El hipotiroidismo primario es un estado de defi ciencia de la hormona tiroidea y se diagnostica en función de niveles séricos elevados de hormona estimulante de tiroides (TSH) y/o niveles bajos de tiroxina libre o total1. La levotiroxina (LT-4), consi derada el estándar de tratamiento para pacientes con hipotiroidismo, es una prohormona que re quiere desyodinación una vez ingerida para acti varse de tiroxina a triyodotironina, la forma activa de la hormona tiroidea1. Comúnmente, se prescri be en forma de comprimidos y la dosis requerida se encuentra entre 1.6 y 1.8 μg/kg de peso corpo ral2. Sin embargo, se han reportado dosis menores para alcanzar el eutiroidismo3.
Cuando se toma en ayunas, se puede absorber más del 80% del fármaco4, pero existen condicio nes en las que la absorción de la LT-4 es limitada. Además, la absorción puede verse reducida por una variedad de enfermedades del tracto gas trointestinal superior como, por ejemplo, gastri tis, síndrome de intestino corto, enfermedades inflamatorias del intestino, intolerancia a la lac tosa o enfermedad celíaca5. Entre un 15-20% de los pacientes experimentan hipotiroidismo resis tente o refractario a LT-4, definido ante un valor de TSH por encima del límite superior a pesar del uso de dosis más altas de LT-4 (>1.9 μg/kg/día)6. Se han descripto estrategias terapéuticas alternati vas (cápsulas de gel, formulaciones líquidas, administración endovenosa o rectal); sin embargo, la administración subcutánea solo fue informada de manera satisfactoria en tres casos7-9. En este contexto, describimos dos casos de pacientes con hipotiroidismo resistente a la administración oral de LT-4 tratados eficazmente mediante inyección subcutánea de LT-4 con el objetivo de aumentar su conocimiento entre la comunidad médica.
Caso clínico 1
Paciente de 54 años con antecedentes de cáncer de tiroides en remisión (tiroidectomía total y radioyodo) y cirugía de bypass gástrico a los 51 años. Se encontraba en tratamiento con levotiroxina 300 μg/día. Manifestaba astenia, caída de cabello y constipación. Exploración: peso 63 kg, talla 154 cm, no se palpaban lesiones en lecho tiroideo ni cadenas ganglionares. Analítica: TSH 35 mUI/L (rango normal: 0.27-4.2 mUI/L), tiroxina libre 0.82 ng/dL (rango normal: 0.9-1.8 ng/dL), tiroglobulina 0.1 ng/mL (ran go normal: 3.5-77 ng/mL), anti-tiroglobulina ultrasensible (anti-Tg US) 10 UI/ml (normal <115 UI/mL). Excluyendo la cirugía bariátrica, se descartaron causas secundarias de malabsorción gastrointestinal: enfermedad celíaca, infección por Helycobacter pylori, insuficiencia pancreática exocrina, gastritis autoinmune e insuficiencia hepática. Debido a la sospecha de malabsorción gastrointestinal, se planteó una vía alternativa de administración y se comenzó tratamiento con una dosis semanal de 600 μg de inyección subcutánea de LT-4 sin diluir (ampolla de 1 ml, 200 μg/mL) dividida en tres aplicaciones/semana. Tras cuatro semanas de tratamiento se constató un nivel de TSH a 8.45 mUI/L, por lo que se aumentó la dosis a 800 μg/semana en cuatro aplicaciones. Tras 6 semanas se evi denció un nivel de TSH de 1.59 mUI/L y T4l de 1.1 ng/dL.
Caso clínico 2
Paciente de 65 años con antecedentes de síndrome de Lynch, carcinoma papilar de tiroides a los 40 años (tiroi dectomía total y ablación con yodo 131) y cáncer de colon y gástrico, metacrónicos. Por estas afecciones fue interve nida en diferentes tiempos: colectomías segmentarias (de recha e izquierda) y gastrectomía subtotal con gastroente roanastomosis. Asimismo, realizó quimioterapia sistémica y radioterapia externa abdominal. Al momento de la eva luación se encontraba bajo tratamiento con LT-4 150 μg/día por vía oral, presentaba hipovitaminosis B12 refractaria al tratamiento enteral y manifestaba astenia marcada, caída de cabello y síntomas depresivos. Exploración: peso 45 kg, talla 168 cm, no se palpaban lesiones en lecho tiroideo ni cadenas ganglionares, ritmo cardiaco regular, edemas en miembros inferiores y regular estado general. Analítica: TSH 18.7 mUI/L T4l 1.33 ng/dL. Se incrementa dosis de LT-4 a 175 μg/día. El control de TSH fue de 54.07 mUI/L, aumentándose la dosis a 200 μg/día. Tras 6 semanas, la TSH fue de 40.90 mUI/L. Se sospechó malabsorción gastrointestinal asociada a enfermedades e intervenciones de base, por lo que se ini ció tratamiento con una dosis semanal de 400 μg de inyec ción subcutánea de LT-4 sin diluir (ampolla de 1 ml, 200 μg/ mL) dividida en dos aplicaciones/semana. A los 28 días se constató un nivel de TSH de 10.90 mUI/L. Se incrementó la dosis de LT-4 a 600 μg/semana en tres aplicaciones/semana. Tras 4 semanas de cambio de dosis, la paciente manifiestó una marcada mejoría de su estado general, potencia mus cular y ánimo. En la analítica de control se constató un nivel de TSH de 1.65 mUI/L y T4l de 1.80 ng/dL.
La presente publicación fue aprobada por el Comité de Docencia y Ética del Grupo Gamma y se obtuvo el con sentimiento informado por escrito de cada participante.
Discusión
La hormona sintética LT-4 tiene una estruc tura química comparable a la tiroxina y se pres cribe como terapia sustitutiva en pacientes con hipotiroidismo1-3. Su absorción se produce a tra vés de la mucosa intestinal a nivel del duode no, yeyuno e íleon10. La dosis de 1.6-1.8 μg/kg de peso corporal/día se considera la dosis óptima de reemplazo de LT-4 para alcanzar el estado de eutiroidismo1-3. Sin embargo, entre un 15-20% de los pacientes experimentan hipotiroidismo re sistente o refractario a LT-4, que se define cuan do hay evidencia bioquímica de hipotiroidismo (TSH por encima del límite superior de referen cia superior, generalmente, 4.2-4.5 mUI/L) y/o síntomas de hipotiroidismo no resueltos, a pe sar de la utilización de dosis suprafisiológicas de LT-4 (>1.9 μg/kg/día)6,11.
Existen diferentes causas que pueden condu cir a un estado hipotiroidismo refractario, como los trastornos gastrointestinales malabsortivos (síndrome de intestino corto, gastritis, enfer medad celíaca, enfermedades inflamatorias del intestino, intolerancia a la lactosa, etc.)5, la in terferencia farmacológica por uso concomitante de otros medicamentos, el embarazo, o la po bre adherencia tratamiento11,12. El consumo de alimentos también puede afectar la absorción de LT-412. Más comúnmente, la TSH permanece elevada debido a una pseudomalabsorción, de finida como el incumplimiento del tratamiento prescrito con LT-4. En estos casos, una prueba de absorción de LT-4 puede ser de utilidad para diferenciar de una verdadera malabsorción gas trointestinal10,12.
Si el cumplimiento de la LT-4 oral diaria, en ayunas, es un problema obvio, la dosificación semanal de LT-4 (siete veces la dosis diaria ad ministrada en una sola toma), ya sea bajo observación o con el consentimiento del paciente que afirma el cumplimiento, sigue siendo una opción segura y eficaz12.
También existen otras alternativas terapéuti cas, como la LT-4 en formulaciones líquidas y en cápsulas blandas de gelatina12,13. Sin embargo, estas no se encuentran disponibles en nuestro país. Finalmente, la LT-4 se puede administrar por vía parenteral (endovenosa e intramuscu lar) o vía rectal12,13. La forma endovenosa de LT-4 está disponible como levotiroxina sódica. Los viales se presentan en dosis de 100, 200 y 500 μg (en nuestro medio, 200 μg). La única indicación actualmente aprobada para el tratamiento con LT-4 intravenoso es el coma mixedematoso12. Sin embargo, no es infrecuente su utilización en pa cientes que no pueden tomar LT-4 por vía oral. Se recomienda una dosis intravenosa de LT-4 al 75% de la dosis oral1. La misma presentación uti lizada por vía endovenosa puede aplicarse por vía intramuscular, una o dos veces por semana12. Cuando las preparaciones intravenosas de LT-4 no estén disponibles, la administración rectal de LT-4 es posible, tanto en forma de enema como de supositorio. Para su preparación, se proce de a la trituración de los comprimidos de LT-4. Habitualmente, la administración por vía rectal conlleva la utilización de dosis mayores de LT-4, que las preparaciones orales, para alcanzar un estado de eutiroidismo12.
Hasta el momento, solo se reportaron en la literatura médica tres pacientes con hipotiroi dismo refractario y tratamiento con LT-4 por vía subcutánea de LT-4. En el primero de ellos, se constató fracaso terapéutico debido a una reac ción local dolorosa tras la inyección de la dosis completa de 10 ml en un solo sitio14. En los res tantes casos, la dosis semanal fue realizada de forma dividida y utilizando diferentes sitios de aplicación, resultando exitosa en ambos pacien tes7,8. En los casos que reportamos en esta pu blicación, la rápida mejoría del hipotiroidismo, con respecto a los síntomas clínicos y a los datos de laboratorio (TSH y T4l), se relacionó al cambio de vía de administración de oral a subcutáneo. A diferencia de las formulaciones utilizadas por otros autores, la LT-4 empleada en nuestros ca sos presenta mayor concentración (200 μg/mL), permitiendo la aplicación de una dosis mayor en un solo sitio y sin efectos adversos locales.
La principal ventaja de la vía subcutánea es su manejo simple y sencillo, pudiendo ser realizado por los propios pacientes. Además, puede realizarse en personas anticoagulados y con coagulopatías8. La administración sub cutánea de fármacos, al igual que en otras enfermedades, parecería ser la vía más ade cuada en situaciones de malabsorción de LT-4, como enfermedad inflamatoria intesti nal, síndrome de intestino corto y nutrición parenteral total10,14. Por lo tanto, teniendo en cuenta la seguridad y efectividad, sugerimos que este enfoque terapéutico sea considerado una alternativa válida en pacientes con hipo tiroidismo refractario.
En conclusión, la administración subcutánea de una dosis fisiológica de LT-4 sería una alter nativa eficaz en pacientes con hipotiroidismo resistente o refractario al tratamiento oral con LT-4. Aunque es una alternativa segura y sencilla para pacientes con síndromes de malabsorción, se necesitan estudios a largo plazo para estable cer adecuadamente las indicaciones, resultados y eventos adversos de esta terapia.