Diferencias en los desenlaces

Para atribuir confiablemente la diferencia en los desenlaces entre dos poblaciones a la inter vención evaluada en lugar de a una distribución desbalanceada de otras variables pronósticas, de ben cumplirse los siguientes criterios: 1) enmas caramiento de la asignación de la aleatorización, 2) cegamiento, 3) análisis según aleatorización (antiguamente referido como análisis por inten ción de tratar), 4) seguimiento completo, 5) falta de suspensión temprana del estudio por beneficio evidenciado en la intervención. El incumplimien to de tan sólo uno estos criterios, podría llevar a una sobreestimación del efecto de la intervención de hasta el 30%^2-4.

Placebos

Los placebos se definen como sustancias inertes sin actividad farmacológica. Utilizarlos adecuadamente como comparadores en estudios aleatorizados es esencial para cumplir con los dos primeros criterios⁵.

El enmascaramiento de la asignación se refie re a procedimientos diseñados para evitar que tanto la persona que asigna el tratamiento como el paciente sepan a qué grupo se está asignan do al participante. Un cegamiento adecuado se refiere a procedimientos destinados a impedir que los pacientes, cuidadores, adjudicadores de eventos, los que registran eventos y los que procesan metodológicamente el ensayo conoz can qué intervención recibió cada rama de la investigación. Estos procedimientos a menudo involucran la aleatorización centralizada, nume ración secuencial de la medicación y garantizar la apariencia idéntica entre la intervención y el placebo.

Condiciones esenciales

Por lo expuesto podemos deducir que el place bo de un estudio aleatorizado debe cumplir dos condiciones esenciales: 1) tener un efecto neutro en los resultados medidos y 2) ser indistinguible de la intervención.

Para cumplir ambas condiciones, podríamos esperar que el placebo replique fielmente la com posición del producto de referencia (una formu lación que siempre es bien conocida) a excepción del principio activo. Esto asegura el cumplimiento de nuestra primera condición.

Pero ¿qué sucedería si la ausencia del in grediente activo resultara en un cambio en la apariencia u otra característica del placebo que lo hiciera fácilmente distinguible de la intervención? En ese caso, para cumplir con un ce gamiento adecuado y reducir el riesgo de sesgo, deberíamos agregar al placebo alguna sustancia que imite las características perceptibles del ingrediente activo.

Pregunta inquietante

Esto nos lleva a un interrogante más inquie tante ¿Qué sucedería sí al adicionar al placebo componentes que imiten el principio activo este dejara de tener efecto neutro sobre los desenla ces? ¿Podríamos detectarlo fácilmente? Veámoslo en un ejemplo.

En el año 2019 se publicó el estudio REDUCE-IT⁶. En este estudio aleatorizado cuyo comparador fue placebo, se incluyeron pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o diabetes mellitus que recibían tratamiento con estatinas y tenían triglicéridos en ayunas de 135 a 499 mg/dL. La rama intervención recibió 2 gramos de ácido etil-eicosapentaenoico (EPA). En la rama control, el placebo utilizado contenía aceite mineral para imitar el color y la consistencia del EPA. El estudio evaluó la incidencia de un resultado combinado de eventos cardiovasculares, evidenciando luego de 4.9 años de seguimiento una diferencia de casi 5% en términos absolutos a favor de la rama intervención (17.2% vs. 22.0%. HR 0.75 IC 95% 0.68 a 0.83; p < 0.001).

Estos resultados sorprendieron a los in vestigadores, tanto por la inconsistencia con estudios previos con otros omega-3, como por la presencia de un beneficio mayor al esperado por los cambios en los niveles de triglicéridos observados⁷.

Para dirimir este interrogante se esperaron los resultados del estudio STRENGHT que fue publi cado en 2020⁸. En este estudio se probó una combinación de dos omega 3 (EPA 75% y DHA 25%) frente a un placebo de composición diferente al utilizado en el REDUCE IT (aceite de maíz en lugar de aceite mineral), no evidenciándose diferencias significativas en el combinado de eventos cardio vasculares luego 3.5 años de seguimiento.

Un año más tarde, Takahito Doi y colaboradores publicaron un análisis basado en un estudio de cohortes que imitaba los diseños del REDUCE-IT y el STRENGTH⁹.

Al combinar los cambios en los niveles de tri glicéridos, LDL y proteína C reactiva observados en los grupos con aceite activo y los respectivos placebos de los estudios originales, estimaron los hazard ratios del combinado de eventos car diovasculares para todas las ramas. Concluyeron que la inconsistencia entre ambos estudios podía explicarse en parte por los diferentes efectos de los comparadores (aceite mineral vs. maíz). Estos hallazgos se deberían concretamente a un efecto del aceite mineral utilizado en el REDUCE-IT sobre la absorción intestinal de las estatinas, reflejado en un aumento del LDL del 10.9% en la rama control durante el desarrollo del estudio.

Mecanismo de exageración del efecto de una intervención

Este ejemplo sirve para ilustrar un mecanismo poco descripto de exageración del efecto de una intervención y la dificultad que implica su detec ción sistemática.

Para los autores que realizan revisiones siste máticas sería de utilidad reconocer este fenóme no como una causa potencial de inconsistencia entre resultados de ensayos clínicos y que suge rimos incorporar como “riesgo de placebo activo inadvertido” a la valoración del riesgo de sesgo.

Revelar el fenómeno

Para revelar este fenómeno, proponemos, que quienes realizan la evaluación del riesgo de sesgo de un ensayo con placebo como comparador, se planteen tres preguntas:

1. ¿Existiría potencialmente alguna diferencia entre la composición del placebo y la intervención además del principio activo?

2. ¿Es el efecto observado consistente con nuestro conocimiento previo?

3. ¿Es el efecto observado consistente con el demostrado en otros estudios similares?

Comentario final

En una revisión sistemática reciente realizada por Cochrane, Laursen y colaboradores no encon traron diferencias entre el uso de placebos activos y placebos estándar¹⁰. Sin embargo, definieron placebo activo como cualquier intervención di señada para imitar los efectos perceptibles no terapéuticos de una intervención experimental (por ejemplo, efectos anticolinérgicos de los an tidepresivos tricíclicos), mientras que un placebo estándar se consideraba cualquier intervención diseñada para imitar solamente las propiedades externas de la intervención experimental. Este análisis no aborda nuestra preocupación, ya que el problema de un placebo activo inadvertido es el que es definido como un placebo estándar por los autores del estudio en cuestión.

Por lo tanto, futuras revisiones deberían dilu cidar si el fenómeno descripto es excepcional y de escasa repercusión, o si se trata de un hecho frecuente y subestimado.