PUNTOS CLAVE
Conocimiento actual
• La evidencia que relaciona la terapia oncológica con la incidencia por COVID-19 es mixta y varía según el tipo de terapia administrada.
Contribución del artículo al conocimiento actual
• La incidencia de COVID-19 en pacientes con tratamiento oncológico activo fue del 5.6%.
• Se observó mayor incidencia de COVID-19 en aquellos tratados con anticuerpos monoclonales o inhibidores de puntos de control inmunológicos.
• La quimioterapia citotóxica no modificó la frecuencia de infección por COVID-19.
La pandemia por COVID-19 ha afectado a más de 200 países y su impacto global en los sistemas de salud aún sigue vigente. Desde el informe del primer caso en Argentina, en marzo de 2020, el número de infectados supera los 5 000 000 con más de 100 000 fallecidos1,2.
En el abordaje terapéutico de los pacientes oncoló gicos, el contexto de emergencia sanitaria representa una problemática particular en términos de ponderar el balance riesgo-beneficio de continuar el tratamiento on cológico con el potencial aumento del riesgo de infección por COVID-193.
Los datos disponibles respecto del efecto de la pandemia en pacientes con cáncer, muestran una incidencia de infección por COVID-19 que varía entre 1 y 4%, con una mortalidad más elevada que en la población general, variable según el tipo de tumor, estadio y comorbilidades4,5.
La evidencia que relaciona la terapia antineoplásica con la incidencia por COVID-19 es mixta y varía se gún el tipo de tratamiento administrado6. No obstante, existe un creciente cuerpo de evidencia que sustenta la seguridad de continuar la infusión de los esquemas antineoplásicos durante la pandemia4,7,8. Empero, la mayoría de los estudios publicados provienen de países desarrollados, siendo escasa la bibliografía latinoamericana.
El objetivo del presente estudio fue determinar la incidencia por COVID-19 en pacientes oncológicos en tratamiento activo y evaluar si existe asociación con el esquema recibido en un Centro de Infusión de un Hospital Público de la Ciudad de Buenos Aires.
Materiales y métodos
Se realizó un estudio observacional de cohorte retrospectiva. Fueron incluidos de forma consecutiva todos los pacientes adultos (edad ≥ 18 años) que realizaron tratamiento ambulatorio para neoplasias sólidas en el Centro de Infusión de Oncología del Hospital General de Agudos Carlos G. Durand (Ciudad Autónoma de Buenos Aires) desde marzo/2020 hasta abril/2021.
Las características basales sociodemográficas y clínicas fueron recolectadas en base a la historia clínica digital me diante extracción manual por los investigadores del estudio. El evento final primario fue el diagnóstico confirmado de COVID-19.
La descripción general de las variables cualitativas se realizó mediante proporciones. Las variables cuantitativas se expresaron como el valor de la mediana y rango.
Para el cálculo de incidencia acumulada se consideraron eventos incidentes de COVID-19 a los que poseían fecha de inicio de síntomas posterior al inicio del tratamiento anti neoplásico. No se ha considerado como población en riesgo del evento (COVID-19) a los participantes que hubieran tenido COVID-19 previo a iniciar el tratamiento (casos prevalentes).
Para el análisis bivariado entre las características socio demográficas y clínicas de los pacientes con la incidencia de COVID-19, se utilizó la prueba U de Mann-Whitney o la prueba χ2, según correspondiese a la naturaleza de la variable. La asociación con los tratamientos oncológicos fue evaluada mediante regresión logística multivariada ajustando por edad, sexo, localización del tumor, cobertura de salud y localidad de residencia. Se utilizó el software estadístico STATA® 14.2 (College Station, TX, EE.UU.).
El presente estudio cumple con todos los requisitos éticos aplicables y cuenta con el aval de la Institución donde ha sido realizado. El requerimiento de consentimiento informado ha sido exceptuado dada la naturaleza retrospectiva del estudio, el uso exclusivo de datos secundarios derivados de la atención de rutina y la ausencia de riesgo para los participantes. La base de datos final ha sido anonimizada de forma de impedir la identificación de los individuos. Este reporte informa datos agrupados y no incluye ningún dato que permita identificar a los individuos.
Resultados
La muestra final incluyó a 463 pacientes. La mediana de edad fue de 58 años (RIC = 47-66) y el 73.3% (n = 337) fueron mujeres.
La Tabla 1 muestra las características basales de la población de estudio según el diagnóstico de COVID-19. La incidencia de COVID-19 fue 5.6% (n = 26), con una tasa de mortalidad del 12% (n = 3). En el análisis biva riado, no se encontró asociación entre la incidencia de COVID-19 con el sexo, edad, localidad de residencia, cobertura de salud y sitio tumoral. Hubo mayor proporción de tratamientos con anticuerpos monoclonales (mAB) e inhibidores de puntos de control inmunológicos (IO) en los pacientes que presentaron COVID-19 (Tabla 1).
La Tabla 2 muestra el tipo de QMT recibida. Los es quemas más frecuentes fueron basados en platinos (ej.: cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) y en taxanos (ej.: paclitaxel, docetaxel), seguidos por los análogos de piri midinas (ej.: 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina). No se observaron diferencias entre esquemas de QMT según diagnóstico de COVID-19 ( Tabla 2). En cuanto a los mAB, el 11.7% (n = 54) recibió terapia anti-HER2 (ej.: trastuzumab con o sin pertuzumab); el 6.5% (n = 30) recibió terapia con anticuerpos antiangiogénicos (ej.: bevacizumab) y el 1.3% (n = 6) recibió terapia dirigida contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (ej.: cetuximab). De los individuos realizando únicamente tratamiento con mAB, la mayoría (71.4%, n = 25) eran pacientes con cáncer de mama en tratamiento anti-HER2. No se observaron diferencias entre el tipo de mAB recibido según diagnóstico de COVID-19. Todos los tratamientos de IO (2.8%, n = 13) correspondieron a pembrolizumab.
La Figura 1 muestra la incidencia de COVID-19 según el tratamiento recibido. En el análisis multivariado (Ta bla 3), la asociación de la infección por COVID-19 y el tratamiento con mAB e IO se mantuvo al ajustar por sexo, edad, localidad de residencia, cobertura de salud y sitio tumoral. Cabe destacar que los pacientes que realizaban quimioterapia citotóxica, ya sea sola o en combinación con mAB, no presentaron mayor incidencia de COVID-19.
Discusión
El presente trabajo retrospectivo incluyó a pacientes con diagnóstico de tumores sólidos que realizaron tratamiento de forma ambulatoria en el Centro de Infusión de Onco logía de un Hospital Público de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Se evaluó la incidencia de COVID-19 y su asociación con los tratamientos recibidos.
En nuestra cohorte, aproximadamente 6% de los pacientes en tratamiento activo desarrolló infección por COVID-19, consistente con la tasa comunicada en otros estudios9. De este modo, la gran mayoría de los tratados en el Centro de Infusión durante la pandemia transcu rrieron el periodo de estudio sin desarrollar infección por COVID-19.
En el análisis multivariado, observamos mayor inci dencia de COVID-19 en los grupos de pacientes que realizaban tratamiento con mAB o IO. Si bien se han descripto asociaciones similares en la bibliografía, aún no se ha determinado si existe un rol fisiopatológico de estos tratamientos en el riesgo de infección por COVID-19.
En nuestro estudio, la incidencia de COVID-19 fue 3 veces mayor en pacientes que realizaban tratamiento solo con mAB. Sin embargo, los que recibían tratamiento combinado con mAB y quimioterapia citotóxica (QMT), no tuvieron mayor riesgo de infección.
A nuestro mayor conocimiento, no existen estudios a gran escala que demuestren asociación entre los mAB y el riesgo de infección por COVID-19. Se encuentra en curso el estudio prospectivo National Cancer Institute COVID-19 in Cancer Patients Study (NCCAPS), el cual planea reclutar 2000 pacientes para determinar la historia natural de la infección en esta población y establecer aso ciaciones con el tratamiento antineoplásico, entre otras10.
En contraste con nuestros resultados, un estudio que analizó a más de 3000 mujeres que recibieron tratamiento para el cáncer de mama en la ciudad de Nueva York du rante el apogeo de la pandemia de COVID-19, encontró que las mujeres tratadas con hormonoterapia y/o terapia dirigida anti-HER2 no tuvieron más probabilidades de infectarse con COVID-19, si bien cabe destacar que es para un único sitio tumoral y no reporta de forma individual los datos para terapia anti-HER211.
Una posible interpretación a nuestro resultado es el patrón de comportamiento o pautas de cuidado diferencial entre los pacientes que hacían QMT respecto a los que concurrían al centro de infusión solo para recibir mAB (ej.: menor percepción del riesgo por los pacientes y su entorno familiar al no realizar QMT).
La QMT comprende un grupo diverso de fármacos con diversos mecanismos de acción, lo cual hace difícil obtener conclusiones inequívocas respecto a su rol en el riesgo de infección. Sin embargo, numerosos estudios han evaluado esta asociación y existe evidencia creciente que establece la falta de asociación entre QMT y mayor riesgo de infección o de mortalidad por COVID-19, respaldando la seguridad de continuar la infusión de estos tratamientos en el contexto de pandemia7-9.
El caso de la IO se plantea un desafío teórico particular. Por un lado, estos fármacos pueden potenciar el control inmunológico de las infecciones virales a través de sus mecanismos inmunoestimulantes; por otro lado, podrían contribuir a la fase hiperinflamatoria del COVID-19, em peorando sus resultados clínicos12. En nuestro estudio, la frecuencia de COVID-19 fue 5 veces mayor en los pacientes que realizaban IO. Cabe destacar que en nuestra población no hubo pacientes realizando IO en combinación con QMT lo cual impide evaluar la asociación en este grupo combinado.
Para reducir el riesgo de exponer a los pacientes en el Centro de Infusión se tomaron medidas de seguridad: se pospusieron las consultas si se consideraba que era seguro hacerlo teniendo en cuenta la situación y diag nóstico específico del paciente; disminución del número de personas en el consultorio y restricción del ingreso de familiares a la sala de infusión; ventilación adecuada, distancia social, uso de barbijos/tapabocas; alerta tem prana frente a síntomas sospechosos con realización de PCR para COVID-19 en nuestra misma institución; control de temperatura previo al ingreso de cualquier persona al Servicio.
El conjunto de medidas implementadas en el Centro de Infusión, junto con las medidas de salud pública im plementadas por las autoridades sanitarias y los cuida dos tomados por los pacientes, probablemente han sido determinantes en la baja tasa de infección observada en la cohorte. Es interesante resaltar que, al momento de la finalización del reclutamiento del estudio, la vacunación para COVID-19 aún no estaba difundida en la población de estudio. Conforme avanza la cobertura de vacuna ción, es esperable observar una evolución favorable de la situación epidemiológica en general y en el grupo de pacientes en tratamiento oncológico activo en particular.
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. Primero, la población que concurre al Centro de Infusión realiza trata mientos por vía endovenosa, subcutánea e intramuscular. Por lo tanto, los resultados no son extensivos a los que realizan tratamientos por vía oral, quienes representan un grupo importante en tratamiento activo. Segundo, la naturaleza retrospectiva del estudio hace posible el sub-reporte de los casos de COVID-19 que no hayan sido relevados en la historia clínica. Sin embargo, dada la importancia que ha adquirido la pandemia en la atención médica, se ha verificado un alto grado de pesquisa y registro de todos los eventos relacionados al COVID-19 en la atención del paciente, limitando el número de casos que pudieran haber sido pasados por alto. Finalmente, el número de casos incidentes de COVID-19 es bajo, lo cual limita el poder estadístico para realizar análisis de subgrupos al interior de cada categoría de agentes anti neoplásicos. Un estudio con mayor número de infectados desde múltiples instituciones sería de gran valor para confirmar o no dicha observación.
Como conclusión de nuestro estudio, el tratamiento con mAB o IO inmunológicos se asoció con mayor incidencia de infección por COVID-19 mientras que la quimioterapia no modificó la frecuencia de infección por COVID-19. La gran mayoría de los pacientes que concurrieron al Cen tro de Infusión transcurrieron sin desarrollar COVID-19, respaldando la seguridad de continuar los tratamientos oncológicos en observancia de las medidas pertinentes de prevención.