Hormona glucocorticoide (HG)

Este compuesto inhibe apoptosis, reduce la respuesta inflamatoria y aumenta el uso de la glucosa en el cerebro. Estudios controlados con HG son limitados ya que solo se recomienda para uso prenatal y no en el periodo postna tal inmediato. Así como con otros potenciales fármacos para el tratamiento de EIH, la dosis, momento de intervención, y la habilidad para mejorar el pronóstico requieren más estudios controlados⁴.

Minociclina

En estudios animales, se ha demostrado el efecto neuro-protector por vía de inactivación de la microglía y disminución de muerte neuro nal. A dosis no estandarizadas, este compuesto puede reducir daño de tejido cerebral causada por la reacción inflamatoria vista en EIH¹¹.

Hipotermia corporal terapéutica (HCT)

HCT se ha convertido en la terapia estándar en algunos países para el manejo de EHI debido a mejoría de el desarrollo neurocognitivo a lar go plazo. En un meta-análisis de siete estudios representando 1214 recién nacidos, HCT redujo el riesgo de muerte o invalidez mayor del neu rodesarrollo a 18 meses de edad. A pesar de es tos datos, neonatos con EHI moderada a severa tratados con HCT experimentan complicaciones catastróficas tales como mortalidad (28%), pará lisis cerebral (22%), retraso cognitivo (24%), epi lepsia (19%), daño visual cortical (6%) y una tasa combinada del 48% para muerte o incapacidad severa¹².

Aunque el mecanismo de acción no es claro, se presume una reducción de la secreción de glutamato, reducción del consumo energético neuronal, reducción de la acidosis, reducción de la síntesis de leucotrienos, reducción del daño de la barrera hematoencefálica y edema cere bral, inhibición de radicales libres, apoptosis ce lular y de la reacción peroxidasa lipídica¹³.

Cannabidiol (CBD)

CBD es un compuesto terpeno fenólico que actúa a nivel de los receptores endocannabinoi des CB1, CB2, así como en los receptores acopla dos de la proteína G, canales iónicos y receptores nucleares. Su efecto es mediado a través de los receptores CB1 y CB2, activación de la 5-hidro xitriptamina y adenosina. CBD reduce apoptosis y disfunción mitocondrial. En modelos anima les CBD combinado con HCT demostró un efec to neuro-protector manifestado con reducción de necrosis neuronal y prevención de picos de ácido láctico y N-acetilcisteína¹⁴. El efecto com binado de HCT y CBD en inflamación y distrés oxidativo es mayor que HCT o CBD solos¹⁴.

Exenatida/exendina 4

Exendina 4 es un agonista del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), que ha sido evaluado en modelos preclínicos en la enfermedad de Alzhe imer, Parkinson e injuria cerebral traumática. Su efecto es a través de la reducción de especies reactivas al oxígeno y se postula su posible uso en neonatos con EHI ya que atraviesa la barre ra hematoencefálica actúa en receptores GLP-1 presentes en recién nacidos¹⁵.

Alopurinol

Alopurinol es un inhibidor de la xantina oxi dasa que inhibe la producción de ácido úrico. Aunque no se conoce el mecanismo de acción en EHI, se postula inhibición de la formación del radical libre superóxido. Un meta-análisis con 114 neonatos no demostró una diferencia esta dísticamente significativa en el riesgo de muerte o compromiso severo del neurodesarrollo¹⁶.

Gangliósidos

Estos compuestos promueven la regeneración y el reparo neuronal por medio de un aumen to de la proteína básica de la mielina y proteína glial fibrilar acídica en el cerebro. Ensayos clíni cos en neonatos con EIH han demostrado acor tamiento en el periodo de recuperación en el ni vel de conciencia y el tono muscular.

Factor de crecimiento neuronal (FCN)

FCN puede inhibir apoptosis neuronal, pro mueve la activación y regeneración de células madre neuronales y reduce la degeneración y necrosis neuronal. Ensayos clínicos han demos trado mejora significativa de la función neuro nal y reducción de la mortalidad en EIH.

Células madre neuronales

La característica más importante de las célu las madre multipotenciales es que pueden auto renovarse, diferenciarse y convertirse en células especializadas de cierto linaje. Existen varias fuentes de estas células en el ser humano como la medula ósea, tejido adiposo o piel. Así mismo, células estromales y células mesenquimales es tán presentes en el adulto humano como la me dula ósea, así como en el neonato, la placenta, cordón umbilical y sangre del cordón umbilical. Hay evidencia de los posibles efectos positivos de terapia con células madre administradas en pacientes con EIH neonatal demostrando au mento de angiogénesis, aumento de los niveles de factores de crecimiento neutrofílicos, prolife ración celular y disminución de la extensión del daño cerebral, trasladándose en reducción de apoptosis, disminución de la activación de mi croglía, astrogliosis y neuro-inflamación. Penny reporto que múltiples dosis de células del cor dón umbilical (CCU) administradas a diferentes tiempos con el objetivo de modificar las fases primaria, secundaria y terciaria de la injuria fue ron más efectivas en mejorar la función senso rial motora comparando con una dosis simple en un punto temprano¹⁷.

Algunos estudios han evaluado la combina ción de HCT y CCU en neonatos con EIH. Estos estudios han demostrado hallazgos contradic torios. Dos estudios demostraron que HCT sola no mejoro el estado funcional en roedores usan do el modelo de EIH. Sin embargo, hipotermia combinada con infusión de células madre me senquimales (CCM) dos días después del insulto mejoran el pronóstico funcional animal y dismi nuyo el daño cerebral, niveles de citoquinas, ac tivación de la microglía y astrogliosis. De notar se, terapias combinadas demostraron ser más efectivas que la administración sola de CCM. Sigue siendo un enigma la alta variabilidad en relación con la dosis de células madre aplicada, frecuencia y tiempo de administración, y cual tipo de células madre provee neuro-protección máxima¹⁸.

Células mononucleares del cordón umbilical (CMCU)

Este tipo de trasplante ha demostrado po tencial para regeneración neuronal. Estudios animales han demostrado reducción de la acti vidad microglía, y promueve la recuperación de funciones reflejas sensoriales y motoras. CMCU pueden promover la diferenciación de células madre neuronales endógenas en neuronas ma duras y ayudar en la recuperación y el desarrollo de neuronas enfermas, más aún mejoran habili dades del aprendizaje y memoria espacial en los modelos animales y promover autorregulación de factores neurotróficos cerebrales después del trasplante.

Neuro-protección inducida por hidrógeno

Investigaciones en animales usando gases médicos han identificado gases con efecto neu ro-protector, incluyendo xenón, argón, helio, hidrogeno, monóxido de carbono, y la combina ción de dióxido de carbono y oxígeno. De todos estos elementos, solución salina enriquecida con hidrogeno ha demostrado atenuación del daño oxidativo, abolición de apoptosis y neuro-inflamación, reducción del tamaño de tejido in fartado y disminución de perdida neuronal en la neo-corteza y región CA1 del hipocampo a través de mecanismos antioxidante, antinflamatorio y anti-apoptosis secundario a estimulación de la actividad de la peróxido dismutasa y enzimas de la cadena mitocondrial respiratoria¹⁹.

Eritropoyetina (EPO)

EPO es una glicoproteína que promueve re generación y diferenciación neuronal, inhibe apoptosis neuronal, reduce daño oxidativo, pro moviendo regeneración vascular y microcirculación. Estudios de cohortes pequeñas han demostrado disminución de excito-toxicidad glutámica y promoción de habilidades de len guaje y motor finas a dosis de 300-500 IU/Kg. Sin embargo, en un estudio reciente que incluyo 500 infantes, se encontró que múltiples dosis altas de EPO (1000 IU/Kg) en combinación con hipo termia terapéutica en recién nacidos a término con EIH moderada o severa no demostró efecto significativo en la incidencia de muerte o retraso del neurodesarrollo a 2-3 años. De hecho, esos infantes tuvieron una mayor probabilidad de padecer un efecto secundario severo comparado con placebo. Las causas de estos resultados des alentadores no son claras. La posible explicación es el hecho que hipotermia y uso de eritropo yetina siguen vías neuro-protectoras similares y el uso de hipotermia puede reducir cualquier beneficio adicional de la EPO. Otras posibles explicaciones son los efectos tóxicos de EPO, dosis subóptima, momento de la administración de EPO y diferencias en el mecanismo de la injuria.

Melatonina

Melatonina es una hormona pineal con po tentes efectos antinflamatorios y limpiadora de radicales libres. En estudios con roedores, se demostró que este compuesto induce la producción de la glutatión peroxidasa, glutatión reductasa, glucosa 6-fosfato deshidrogenasa y superóxido dismutasa, aumenta la eficiencia de la cadena de transporte de electrones a nivel mi tocondrial, reduce la activación y movilización de células gliales, promueve la formación de mielina, remueve radicales hidroxilos y reduce el stress oxidativo cuando se combina con hipo termia corporal terapéutica^13,20.

Asimismo, su efecto antioxidante es superior a la vitamina E, manitol y glutatión. Estudios clí nicos en neonatos con EIH moderada o severa, la combinación de melatonina y HCT demostraron que pueden reducir el stress oxidativo y mejorar la sobrevida y pronóstico de neurodesarrollo a seis meses de edad