PUNTOS CLAVE
Conocimiento actual
• Las neoplasias epiteliales del timo (NET) son tumores infrecuentes con elevada supervivencia global tanto a 5 como a 10 años. Al no existir un sistema de estadi ficación clínica, la estrategia terapéutica se basa en la resecabilidad de la lesión, siendo la resección completa el tratamiento estándar para cualquier estadio.
Contribución del artículo al conocimiento actual
• La experiencia de un único centro de Argentina con alto volumen de casos de enfermedad mediastinal mostró resultados similares a los publicados por las principales guías internacionales (supervivencia general y supervi vencia libre de enfermedad)
Las neoplasias epiteliales del timo (NET) representan el 20% de los tumores de mediastino. Su incidencia global en los EE.UU. es de 0.13 por 100000 personas-años. Posee una curva bimodal de presentación según la edad, con un pico entre los 30 y 40 años con mayor asociación a miastenia gravis (MG); y un segundo pico entre los 60 y 70 años con menor asociación. Son diagnosticados de forma incidental o a partir de síntomas locales o de síndromes paraneoplásicos. Suelen clasificarse de acuerdo a la ex tensión anatómica del tumor en cuatro estadios (Masaoka- Koga)1,2 y según su composición celular predominante en seis subtipos histológicos (OMS)3. Recientemente se ha incorporado un sistema de estadificación para neo plasias tímicas publicado en la 8va edición del TNM de la asociación internacional para el estudio del cáncer de pulmón (IASLC)4. El manejo inicial de estas neoplasias se basa en el análisis de la resecabilidad de la lesión en los estudios por imágenes, siendo la resección comple ta (R0) el gold standard de tratamiento para cualquier estadio. El pronóstico y supervivencia de estos tumores depende de tres parámetros interdependientes: el tipo de resección quirúrgica (factor pronóstico más importante), la histología tumoral y la estadificación postoperatoria. Describimos nuestra experiencia en el tratamiento de los tumores epiteliales del timo que fueron sometidos a una cirugía resectiva. El objetivo principal fue evaluar la supervivencia global y la supervivencia libre de enfer medad de los pacientes con diagnóstico de neoplasias epiteliales del timo sometidos a tratamiento quirúrgico (cirugía con intención resectiva). El objetivo secundario fue evaluar y comparar la supervivencia global de acuerdo al tipo de resección quirúrgica realizada (R0 vs. R1/2), la estadificación postoperatoria de Masaoka-Koga (estadios iniciales vs. avanzados)1,2 y la histología tumoral según la clasificación de la OMS (timoma vs. carcinoma tímico).
Materiales y métodos
Estudio observacional descriptivo realizado en el Hospital Británico de Buenos Aires desde enero de 2004 a diciembre de 2020. Se incluyeron pacientes operados de tumores en mediastino anterior con diagnóstico histopatológico definitivo de NET (timoma y carcinoma tímico). Los datos fueron recopi lados retrospectivamente de la base de datos del Servicio de Cirugía Torácica. Los pacientes incluidos fueron estadificados preoperatoriamente mediante una tomografía axial computada de tórax (TC) con y sin contraste endovenoso. La resonancia magnética de tórax (cardiorresonancia dinámica) se reservó para aquellos en los que existían dudas sobre la resecabilidad tumoral por posible invasión a estructuras mediastínicas adya centes. La PET-TC fue realizada en pacientes con sospecha de enfermedad avanzada. Para todos se solicitó, como parte de la evaluación prequirúrgica, marcadores tumorales para lesiones de mediastino anterior: anticuerpos anti receptor de acetilcolina (ACRA), lactato deshidrogenasa (LDH), subunidad beta de hormona gonadotropina coriónica humana (BHCG), alfa feto proteína (αFP)y β-2 microglobulina. Los pacientes con síntomas miasténicos y/o ACRA positivos fueron evaluados por el Servicio de Neurología. El diagnóstico de MG fue rea lizado acorde a los criterios de la Miastenia Gravis Fundation of America 5, confirmado mediante exámenes neurofisiológicos (electromiograma de fibra única o estimulación repetitiva con caída en más del 10% en la amplitud motora luego de tren de estímulos), y/o inmunológicos (dosaje de ACRA AchR > 0.5), y/o respuesta favorable a anticolinesterásicos. En el estudio anatomopatológico, el subtipo histológico de neopla sia epitelial de timo se informó de acuerdo a la clasificación de la OMS del año 20043 y la extensión tumoral de acuerdo a la clasificación de Masaoka-Koga1,2. Se indicó terapia ad yuvante a todos los pacientes con resecciones incompletas (R1-R2), estadios avanzados de Masaoka-Koga (III-IV), y subtipos C de la OMS. La misma consistió en radioterapia ± quimioterapia sistémica a base de platino. Los pacientes operados presentaban pruebas óptimas de función pulmonar, performance status score 0 y 1 de la clasificación de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y no tenían contraindi cación cardiológica. El seguimiento postoperatorio se realizó en conjunto con el Servicio de Oncología. El mismo consistió en una evaluación clínica y una tomografía de tórax con contraste endovenoso. Durante los primeros dos años cada seis meses y luego anualmente hasta cumplir los diez años de seguimiento. El lugar o sitio de recurrencia se clasificó de acuerdo a las categorías descriptas por el Grupo de Interés Internacional sobre Malignidad Tímica, International Thymic Maligangcy Interest Group (ITMIG) (local: mediastino anterior o en los tejidos inmediatamente contiguos al timoma resecado; regional: recidiva intratorácica y a distancia: extratorácica y nódulos pulmonares intraparenquimatosos).
La supervivencia global se definió como el intervalo com prendido entre la cirugía resectiva de la neoplasia epitelial de timo hasta la fecha de última consulta u óbito. Se consideró supervivencia libre de enfermedad (SLE) como el intervalo entre la cirugía y la identificación tomográfica de recurrencia tumoral, confirmada histológicamente, u óbito relacionado a la neoplasia epitelial de timo.
El análisis de los datos se realizó utilizando el software estadístico SPSS 13.0. Todos los datos se presentan como mediana, media ± desviación estándar o recuentos con por centajes. El análisis de supervivencia se realizó mediante el método de Kaplan-Meier y la prueba de rango logarítmico.
El Comité de Ética del Hospital Británico de Buenos Aires desestimó tanto la aprobación del trabajo como la firma de un consentimiento informado por la naturaleza retrospectiva del mismo.
Resultados
En el período descripto se incluyeron un total de 42 pa cientes operados con diagnóstico histopatológico de NET, de los cuales 39 eran timomas (92.9%) y 3 carcinomas tímicos (7.1%). Las características demográficas y clínicas se detallan en la Tabla 1. La edad media de presentación fue 59 ± 13 años, 24 eran mujeres y 18 hombres. Dieciséis pacientes (38%) tuvieron un síndrome paraneoplásico asociado al timoma que se correspondió con MG en 15 y aplasia eritrocitaria pura (AEP) en uno. De aquellos con MG, 13 presentaron positividad de ACRA, uno presentó positividad de ACRA y de anticuerpos contra la tirosina quinasa muscular (anti-MuSK) y uno fue doblemente seronegativo. De acuerdo a la clasificación de Osser man, la forma de presentación clínica de la miastenia fue: generalizada leveen 13 pacientes (Osserman IIa) y generalizada moderada en 2 (Osserman IIb). Si bien no contamos con el seguimiento a largo plazo requerido para evaluar correctamente la evolución de la MG, al año de la cirugía estos pacientes no presentaron una evolución favorable de su enfermedad (mayor debilidad muscular y mayores dosis de corticoides).
Un paciente recibió terapia de inducción preoperatoria por presentar una lesión no resecable al momento del diagnóstico. La cirugía realizada en el total de los sujetos fue una timectomia total, 36 por vía trans-esternal, 3 a través de una clamshell o hemiclamshell y 3 a través de un abordaje toracoscópico (VATS). Se logró una cirugía R0 en 38 pacientes (90.5%), R1 en 1 (2.4%) y R2 en 3 (7.1%). La distribución del estadio postoperatorio de acuerdo a la clasificación de Masaoka-Koga fue la siguiente: 21 (50%) pacientes correspondieron al estadio I, 14 (33.4%) al estadio II, 4 (9.5%) al estadio III y 3 (7.1%) al estadio IV. La distribución según la clasificación de la OMS fue: subtipo A3 pacientes (7.1%); subtipo AB14 (33.4%); subtipo B110 (23.8%); subtipo B27 pacientes (16.7%); subtipo B35 pacientes (11.9%) y subtipo C3 (7.1%). Diez (23.8%) recibieron terapia adyuvante de acuerdo a los criterios mencionados anteriormente (resecciones incompletas, estadios avanzados de Masaoka-Koga y subtipo histológico C de la OMS). La mayoría recibió únicamente radioterapia. La quimio-radioterapia se indicó cuando la resección fue R2 o en carcinomas tímicos con resección R1.
La mediana de seguimiento fue de 63.5 meses (RIQ 32-97.5). La supervivencia global estimada a los cinco y diez años del total de los pacientes fue del 87% (95% IC, 0.69-0.95) y 78% (95% IC, 0.5-0.92), respectivamente (Fig. 1). De acuerdo a los estadios de Masaoka-Koga, la supervivencia global estimada tanto a los cinco como a los diez años para los estadios iniciales fue del 92% [estadio I:92.3% (95% IC, 0.68-0.98)-estadío II: 92.8% (95% IC, 0.69-0.98)]. Para los estadios avanzados (III/IV) la supervivencia global estimada a los cinco años fue del 53% (95% IC, 0.2-0.83) y del 0% a los diez años (Fig. 2) (p= 0.0028). Con respecto al tipo de resección realizada, la supervivencia global estimada a los cinco y diez años fue del 89% (95% IC, 0.73-0.96) para las resecciones completas (R0) y del 66% (95% IC, 0.26-0.91) y 0% res pectivamente para las resecciones incompletas (R1-R2) (p = 0.0097) (Fig. 3). Finalmente, la supervivencia global estimada a los cinco y diez años de los timomas (A, AB, B1, B2, B3) fue del 89% (95% IC, 0.7-0.96) y 79% (95% IC, 0.5-0.93), respectivamente; mientras que para los carcinomas tímicos fue del 100% tanto para los 5 como 10 años (p = 0.43) (Fig. 4).
La supervivencia libre de enfermedad estimada a cin co y diez años fue del 90% (95% IC, 0.74-0.96) (Fig. 5). Tres pacientes presentaron recurrencia tumoral en el seguimiento postoperatorio. Todas fueron recurrencias regionales. Ninguno recibió tratamiento de inducción (neoadyuvancia) mientras que uno solo recibió terapia adyuvante con quimio-radioterapia (paciente 3). En los tres casos la recurrencia fue tratada de forma quirúrgica logrando una resección completa. El paciente con recu rrencia ganglionar y pleural recibió además quimioterapia (etopósido/cisplatino) + radioterapia. Cinco pacientes fallecieron durante el seguimiento. Ningún óbito se rela cionó con recurrencia/progresión de la neoplasia tímica. Estos pacientes no fueron incluidos en el cálculo de su pervivencia libre de enfermedad ya que no presentaban recurrencia de la enfermedad en el último control clínico y porque fallecieron por causas no relacionadas a la patología tímica.
Discusión
La correcta estadificación preoperatoria de las neoplasias epiteliales del timo es fundamental para el apropiado manejo de las mismas. Al no existir un sistema de es tadificación clínica, la estrategia terapéutica se basa en la resecabilidad de la lesión. La clasificación clásica de Masaoka-Koga1,2, a pesar de haber sido cuestionada por su creación a partir de una serie pequeña de pacientes, persiste como el sistema de estadificación patológica con mayor aceptación a nivel mundial. Tal es así, que su uso es recomendado por el Grupo de Interés Internacional sobre Malignidad Tímica (ITMIG), con las modificaciones pertinentes realizadas por ellos. Cabe destacar que la mayoría de las conductas terapéuticas publicadas en las guías internacionales están basadas en los estadios de Masaoka-Koga. Recientemente se ha incorporado un sistema de estadificación para neoplasias tímicas, basado en análisis de una base de datos internacional retrospectiva de más de 10 000 casos, publicado en la 8va edición del TNM de la IASLC4. Esta estadificación es más completa y prometedora ya que estudia la extensión tumoral de manera integral (tumor, ganglios y metástasis) pero deberá ser validada mediante la práctica clínica y publicaciones. Tanto el pronóstico como la supervivencia global de los tumores epiteliales de timo se correlaciona con los estadios de la clasificación de Masaoka-Koga. La supervivencia global e incidencia de recurrencia local a 10 años publicada por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO)6 es del 84% y 0% para el estadio I, 83% y 8% para el estadio II, 70% y 29% para el estadio III, 42% y 71% para el estadio IVA; y 53% y 57% para el estadio IVB, respectivamente. En nuestro trabajo la supervivencia global a diez años fue del 92.3% para el estadio I, 92.8% para el estadio II y del 0% para estadios avanzados (III/IV).
Históricamente, la clasificación histológica utilizada con mayor aceptación, particularmente en Estados Unidos, fue la propuesta por Bernatz y col.7 de la Clínica Mayo. Además de esta clasificación, fueron descriptas otras que, al igual que la anterior, no tuvieron aceptación universal. Al no existir un consenso global, la Organización Mun dial de la Salud (OMS) reunió a un panel de expertos y, después de muchos años de deliberación, presentaron su propuesta final para la clasificación histopatológica de las neoplasias epiteliales tímicas en 19998. En un estudio publicado por Okomura y col.9 informaron que los pacientes con timomas A, AB, B1, B2 y B3 presentaron una supervivencia a 20 años del 100%, 87%, 91%, 59% y 36% respectivamente. En el análisis multivariado, la clasificación de la OMS se presentó como factor indepen diente de pronóstico. En nuestro trabajo no encontramos diferencias estadísticamente significativas con respecto a la supervivencia global estimada a 5 y 10 años entre los timomas vs. carcinomas tímicos ya que, en este último grupo, contábamos con un bajo número de pacientes.
El tipo de cirugía que recomiendan las principales guías internacionales para los tumores epiteliales del timo, tanto para los estadios iniciales como para la enfermedad resecable, es la timectomía total (resección de la lesión más la resección completa de la glándula tímica)6,10. Esta recomendación no se basa únicamente en criterios on cológicos, sino que también por la existencia, en algunos casos, de focos de lesión o tejido tímico multifocal que predispondría a la aparición de MG postoperatoria y/o recurrencia local. Si bien los resultados publicados por estudios retrospectivos recientes son alentadores a favor de la timectomía limitada (timomectomía) en pacientes con estadios tempranos, informando cifras de superviven cia y recurrencia local similares a las publicadas para las timectomías totales, se necesitan estudios prospectivos aleatorizados que demuestren que no existen diferencias estadísticamente significativas entre ambos tipos de re sección. Al momento existe un solo estudio prospectivo aleatorizado publicado por la Asociación Japonesa para la Investigación del Timo (JART) a favor de la timomec tomía que presenta ciertas limitaciones (bajo número de pacientes incluidos e insuficiente seguimiento a largo plazo) como para poder recomendar la efectividad de las resecciones limitadas en las NET11.
En la guía de tumores tímicos publicada por la ESMO recomiendan que el abordaje quirúrgico estándar en la enfermedad resecable debe ser la esternotomía (Grado IV, nivel A)6. Sin embargo, reconocen que los aborda jes miniinvasivos son una opción válida para estadios iniciales (I y II) en manos de cirujanos entrenados6,12-16. Nosotros habitualmente utilizamos una variante de la esternotomía media. La realizamos de forma parcial y con dos prolongaciones inferiores (forma de “Y” inverti da). Existen varios metaanálisis, revisiones sistemáticas y series retrospectivas en donde compararan abordajes abiertos vs. mini-invasivos para timectomías totales. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en calidad de resección quirúrgica (R0), recurrencia local, supervivencia y complicaciones postoperatorias17-19. Si bien en nuestra serie, la mayoría de los pacientes (92.9%) fueron operados a través de un abordaje abierto, en los últimos años introdujimos la videotoracoscopía para el tra tamiento de los tumores epiteliales de timo, especialmente para aquellos pacientes que no presentaban síntomas miasténicos y tenían anticuerpos negativos, obteniendo resultados similares al abordaje abierto tanto en el acto operatorio (calidad resectiva) como en el seguimiento (supervivencia y recurrencia).
Los timomas frecuentemente se asocian a trastor nos autoinmunes. La entidad más frecuente es la MG, pudiendo asociarse hasta en un 45% de los casos. En su patogenia están involucrados varios anticuerpos cuya medición sérica posee implicancias diagnósticas y terapéuticas (ACRA, MUSK). Los subtipos histológicos que se asocian con mayor frecuencia a este síndrome paraneoplásico son los B1, B2 y B36. En nuestra serie 16 pacientes (38%) presentaron un trastorno autoinmune asociado, de los cuales 15 (35.6%) presentaron MG y 1 (2.4%) AEP. El 73% de aquellos con MG tenían alguno de los subtipos histológicos mencionados anteriormente (B1: 5, B2: 3, B3:3).
En conclusión, las neoplasias epiteliales del timo son tumores infrecuentes y de buen pronóstico, con una supervivencia global a 5 y 10 años elevada. El correcto estudio preoperatorio es fundamental para el manejo de los mismos ya que la estrategia terapéutica inicial se basa en la resecabilidad de la lesión. Los pacientes con resecciones completas (R0) y con estadios iniciales de la clasificación de Masaoka-Koga (EI/II) presentan una mayor supervivencia global, la cual es estadísticamente significativa en comparación con resecciones incompletas (R1/2) y estadios avanzados de Masaoka-Koga. Al contar con un bajo número de pacientes en el grupo de carcino mas tímicos (OMS C), no podemos sacar conclusiones en cuanto a supervivencia entre éstos y los timomas.