PUNTOS CLAVE
Conocimiento actual
• Los gliomas son de relevancia en oncología pediátrica en cuanto a la morbi-mortalidad que generan.
• Gracias a la caracterización molecular de los mismos, su manejo se modificó radicalmente en los últimos años.
• El producto de la mutación BRAFV600E se encuentra dentro de estos nuevos blancos terapéuticos, con poca experiencia en niños.
Contribución del artículo al conocimiento actual
• Se describe la respuesta oncológica y de reacciones adversas moderadas-graves en pacientes pediátricos con gliomas de alto y bajo grado, tratados con inhibido res de la quinasa BRAFV600E en el servicio de Neuro- Oncología.
• Los resultados mostrados podrán ayudar a los oncólo gos pediátricos del país a contar con más herramientas terapéuticas para el manejo de estas enfermedades.
Los tumores primarios del sistema nervioso central (SNC) son los tumores sólidos más frecuentes en la edad pediátrica y representan el segundo lugar en frecuencia dentro de todas las neoplasias infantiles, sólo por debajo de las leucemias. Dentro de estos, los gliomas ocupan un porcentaje importante, clasificándose histológicamente en alto y bajo grado, GAG y GBG respectivamente (Ta bla 1), en base a la clasificación de Tumores de SNC de la Organización Mundial de la Salud1. El abanico terapéutico abarca desde la conducta expectante con controles imagenológicos y esquemas quimioterápicos de baja intensidad en los gliomas de bajo grado, hasta neurocirugías agresivas y tratamiento radiante en los gliomas de alto grado, con sus consecuentes efectos deletéreos a corto y largo plazo.
En los últimos años, los avances en el conocimiento de la biología tumoral fueron muy importantes2,3, dando lugar a nuevas clasificaciones (OMS 2016)1 e identifica ción de novedosos y prometedores blancos terapéuticos. Dentro de la caracterización molecular de los GAG y GBG encontramos un pequeño número de mutaciones y, entre ellas, las más frecuentes involucran la activación de la vía RAS/MAPK. Una de estas mutaciones es la referida como V600E en el gen BRAF localizado en el brazo largo del cromosoma 7, que consiste en la sustitución de una valina por ácido glutámico en el residuo 600, resultando una proteína quinasa 10 veces más activa que en su con dición normal. Inicialmente esta mutación fue descripta en el melanoma cutáneo (55%), carcinoma colorrectal (15%), carcinoma papilar tiroideo (40%), cáncer de ovario (60%) y cáncer de pulmón no microcítico (3%); para luego ser evidente también en tumores primarios de SNC. Funcio nalmente, imita la fosforilación de los aminoácidos T599 y S602, llevando a una activación constitutiva de la vía de señalización antes mencionada, afectando la prolife ración, diferenciación y sobrevida celular. Dentro de los GBG pediátricos, es la segunda mutación más frecuente, y sin tener en cuenta la localización en el SNC (ya que pue den ser encontrados en todos los compartimentos), está presente en el 15-17% de ellos (según la serie4-6), siendo mayor este porcentaje en determinados subtipos histoló gicos: 70% de los xantoastrocitomas pleomórficos, 33% de los gangliogliomas, 23% de los astrocitomas difusos y 6% de los astrocitomas pilocíticos extra-cerebelares3,4,7. Comparando los GBG BRAFV600E mutado vs. BRAF no mutado (gen wild-type), los primeros tienen una peor supervivencia y una tasa de respuesta objetiva menor al tratamiento con quimioterapia convencional de primera línea (29%) y segunda línea (11%)5,6. Por otro lado, con respecto a los GAG pediátricos, el 5-10% de ellos alberga mutación BRAFV600E (descripta en glioblastoma multiforme, astrocitoma anaplásico y astrocitomas difusos7,8), siendo predominantemente corticales, compartiendo histología y características epigenéticas similares al xantoastrocitoma pleomórfico, y frecuente asociación con la deleción del 9p21 (CDKN2A/B, genes que codifican para quinasas dependientes de ciclinas 2A y 2B). Cabe destacar que los tumores con mutación BRAFV600E tienen una alta predis posición a desarrollar transformación maligna a partir de lesiones de bajo grado (sobre todo cuando se asocian con CDKN2A/B delecionado), las cuales acarrean pronósticos muy pobres con las terapias convencionales.
Desde hace ya años, los inhibidores competitivos selectivos de la quinasa BRAFV600E (vemurafenib, dabrafe nib)3 han mostrado respuestas oncológicas satisfactorias en pacientes adultos en el espectro de múltiples neo plasias conteniendo esta mutación (melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas), utilizados tanto en monoterapia como asociados a otros inhibidores de la vía de la MEK (trametinib). Dicho uso se replica en población pediátrica con tumores en donde la mutación BRAFV600E es partícipe clave de la génesis tumoral, habiendo casos informados con resultados muy prometedores. El perfil de toxicidad es diferente al que estamos habituados con las terapias convencionales, la tolerancia aceptable y la incidencia de eventos adversos grado 3-4 baja (28% apro ximadamente, dependiendo la serie)9-15. De todas formas, aún faltan ensayos clínicos avalando su uso como trata miento de primera línea en gliomas pediátricos, por lo que su indicación todavía no está aprobada por organismos regulatorios (para gliomas en esta población), quedando su administración subrogada para uso compasivo de en fermedades refractarias o progresivas luego de múltiples líneas de tratamientos convencionales.
El objetivo del presente trabajo es describir la respues ta clínica-radiológica en pacientes pediátricos con GAG y GBG con mutación BRAFV600E tratados con vemurafenib o dabrafenib en el Hospital Garrahan. Así mismo se enumeran y especifican los efectos adversos secunda rios al tratamiento (graves o médicamente significativos) hallados en dicha cohorte de estudio.
Materiales y métodos
Se realizó un estudio observacional descriptivo (tipo serie de casos) de corte transversal y con recolección de datos en retrospectiva. Así, se revisó la información clínica, de estudios por imágenes y molecular de todos los pacientes con gliomas BRAF V600E mutados que recibieron tratamiento con los inhibidores vemurafenib o dabrafenib, en el sector de Neuro-Oncología del Servicio de Hematología y Oncología del Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan (HPG), durante el período enero-2013 a marzo-2020. Todos eran menores de 16 años al momento de iniciar la terapia dirigida. Se incluyeron los que recibieron tratamiento durante un mínimo de 3 meses y realizaron al menos una resonancia magnética nuclear (RMN) de cerebro de evaluación posterior al inicio de la terapia. En todos los incluidos, la mutación V600E sobre la pieza tumoral fue confirmada por el servicio de Patología de la institución mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y secuenciación automática. La respuesta tumoral fue definida de acuerdo con la reducción del tamaño tumoral en RMN. Se comparó el tamaño en 2 ejes en secuencias: T2 y fluid-attenuated inversión recovery (FLAIR) para GBG, y T1 con gadolinio endovenoso para GAG. Se definió respuesta menor (RM) a la disminución del tamaño tumoral entre un 25-49%, respuesta parcial (RP) a la disminución entre un 50-99%, respuesta completa (RC) a la desaparición de la masa tumoral, y progresión de enfermedad (PE) al aumento del tamaño del tumor mayor al 25%. La respuesta objetiva se define como toda disminución del tamaño tumoral mayor o igual al 25% (RM + RP + RC). De las evaluaciones con RMN de cerebro realizadas, se consideró mejor respuesta a la que presentó la mayor disminución de tamaño del tumor con respecto a la RMN basal (aquella inmediata previa al inicio de la terapia dirigida).
Se registraron los esquemas de tratamiento previos reci bidos, tanto quirúrgicos, quimioterápicos (carboplatino/vincris tina, vinblastina, entre otros) (Fig. 1) como terapia radiante. Los eventos adversos fueron graduados según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos 5.0 (CTCAE 5.0, por sus siglas en inglés)16, haciendo énfasis en los de grado 3-4, órgano de impacto y conducta tomada respecto a la terapia dirigida (suspensión/reducción de dosis).
Todos los investigadores involucrados adhieren a la de claración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial17 y sus enmiendas, a las pautas éticas internacionales para las investigaciones biomédicas en seres humanos del Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) 18, y a la Declaración de la UNESCO sobre Bioética y Derechos Humanos19. La recolección de los datos fue en plantilla Excel y su análisis con estadística descriptiva, pos terior a la autorización y en concordancia a la reglamentación del Comité de Ética de la Institución, y bajo los recaudos es tablecidos por las normas éticas y legales que protege dicha información (Ley Nacional 25.326). Dadas las características del estudio, no requirió consentimiento informado adicional al que ya presentaban previamente por haber comenzado tratamiento oncológico (artículo 11, inciso 3 d, Ley 25.326).
Resultados
En el Servicio de Oncología del HPG se hallaron datos de 14 pacientes (masculino = 9, femenino = 5) con gliomas con la mutación del gen BRAFV600E que fueron tratados con vemurafenib (N = 10), dabrafenib (N = 2) o ambos de forma no simultánea (N = 2) en los últimos 7 años, de los cuales 1 se desestimó del análisis (dabrafenib, masculino) dado que aún no había cumplido 3 meses de tratamiento ni tenía una RMN de cerebro de evaluación, quedando así 13 pacientes evaluables: 9 GBG (ganglioglioma = 5, glioma de la vía óptica = 2, xantoastrocitoma pleomórfico = 2) y 4 GAG (1 glioma difuso intrínseco pontino - DIPG, 2 glioblas tomas multiforme - GM, 1 xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico). La mediana de edad al diagnóstico fue 8.6 años (rango 0.9-14.0) y al inicio de la terapia dirigida fue 11.6 años (rango 3.6-15.4). Las localizaciones más fre cuentes para los GBG fue bulbo-medular (n = 4) seguido por la vía óptica (n = 2). En el caso de los GAG, 2 fueron supratentoriales, uno pontino, y otro con compromiso mesencéfalo-protuberancial. La mediana de seguimiento a partir del inicio de la terapia dirigida fue 18.8 meses, con un rango de 6.8 a 82 meses. Al comenzar la misma, 4 pacientes tenían diseminación de la enfermedad (1 GAG y 3 GBG). La edad más corta de inicio con inhibidores fue 3.64 años, habiendo comunicación de casos en edades tan tempranas como 2 meses de vida con una tolerancia adecuada y respuesta significativa11.
Con respecto a los tratamientos recibidos previo al inicio del inhibidor BRAFV600E, todos los pacientes habían sido sometidos a una neurocirugía (Fig. 1). Once recibie ron previamente quimioterápicos convencionales, llegan do en uno de los casos (glioma de la vía óptica) a intentar hasta 4 líneas distintas de antineoplásicos (Fig. 1). En cuanto a la radioterapia, 5 pacientes (GBG = 1, GAG = 4) recibieron terapia radiante previo a la utilización de vemu rafenib o dabrafenib (focal = 5, craneoespinal = 0) con un rango de dosis de 5000 a 5940 cGy. Todos presentaron progresión a pesar de los tratamientos recibidos. Las ca racterísticas demográficas y clínicas se pueden apreciar en la Tabla 2.
Analizando los resultados de la terapia dirigida, se observó una respuesta objetiva en 10/13 pacientes: RM en 3, RP en 7, y ninguna RC (Fig. 2). De estos 10, la mejor respuesta estaba presente dentro los primeros 6 meses en 7 niños. En la Figura 3 se observan ejemplos de la respuesta obtenida determinada por RMN. No hubo diferencias en la respuesta en base al subtipo histológico. La mediana de tiempo de tratamiento fue 18.8 meses (rango 4.3 a 79.8 meses).
Cuatro pacientes presentaron progresión de enfer medad intra tratamiento con el inhibidor, de los cuales: uno fue a los 4 meses del inicio, sin respuesta previa favorable, y era un GM supratentorial; dos fueron dentro del año, luego de una reducción del tamaño tumoral en los primeros 6 meses del 50% y 43%, respectivamente (uno con GM supratentorial, y otro con xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico con compromiso de mesencéfalo y protuberancia); uno fue después del año, cuando había tenido previamente una disminución del tamaño y luego enfermedad estable, y correspondía a un DIPG.
La mediana de tiempo de progresión de estos pacien tes fue 7.8 meses (rango 4.3-15.6) y el 100% correspon dían a GAG. Tres fallecieron por enfermedad, con una mediana desde la progresión a la muerte de 7.1 meses (rango 3.1-7.3), y en el restante se combinó un inhibidor de la vía MEK al esquema terapéutico, sin contar aún con RMN de cerebro de evaluación del tratamiento dual (Fig. 4).
Por otro lado, se observaron 2 pacientes que progre saron posteriormente a la suspensión del tratamiento. En un niño con diagnóstico de ganglioglioma de cerebelo con diseminación leptomeníngea, que discontinuó vemurafe nib por toxicidad dermatológica a los 2 años y medio de terapia (ver luego), progresando en el control de los 3 meses. Con esto se inició dabrafenib, pero aún no cuenta con evaluación posterior. En otro paciente, también con ganglioglioma pero bulbomedular y sin diseminación, la familia suspendió el vemurafenib de forma voluntaria, progresando a los 2 meses por imágenes. Con esto, se reincorporó nuevamente la medicación, con buena respuesta en la evaluación por RMN subsiguiente (RP) y estabilidad de la lesión posterior (Fig. 4).
Dada la heterogeneidad del tiempo de seguimiento y el número de pacientes, mayores análisis e inferencias estadísticas no pudieron ser realizadas.
En cuanto a los eventos adversos bajo tratamiento con inhibidores de la quinasa BRAFV600E, cinco presentaron toxicidad grado 3-4 según el CTCAE 5.016, todos con vemurafenib (de las cuales 2 fueron grado 4 y motivaron la discontinuación del tratamiento, como puede verse en la Fig. 4). La más común fue toxicidad en piel (grado 3, n = 2) en zonas foto-expuestas, y la conducta en todos fue el descenso de la dosis hasta mejoría de las lesio nes, sumado al tratamiento sintomático, seguimiento en conjunto con dermatología y educación de los cuidadores para mejor uso de la fotoprotección. Otro paciente, a los 2 años y medio del comienzo del inhibidor, presentó un eritema nudoso (toxicidad cutánea grado 4), motivo de discontinuación de la terapia. En un paciente se evidenció una acidosis metabólica (toxicidad grado 3) a los 16 días de haber iniciado con la terapia, que requirió internación, sin otro signo-sintomatología sobreagregada más que taquipnea y taquicardia. Se brindó tratamiento de sostén y disminución de la dosis del inhibidor, y una vez recuperado de forma completa, se volvió a la dosis previa sin reiterar el cuadro descripto. Uno solo presentó toxicidad cardíaca grado 4 (desorden de la conducción), que requirió la suspensión de la terapia hasta normaliza ción del cuadro. Se realizó reemplazo del vemurafenib por dabrafenib con adecuada tolerancia. Dicho evento adverso fue detectado con los estudios complementarios indicados para el seguimiento de estos niños, sin llegar a padecer manifestaciones clínicas, y recuperado de forma completa luego de la suspensión del vemurafenib.
En conclusión, 5/13 niños presentaron toxicidad grado 3-4 (grado 3 n = 3, grado 4 n = 2). Todos fueron detec tados mediante exámenes de rutina programados para detección temprana de efectos adversos a la medicación. A los que presentaron toxicidad grado 4 se les suspendió la administración de la droga y presentaron resolución completa de las manifestaciones clínicas. En estos se realizó reemplazo por otro inhibidor de la quinasa BRA FV600E sin reiterar las reacciones previamente halladas.
Discusión
En este trabajo se describen la respuesta clínica y de estudios por imágenes que tuvieron 13 pacientes con GAG y GBG (con la firma BRAFV600E detectada) refracta rios al tratamiento convencional, cuando se los enfrentó a terapias blanco con vemurafenib o dabrafenib, en un centro pediátrico terciario en Argentina. También se de tallan eventos adversos grado 3-4 desarrollados durante su administración.
Se puede apreciar que la mayoría tuvo una respuesta objetiva favorable: 10/13 presentaron respuesta menor o parcial. Otro dato para destacar es que en 2 pacientes hubo disminución del tamaño tumoral, pero sin llegar a los criterios de respuesta objetiva, lo que los cataloga como enfermedad estable (algo también importante en este tipo de afecciones, donde las herramientas para controlar el tumor son finitas), por lo que en 12/13 de los pacientes se objetivó una respuesta oncológica favorable. Uno solo con GAG tuvo progresión tumoral a los 4 meses del inicio del inhibidor BRAF sin reducción o estabilidad previa. Coin cidente con la literatura internacional, todos los tumores que progresaron durante la terapia dirigida eran GAG, lo que pone en manifiesto el rol preponderante de otras alteraciones moleculares y epigenéticas involucradas en la evolución de estos tumores. Los dos pacientes que pro gresaron rápidamente al suspender el tratamiento (ambos GBG), evidencian la incertidumbre global de la duración del tratamiento, quedando supeditado actualmente a la decisión clínica según médico tratante y beneficio esta blecido. De los que tuvieron un seguimiento prolongado (mayor a 12 meses), en todos excepto 3, dentro de los 4 a 6 meses ya se apreciaba la respuesta máxima que iba a tener el paciente al inhibidor BRAF, quedando luego como una enfermedad estable en los controles sucesivos (en los exceptuados, esta respuesta fue entre los 9-12 meses). En ninguno pudimos observar la desaparición completa del tumor (seguramente por el pequeño tamaño de la cohorte), lo que coincide con la literatura mundial, en donde las remisiones completas se lograron solo en la minoría de los tumores20-22. Acompañando a las res puestas descriptas, se observó mejora en la clínica de los pacientes, con su mejor desempeño de las funciones neurológicas y en las actividades de la vida cotidiana (éstas últimas señaladas de forma subjetiva por la familia en forma retrospectiva).
El perfil de toxicidad de estos medicamentos fue dis tinto al que estamos acostumbrados a ver en pacientes oncológicos (mielotoxicidad con la inmunosupresión secundaria, infecciones graves con riesgo de vida, bacteriemias asociadas a catéter, etc.). La mayoría de ellos fueron eventos adversos dermatológicos, y en uno se destaca la prolongación del QT (asintomático) y sin causa que la explique, lo cual hizo que se discontinuara el tratamiento. Esto refleja la importancia del seguimiento minucioso de estos niños, y la cumplimentación de los controles establecidos de forma rigurosa (cardiología, oftalmología, analíticas de laboratorio).
Estas nuevas terapias tienen evidentes ventajas; además de ofrecer una nueva alternativa de tratamiento para gliomas con mutación V600E del gen BRAF, su vía de administración (vía oral) la hace muy conveniente, prescindiendo así de la necesidad de múltiples procedi mientos de venopunción y/o colocación de vía central. Ello disminuye la necesidad de frecuentes visitas a centros de alta complejidad para administración y preparación de la droga, mejorando, por ende, la calidad de vida del pa ciente y su familia, especialmente aquellos con residencia alejada. Por otro lado, al no presentar inmunosupresión secundaria ni cambios en su imagen corporal (alopecia) como las drogas convencionales, la escolaridad y la ruti na social de los niños no se vería afectada preservando así su integridad psicosocial. Sin embargo, su alto costo representa el principal factor limitante de estas terapias, cuestionando su sustentabilidad a largo plazo en países de bajos recursos. La falta de aprobación por parte de or ganismos regulatorios debido aún a su limitada evidencia nacional e internacional en gliomas de bajo y alto grado pediátricos, dificulta aún más el acceso a esta medicación y su uso en la práctica clínica.
Esta publicación cuenta con las limitaciones de todo trabajo retrospectivo, de pequeño tamaño y cohorte he terogénea, existiendo una selección evidente de la pobla ción más resistente a tratamientos convencionales. No se logró objetivar con encuestas de acuerdo a los cambios de la calidad de vida que presentaron las familias con la incorporación de estos medicamentos.
Para finalizar, es de destacar la importancia que ha tomado en los últimos años la caracterización molecu lar de tumores de SNC en pediatría y los tratamientos dirigidos. Estudios prospectivos, colaborativos y multi céntricos son imprescindibles para lograr una mejora en dicha caracterización de los gliomas pediátricos. Si bien los inhibidores de la quinasa BRAFV600E (vemurafenib, dabrafenib) constituyen una opción terapéutica prome tedora, aún falta comprender varios puntos claves como los mecanismos de resistencia en los GAG, su eficacia en cohortes mayores y comparativas con terapias con vencionales, y los efectos adversos a largo plazo (aún desconocidos por su reciente implementación en niños) así como también, la duración óptima del tratamiento, y los beneficios del uso combinado con otras terapias. En sayos clínicos prospectivos internacionales recientemente implementados podrán dar las respuestas requeridas y poner en evidencia su eficacia frente a la quimioterapia convencional, permitiendo así, quizás en un futuro, ser parte de esquemas de primera línea de tratamiento para gliomas en la edad pediátrica. La intervención diseñada podría ser una herramienta efectiva y útil, ya que mediante una terapia dirigida se busca el equilibrio a nivel biológico, psicológico y social del niño.