro de deterioro neurocognitivo, cefalea y convulsiones
de varias semanas de evolución. Refería
antecedentes de haber realizado tareas rurales en la
selva misionera, en especial la tala de árboles; consumía,
además, 4 litros de vino y fumaba 60 cigarrillos
por día.
Un año antes había realizado una consulta en otro
centro hospitalario por fiebre, pérdida de peso, síntomas
respiratorios y disfonía crónica; en esa ocasión se le diagnosticó tuberculosis (TBC) pulmonar por examen
directo y cultivo de esputo con desarrollo de Mycobacterium tuberculosis sensible a tuberculostáticos
mayores y compromiso laríngeo por P. brasiliensis a partir
de material obtenido por biopsia con identificación
en fresco de levaduras esféricas de membrana gruesa y
refringente con múltiples elementos brotantes. Con
estos diagnósticos, recibió tratamiento con cuatro drogas
antituberculosas mayores y anfotericina B.
Al ingreso, el paciente se encontraba lúcido, bradipsíquico,
sin signos de foco neurológico ni compromiso
meníngeo. El examen de la piel mostró varias
cicatrices, hipopigmentadas y atróficas de 2 a 3 cm de
diámetro, las que, por el lugar de origen del paciente,
se interpretaron como relacionadas a primoinfección o
chancro de inoculación o chancro espúndico (leishmaniosis
mucocutánea). Apoyó esta presunción diagnóstica
la nariz de aspecto tapiroide, con ensanchamiento
y caída hacia adelante de la porción anterior y superior
del cartílago y vestíbulo nasal. La auscultación del
aparato respiratorio reveló disminución del murmullo
vesicular en ambos pulmones, mientras que la cardiaca
resultó normal. El abdomen era blando, indoloro a
la palpación superficial y profunda, con hepatomegalia
discreta. En el examen neurológico se comprobó la
existencia de marcha atáxica, con aumento de la base
de sustentación, hiperreflexia osteotendinosa en
miembros superiores y arreflexia patelar y aquiliana.
El examen de la sensibilidad mostró un área de hipoestesia
en la cara externa del miembro inferior izquierdo en el territorio correspondiente al ciático poplíteo
externo. No se constató clonus, Babinsky ni compromiso
de los pares craneanos.
El laboratorio de ingreso reportó los siguientes
valores: VSG 12 mm 1ª hora; GR. 3.580.000 μL; Hto.
32,7%; Hb. 11,1 g/dL; plaquetas 253.000/μL; GB.
7.000/μL (N. 82,8%; E. 0,4%; B. 0%; L. 13,5%; M. 3,9%).
El hepatograma, la función renal y el proteinograma
electroforético se encontraban dentro de parámetros
normales. Los exámenes directos y cultivos de esputo
para gérmenes comunes, bacilos ácido-alcohol resistentes
y hongos resultaron negativos. El recuento de
linfocitos T CD4+ fue de 526 cél/μL (37%). La serología
para HIV-1 fue no reactiva en dos determinaciones
por el método de ELISA. La radiografía de tórax mostró un engrosamiento de la cisura mayor con opacidad
en el hemitórax derecho, probable secuela de su proceso
tuberculoso (Fig. 1); la tomografía computada (TC)
de tórax comprobó la existencia de una opacidad parahiliar
derecha con broncograma aéreo, la que se interpretó como probablemente relacionada con el diagnóstico
de paracoccidioidomicosis diseminada crónica (Fig. 2). Se realizó una resonancia magnética (RM) de
cerebro que evidenció varias lesiones redondeadas e
hipointensas en su parte central, en secuencia ponderada
en T1, con refuerzo periférico con el contraste y
edema perilesional, la mayor de ellas ubicada a nivel
del lóbulo frontal derecho con un diámetro de 25 mm.
Las restantes se localizaban en topografía córtico-subcortical
temporal izquierda y parietal derecha y en el
brazo posterior de la cápsula interna derecha. Algunas
de estas lesiones exhibían como aspecto saliente la presencia
de nódulos murales, los que no son patognomónicos
y pueden observarse también en otras patologías
infecciosas asociadas con abscesos cerebrales, como en
la toxoplasmosis, la tuberculosis y la nocardiosis.
Asimismo, se visualizó reducción del volumen del
cerebelo (Figs. 3, 4, 5 y 6).
Fig. 1. Rx de tórax: engrosamiento de la cisura menor derecha con opacidad
parahiliar.
Fig. 2. TC de tórax: imagen de opacidad homogénea parahiliar derecha
con broncograma aéreo.
Fig. 3. RM de cerebro (corte axial, imagen ponderada en T1 con gadolinio):
extensa lesión hipointensa localizada en lóbulo frontal derecho que
capta el contraste en forma periférica y presenta un nódulo mural con
un intenso refuerzo.
Fig. 4. RM de cerebro (corte sagital, imagen ponderada en T1 con gadolinio):
imagen bilobulada, hipointensa en su porción central que refuerza
con el contraste paramagnético y se localiza en el lóbulo frontal derecho.
Fig. 5. RM de cerebro (corte sagital, imagen ponderada en T1 con gadolinio):
lesión hipointensa frontal corticosubcortical rolándica derecha y
otra más pequeña paraventricular ipsilateral. Ambas lesiones captan el
contraste paramagnético en forma periférica.
Fig. 6. RM de cerebro (corte sagital, imagen ponderada en T1 con gadolinio):
imágenes compatibles con abscesos en región frontal corticosubcortical
y frontobasal derecha que refuerzan en forma periférica con el contraste
paramagnético y presentan imágenes compatibles con nódulos murales.
Por el lugar de origen del paciente se tomaron
muestras de biopsia de la piel de la zona hipoestésica y se efectuó baciloscopia del lóbulo de la oreja y del
mucus nasal, dando negativa su coloración de Ziehl-
Neelsen.
Debido a los antecedentes de TBC y paracoccidioidomicosis
y considerando que las lesiones cerebrales
eran compatibles con abscesos y que estos podían responder
a ambas etiologías, se decidió realizar una
biopsia cerebral estereotáxica a fin de determinar su
origen. Al examen microscópico directo del material
obtenido de las lesiones se observaron numerosas
levaduras esféricas con varios brotes que se unían a la
célula madre por un pedículo con morfología compatible
con Paracoccidioides brasiliensis (Fig. 7). En ausencia
de lesiones focales, la atrofia cerebelosa se atribuyó al alcoholismo crónico del paciente (degeneración
cerebelosa alcohólica).
Fig. 7. Examen microscópico con coloración de Grocott: levadura esférica
con varios brotes (en "rueda de timón") característica de
Paracoccidioides brasiliensis.
El paciente continuó con tratamiento de consolidación para TBC con isoniacida 300 mg/día y rifampicina 600 mg/día. Como terapia antifúngica se indicó la combinación de trimetoprima 160 mg/sulfametoxazol 800 mg tres veces al día por vía intravenosa durante 3 semanas y luego en la misma dosis por vía oral. La evolución resultó favorable y el paciente fue dado de alta hospitalaria en buena condición clínica. En la actualidad, continúa con controles ambulatorios.
Discusión
La PCM es una micosis endémica de varios países
de América Central y del Sur. La primoinfección es
habitualmente pulmonar, autolimitada y asintomática.
Varios años después, la enfermedad puede reactivarse
con manifestaciones sistémicas que, por lo general,
comprometen las mucosas de la vía aerodigestiva
superior, la piel, los ganglios, el tejido celular subcutáneo,
las glándulas suprarrenales y, con menos frecuencia, el sistema nervioso central (3). La neuroparacoccidiodomicosis
(NPCM) puede comprometer las
meninges y más comúnmente el parénquima cerebral
bajo la forma de lesiones granulomatosas o abscedadas
de tipo pseudotumoral, como en el paciente que
se describe (4, 5).
Según las distintas series, la frecuencia del compromiso
neurológico en la PCM es extremadamente
variable y oscila entre el 9% y el 25% de los casos, pero
se considera que, en promedio, el 13% de los pacientes
pueden presentar manifestaciones neurológicas
durante las formas crónicas de la enfermedad (6, 7).
El compromiso del sistema nervioso central (SNC)
por Paracoccidioides brasiliensis representa una forma de
diseminación linfohemática de la infección fúngica, en
general, a partir de los pulmones. Cuando existen
otras localizaciones de la enfermedad, el diagnóstico
del compromiso neurológico se facilita y puede sospecharse
por los hallazgos en neuroimágenes (8).
En áreas endémicas, el diagnóstico de NPCM debe
considerarse en todo paciente con síntomas de meningoencefalitis
crónica o con lesiones cerebrales expansivas
con las características de abscesos. De acuerdo con
estudios de autopsias, el compromiso del SNC en la
paracoccidioidomicosis es mucho más frecuente de lo
sospechado clínicamente, lo que retrasa el tratamiento
y ensombrece el pronóstico en estos pacientes (9).
En el 21% de los casos, el inicio de los síntomas neurológicos
precede a las manifestaciones sistémicas de la
enfermedad; en el 33% se detectan simultáneamente;
en el 46% son posteriores a los síntomas sistémicos (6).
Los signos clínicos son inespecíficos y dependen
de la localización de las lesiones; éstas predominan en
el cerebro, en el cerebelo o en el tronco cerebral y se
manifiestan por cefalea y síntomas de foco neurológico
en el 96% de los pacientes. El compromiso meníngeo
se comprueba hasta en el 17% de los casos bajo la forma de una meningoencefalitis basal con hiperproteinorraquia
y pleocitosis mononuclear moderada. El
compromiso de la médula espinal es raro y sólo se
encuentra en 4% de los individuos, con manifestaciones
de un síndrome de compresión medular por abscesos
paraespinales o intramedulares (8, 10, 11).
El diagnóstico específico de NPCM es difícil de
corroborar desde las neuroimágenes. La TC y la RM
pueden sugerirlo a través de la presencia de lesiones
hipodensas o hipointensas en su porción central debido
a la necrosis, refuerzo perilesional del contraste y
edema de tipo vasogénico. En algunas ocasiones, se
puede observar en el interior de estas cavidades la
presencia de nódulos sólidos que refuerzan luego de
la administración del contraste de localización central
o con más frecuencia excéntricos (murales), como
pudimos observar en nuestro paciente. Estos nódulos
han sido también descritos en otras infecciones, como
en la tuberculosis, la cisticercosis y en la toxoplasmosis
cerebral, entre otras. La TC con emisión de fotón
simple (SPECT) muestra una marcada captación del
radioisótopo en lesiones de naturaleza inflamatoria o
infecciosa, en comparación con las lesiones tumorales,
en forma similar a lo que ocurre con la tomografía por
emisión de positrones (PET) (12). Las neuroimágenes
funcionales, como la espectroscopia, pueden sugerir
el diagnóstico de absceso a través de un patrón de
metabolitos caracterizado por disminución del pico
de N-Acetil-Aspartato (NAA) y la presencia de lípidos
y lactato como manifestación de necrosis y anaerobiosis,
respectivamente, en el centro de la lesión (13).
En los casos de abscesos cerebrales, las imágenes de
difusión (DWI) muestran en el mapa ADC señal baja
en el centro de la lesión en comparación con la pared (14, 15). Este hallazgo es altamente sugestivo de absceso,
en contraposición con las lesiones tumorales con
necrosis central (glioblastomas, metástasis). Es importante
recalcar que tanto las imágenes convencionales (TC y RM con contraste) como las funcionales (DWI,
espectroscopia, SPECT, PET) pueden orientar hacia la
posibilidad diagnóstica de abscesos cerebrales, cuya
confirmación etiológica se hará a través de los exámenes
microbiológicos e histopatológicos. El diagnóstico
definitivo de NPCM sólo se obtiene con la observación
microscópica del hongo a través del examen
directo o de los cultivos del material obtenido de las
lesiones o del líquido cefalorraquídeo (7, 16). Por esta
razón, como técnica para obtener una muestra de las
lesiones y arribar al diagnóstico definitivo, con frecuencia
se debe realizar la biopsia estereotáxica, como
ocurrió en el caso que se presenta.
Cuando las manifestaciones neurológicas son laúnica expresión clínica de la enfermedad, muchos
pacientes son diagnosticados inicialmente como portadores
de tumores cerebrales primitivos o metastáticos
(6). En el 65% de los casos, las lesiones cerebrales
son múltiples, como en el paciente que se presenta, en
tanto que en el 35% restante son únicas (17, 18).
En un amplio estudio brasileño que incluyó 422
casos de PCM, el diagnóstico de la enfermedad se realizó en el 50,7% de los pacientes a través del examen
microscópico directo (185/365 muestras examinadas)
y en el 97,3% (294/392 especímenes) a través del estudio
histopatológico del material de biopsias. En esta
larga serie sólo 6 sujetos evidenciaron compromiso
del SNC, dos de ellos con lesiones localizadas en el
canal medular (19).
El tratamiento de elección para las formas neurológicas
de PCM es la combinación de
trimetoprima/sulfametoxazol, administrada inicialmente
por vía intravenosa y luego por vía oral. Esta
combinación presenta un excelente pasaje a través de
la barrera hematoencefálica y por esa razón se lo considera
como el tratamiento de primera línea. La anfo-tericina B es una buena alternativa terapéutica para
aquellos pacientes con intolerancia, resistencia o contraindicaciones
para recibir sulfonamidas. Los derivados
azólicos, como el ketoconazol e itraconazol, son
de utilidad en las formas no neurológicas de la enfermedad.
El fluconazol es el azólico de elección por su
buen pasaje a través de la barrera hematoencefálica,
su muy buena penetración en el SNC y por la posibilidad
de administrarse por vía oral e intravenosa. El
tratamiento es muy prolongado y, en muchos casos,
de por vida. Las secuelas y la mortalidad de la NPCM
son frecuentes en un elevado porcentaje de pacientes;
en más de un 60% de ellos se observan imágenes residuales
hiperdensas o calcificadas en los estudios de
neuroimágenes (6, 8, 10, 20).
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