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Archivos argentinos de pediatría
Print version ISSN 0325-0075On-line version ISSN 1668-3501
Arch. argent. pediatr. vol.108 no.3 Buenos Aires May/June 2010
ARTÍCULOS ORIGINALES
Prevención de la infección asociada a catéteres: utilidad y costo-eficacia de los catéteres con antisépticos en pediatría
Prevention of catheter-related infection; usefulness and cost-effectiveness of antiseptic catheters in children
Dra. Ana M. Lenza, Dr. Juan C. Vassalloa, Dr. Guillermo E. Morenoa, Dra. María Althabea, Dra. Silvia Gómeza, Dr. Ricardo Magliolaa, Dra. Lidia Casimirb, Dra. Rosa Bolognac, Dr. Jorge Barrettad y Dr. Pablo Ruffad
a. UCI 35.
b. Microbiología.
c. Infectología.
d.
Cirugía
cardiovascular.
Hospital Nacional
de Pediatría "Prof.
Dr. Juan P. Garrahan".
Buenos Aires,
Argentina.
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener posibles conflictos de interés. La empresa American Fiure proveyó a la Farmacia del hospital los catéteres Arrow® con antisépticos utilizados en el trabajo, a un costo similar al de un catéter estándar.
Correspondencia: Dra. Ana M. Lenz lenzanamiriam@ gmail.com
Recibido: 7-7-09
Aceptado: 5-1-10
RESUMEN
Objetivo. Evaluar la costo-eficacia de catéteres
venosos centrales con antisépticos comparados
con catéteres convencionales en la prevención
de episodios infecciosos asociados.
Diseño: Análisis de costo-eficacia; ensayo clínico,
experimental, aleatorizado, controlado, abierto.
Población y métodos. Pacientes con catéteres
venosos centrales, menores de 1 año o 10 kg,
posquirúrgicos cardiovasculares. Se compararon
las características de los pacientes y la permanencia,
costos y complicaciones de los catéteres
venosos centrales.
Intervención. Catéter venoso central Arrow®,
doble lumen, > 48 h de duración; grupo de intervención:
catéteres con antiséptico contra grupo
control: catéteres convencionales.
Resultados. Se estudiaron 172 catéteres pertenecientes
a 149 pacientes. La tasa cruda de episodios
infecciosos asociados fue del 27% en los
catéteres con antisépticos y 31% en los catéteres
convencionales (p= 0,6), con incidencia acumulada
similar de bacteriemia asociada a catéter: 2,8
contra 3,3 por 1000 días-catéter. No se encontraron diferencias entre los grupos, excepto en el menor
peso: mediana 4,0 kg (r 2-17) contra 4,7 kg (r
2-9) p= 0,0002 y edad mediana 2 m (r 1-48) contra
5 m (r 1-24) p= 0,0019 en la población de catéteres
venosos centrales con antisépticos. Estas diferencias
se consideraron clínicamente irrelevantes.
El costo promedio por paciente internado en el
grupo con catéter convencional fue $ 3.417 (359-
9.453) y en el grupo catéter con antisépticos fue de
$ 4.962 (239-24.532), p= 0,10.
Conclusiones. El uso de catéteres venosos centrales
con antisépticos comparado con el de catéteres
convencionales no redujo los episodios
infecciosos asociados, con una tendencia de mayor
costo en el grupo de catéteres con antisépticos.
Estos resultados no respaldan el uso de
estos catéteres en nuestro medio.
Palabras clave: Catéter venoso central; Infección asociada a catéter; Catéter impregnado con antisépticos; Costo-eficacia.
SUMMARY
Objective. To evaluate the cost-effectiveness of
the antiseptic-impregnated catheter compared
with conventional catheters in preventing catheter-
related blood stream infections (CR-BSI).
Design. Cost-effectiveness analysis; clinical trial,
experimental, randomized, controlled, prospective,
open label.
Patients and methods. A 172 patient cohort, under
1-year-old or less than 10 kg, postoperative
cardiovascular children with central venous
catheters (CVC) admitted to Cardiac Intensive
Care Unit (UCI 35) at Hospital Nacional de Pediatría "Prof. Dr. Juan P. Garrahan", since September
2005 to December 2007. Demographic
and CVC data were retrieved to compare: age,
gender, weight, diagnosis, surgery, CVC days,
costs and complications.
Intervention. CVC Arrow, double-lumen, > 48 h
of duration; intervention group: antiseptic-impregnated
CVC vs. control group: CVC without
antiseptics (conventional).
Results. The incidence of CR-IE (CR-Infected
Events: colonization, local infection and/or CRBSI;
combined end point) was 27% for antiseptic-
impregnated CVC vs. 31% for conventional
catheters (p= 0.6) with similar accumulated incidence
of CR- BSI: 2.8 vs. 3.3 per 1000 dayscatheter.
We found no differences between
groups, except in weight: median 4.0 kg (r 2-17)
vs. 4.7 kg (r 2-9) p= 0.0002 and age, median 2
months (r 1- 48) vs. 5 months (r 1- 24) p= 0.0019
in antiseptic-impregnated CVC group. These
differences, though statistically significant were
clinically non relevant. Median cost per patient
during intensive care stay in the conventional
CVC group was $3.417 (359-9.453) and in the
antiseptic-impregnated-CVC group was $4.962
(239-24.532), p= 0.10.
Conclusions. The use of antiseptic-impregnated
CVC compared with conventional CVC did not
decrease CR-BSI in this population. The cost per
patients was higher in the antiseptic impregnated
CVC group. These results do not support the
routine use of this type of CVC in our population.
Key words: Central venous catheter; Catheter-related blood stream infection; Antiseptic-impregnated catheter; Cost-effectiveness.
INTRODUCCIÓN
La mayoría de las cardiopatías congénitas
en los primeros meses de vida
pueden ser corregidas satisfactoriamente con cirugía, con buena expectativa
y calidad de vida a largo plazo.Estos pacientes tienen una elevada incidencia
de infecciones intrahospitalarias, cuando se comparan
con otros casos pediátricos internados en la
unidad de cuidados intensivos (UCI).1-3
Es habitual el uso extensivo de catéteres venosos
centrales (CVC), que permiten el acceso al
monitoreo hemodinámico, medicación inotrópica
en forma segura y soporte nutricional parenteral.
Desafortunadamente, su uso puede estar asociado
con episodios adversos; entre ellos, complicaciones
mecánicas e infecciosas, locales y sistémicas,
tales como tromboflebitis séptica, endocarditis y
bacteriemias, que demandan esfuerzos multidisciplinarios
tendientes a reducir su incidencia. La
infección asociada a catéter es una causa frecuente
de morbimortalidad y es una de las causas más
comunes de bacteriemia nosocomial, con guarismos
que oscilan entre 3 y 8 infecciones por 1000
días-catéter o del 1-13%, con una incidencia mayor
de infecciones en las vías de uso intensivo.1-3
Estudios con adecuado nivel de evidencia
avalan la eficacia de los catéteres multilumen de
poliuretano impregnados con antisépticos4,5 para
reducir la infección de las vías venosas centrales
en pacientes adultos. Sin embargo, su empleo es
todavía controvertido por la posible aparición de
microorganismos resistentes, los costos y una eficacia
cuestionable.6 Recientemente se han publicado
recomendaciones para adultos y niños sobre
el uso de catéteres con antibióticos o antisépticos,
que sugieren considerar emplearlos en unidades
con elevada incidencia de bacteriemia asociada a
catéteres (> 3,3 infecciones por 1000 días-catéter)
y también en población de alto riesgo (inmunocomprometidos,
quemados, pacientes de UCI)7,8, pero otros autores han sugerido que la eficacia
para reducir la frecuencia de la infección asociada
a catéteres (IAC) debería ser la única indicación.9
Existe limitada información sobre la costo-eficacia
del uso de catéteres impregnados con antisépticos5 en la población adulta o sobre su eficacia
en niños.10 El costo unitario es un 50-100% mayor
que el del catéter convencional, y en la bibliografía
se estima un costo adicional de US$ 10 000 por
cada episodio de IAC.11-13 Como en nuestra institución
la introducción de catéteres con antisépticos
tendría un fuerte impacto sobre los costos,
importa definir desde la perspectiva hospitalaria
la oportunidad de incorporar esta nueva tecnología
(útil pero más costosa).
Hipótesis del estudio
El uso de catéteres centrales con antisépticos (CVC-A) reduciría los episodios infecciosos asociados a CVC sin mayor incidencia de complicaciones no infecciosas (reacciones alérgicas, rechazo, trombosis, ruptura, etc.) y con menor costo final que los CVC convencionales (CVC-C).
Objetivos
1. Evaluar la eficacia comparativa de los CVC-A
(grupo experimental) contra los CVC-C (grupo
control) en la reducción de episodios infecciosos
asociados a catéteres.
2. Comparar la relación costo-eficacia (CE) del
uso de ambos tipos de catéteres.
POBLACIÓN Y MÉTODOS
Se realizó un ensayo clínico, experimental,
abierto, aleatorizado, controlado, poscomercialización,
de fase IV.
El protocolo fue aprobado por el Comité deÉtica- Subcomisión de Investigación y la Dirección
de Docencia e Investigación del Hospital, y
se solicitó el consentimiento informado a todos
los pacientes.
Se incluyeron pacientes < 1 año y/o < de 10 kg,
postoperatorios de cirugía cardiovascular, que
requirieron CVC con una duración anticipada> 48 h, internados en recuperación cardiovascular
(UCI 35) del Hospital Nacional de Pediatría "Prof.
Dr. Juan P. Garrahan", en el período septiembre
2005-diciembre 2007.
Se excluyeron los pacientes con alergia a los antisépticos
clorhexidina y/o sulfadiazina de plata
evaluados por interrogatorio a los padres y a aquellos
cuyos padres no brindaron el consentimiento.
Se utilizaron catéteres Arrow® doble lumen
de 13 cm con clorhexidina-sulfadiazina de plata
y sin ellas, y el procedimiento para la inserción y
el cuidado del catéter se realizó según las normas
del Servicio de Infectología y de la Unidad.
Una vez que el paciente cumplía con los criterios
de elegibilidad, se solicitó el consentimiento
informado al padre, madre o tutor legal; si aceptaban
la participación en el estudio luego de comprender
sus objetivos y alcances, se procedía a la
aleatorización mediante el uso de sobres opacos
que aseguraban el ocultamiento.
Se registraron los datos demográficos (edad, peso,
Puntaje RACHS14), diagnóstico principal y tipo
de cirugía; las características del catéter (tipo, colocación,
permanencia, complicaciones infecciosas
y no infecciosas, tipo y duración del tratamiento
antibiótico). Las variables se registraron inmediatamente
después de colocado el catéter y luego diariamente
hasta su retiro por cualquier causa. Si el
paciente sufría algún episodio desfavorable, se lo registró junto con las otras variables correspondientes.
En este estudio se decidió cultivar la punta de
los catéteres (técnica de Maki)15 acompañados de
un hemocultivo de sangre periférica al retirarlos.
Los catéteres se retiraron cuando se sospechó sepsis
o cuando eran innecesarios por el cuadro clínico
del paciente, aunque en este último caso la
colonización es irrelevante.
Los pacientes fueron seguidos hasta el alta
hospitalaria, el óbito o la finalización del trabajo.
Las variables predeterminadas principales
fueron: infección, bacteriemia asociada a catéter
(BAC) y/o colonización asociada a catéter, o infección
local. Costos: costos directos, por día, modulados
y microcosteo para variables de importancia
(antibióticos, catéteres). No se contemplaron otros
costos relacionados con la internación o la cirugía,
pues se consideraron idénticos en ambos grupos.
La perspectiva del análisis fue hospitalaria.
Las fuentes de costos utilizadas fueron las bases
de datos de la gerencia de compras del Hospital.
Los costos modulados del día-cama de UCI son los
costos que el Hospital utiliza para facturación, por
lo que no necesariamente son costos reales; los costos
de los catéteres y de los antibióticos fueron desagregados
dado que reflejan una parte relevante
del costo del tratamiento de la BAC y fueron costos
hospitalarios directos, medidos en pesos, valor año
2005. No se contemplaron los costos médicos indirectos,
ni los intangibles, como la incomodidad,
el sufrimiento o los días laborales perdidos por la
prolongación de los días de internación.
Las intervenciones se compararon sobre los
costos medidos en valor de pesos (costos catéteres,
días de antibióticos y días de internación en
terapia intensiva) y efectos, medidos en porcentaje
de BAC, ambos en cada grupo. La relación
CE fue calculada según el método tradicional como
costo por unidad de efecto en salud, medida
en este caso como incidencia de la EIA-CVC.
Las variables predeterminadas secundarias fueron
la permanencia y las complicaciones asociadas.
En las definiciones operativas de las variables,
los episodios infecciosos asociados a CVC (colonización,
infección local y bacteriemia asociada
a catéter), se tomaron las recomendaciones más
restrictivas del Centro de Control de Enfermedades
(CDC según sus siglas en inglés), de uso en el
hospital.7,16,17 (Tabla 1).
Tabla 1. Definiciones de infección asociada a catéteres (guías del CDC)
Análisis estadístico: el tamaño muestral, con una incidencia calculada de episodios infecciosos asociados a CVC (colonización, bacteriemia e infección local) de un 40% y una reducción del 50% de la variable predeterminada principal en el grupo tratamiento, con una potencia del 80% y un grado de confianza del 95%, fue de 77 catéteres por cada rama. El análisis estadístico se realizó sobre la intención de tratar de ambos grupos, con media y desvío estándar o mediana e intervalo para las variables continuas y valor absoluto y porcentual para las categóricas. La significación de las diferencias entre los grupos fue calculada con la prueba x2 o la exacta de Fisher para los datos categóricos, y por análisis de varianza de variables clasificadas según orden para los datos continuos. Se consideró estadísticamente significativa una p < 0,05, con prueba bilateral. Se utilizó el paquete estadístico STATA 8.0, California, EE.UU.
Aspectos éticos
Comité de Ética de Investigación: Fue aprobado
por la Dirección Asociada de Docencia e Investigación
del Hospital Garrahan con fecha 16
de diciembre de 2004, y por el Comité de Ética y
el Subcomité de Investigación con fecha del 15 de
noviembre de 2004.
Notificación al ANMAT: Expediente 1-47-
15393-05-0.
RESULTADOS
Se aleatorizó la indicación de 185 catéteres, de los cuales se perdieron 13 (no fueron cultivados, 7 en el grupo CVC-A y 6 en el grupo CVC-C); esta diferencia no es significativa. El análisis se realizó sobre 172 catéteres, en 149 pacientes, ya que algunos recibieron más de un catéter. No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos en puntaje RACHS, tiempo de circulación extracorpórea (CEC), tiempo de clampeo, sitio de inserción del catéter, lugar donde se realizó el procedimiento de colocación y tiempo de permanencia, pero sí se observó una diferencia significativa en edad y peso (el grupo con antisépticos fue de menor edad y peso pero la diferencia se consideró clínicamente irrelevante) (Tabla 2). Las complicaciones fueron obstrucción de un lumen (tres catéteres), hemorragia (un catéter) y pérdida de líquido (un catéter) en el grupo sin antisépticos; y trombosis en la punta del catéter (dos catéteres) en el grupo con antisépticos, diferencia que no fue significativa. No hubo mayor morbilidad para los pacientes una vez extraído el catéter, ni se observaron óbitos relacionados con la utilización de ambos tipos de catéteres.
Tabla 2. Datos demográficos. Características de los pacientes y de los catéteres venosos centrales
En la Tabla 3 se describen los episodios infecciosos relacionados a CVC. No se encontraron diferencias significativas en colonización, BAC, infección local. Se observó menor colonización en los CVC-A, pero la diferencia no fue significativa. El RR de presentar episodios infecciosos asociados a CVC-A fue de 0,83 (IC 95% 0,40-1,7), con una p= 0,6. Para controlar posibles variables de confusión se usó un modelo de regresión logística multivariado y la variable dependiente fueron los episodios infecciosos asociados a CVC; se estimó el OR de los CVC-A, ajustado por la edad, el peso y el RACHS, indicador que permite ajustar el riesgo quirúrgico de los pacientes con valores establecidos internacionalmente. Se evaluó la adecuación global del modelo mediante la prueba de Hosmer-Lemershow, que mostró adecuada calibración sin observarse diferencias entre los datos observados y los predichos por el modelo (p 0,80).
Tabla 3. Descripción de los episodios infecciosos asociados a catéteres venosos centrales
En cuanto a los datos bacteriológicos (Tabla 4) se observó una mayor colonización por Staphylococcus sp en los CVC-C. En el grupo CVC-A se observó una mayor colonización por levaduras, sin alcanzar valores de significación estadística. No se observaron diferencias significativas en el uso de antibióticos y los días de internación (Tabla 5).
Tabla 4. Patrón microbiológico de los episodios infecciosos asociados a catéteres venosos centrales
En cuanto a la evaluación económica se observa un costo promedio de $ 4962 en el grupo CVC-A (239-24 532) y, en el grupo CVC-C, el costo fue $ 3417 (359-9453) con un valor de p= 0,10. Como el estudio no logró demostrar una mayor eficacia con el uso de CVC-A (27% de episodios infecciosos asociados contra 31% con CVC-C) no resultó posible realizar el análisis de costo-eficacia incremental, ya que la estrategia más costosa no resultó más eficaz y, por lo tanto, no se observó dominancia.
DISCUSIÓN
En relación al análisis de eficacia, con respecto
a la variable predeterminada combinada (colonización,
infección local y/o BAC), si bien el RR fue
menor en el grupo de CVC-A, estas diferencias no
fueron estadísticamente significativas, lo que indica
que los CVC-A no proporcionarían, en nuestro
medio, un efecto protector de colonización con
respecto a los CVC-C. Este resultado difiere de lo
publicado en relación al impacto en la reducción
de la IAC de los CVC-A.
El porcentaje de colonización fue cercano al
30%, valor que coincide con lo publicado habitualmente
en la bibliografía internacional.18-20 Existen escasos datos locales publicados o presentados.
21,22 En nuestra institución, la incidencia
de BAC oscila entre 6 y 8 por cada 1000 días de
uso de CVC y con una BAC cercana al 4% (año
2000-2001),23 valores que se encuentran dentro de
los estándares internacionales de referencia. La
estimación inicial de la tasa de complicaciones
en el grupo control fue menor de la registrada (40% contra 31%), pero sólo reduce levemente la
potencia del estudio (80% contra 77,25%), que se
mantiene por encima del 75%.
En relación al análisis de costos no hemos encontrado
beneficios en la costo-eficacia con el uso
de CVC-A respecto de los CVC-C, ya que la BAC
entre ambos grupos fue similar y el CVC-A es
más costoso.
El costo por paciente por uso de catéteres puede
variar de una institución a otra y, por tratarse
de un análisis de costos realizado con datos reales,
no probabilísticos, los datos de nuestro trabajo
no pueden extrapolarse a todos los grupos de
pacientes, pero podrían ser comparados con otras
situaciones y servir como guía general.
El Centro de Prevención y Control de Enfermedades
de los EE.UU. presentó un índice de IAC de
2,9 (en terapias cardiovasculares) a 11,3 (en terapia
neonatal) infecciones por 1000 días catéter (mediana
de 5,3 para posquirúrgicos pediátricos).16 Veenstra
y col., en el año 1999,5 concluyen que el uso de
CVC-A disminuiría costos por paciente en aquellos
grupos de alto riesgo donde el índice de IAC
es elevado (índice de 4,9-8,2 por 1000 días catéter).
Nuestro trabajo mostró que el porcentaje de colonización
fue de alrededor del 30% en ambos grupos
(Tabla 2) con una incidencia de BAC global (entre
ambos grupos) de 3,03 por 1000 días-catéter, no observándose
reducción alguna en el índice de colonización,
ni infección local, ni de BAC; por lo tanto,
tampoco de la variable predeterminada combinada,
concluyendo que no hay reducción de efecto con el
uso de CVC-A.
Varios trabajos han examinado la CE de los
catéteres impregnados con antimicrobianos al
prevenir las BAC. Marin y col.,24 concluyen que,
cuando el costo por BAC excedía los US$ 3495, el
uso de catéteres con antibióticos ahorró costos.
Veenstra y col.,5 también realizaron un estudio
de costo-eficacia de catéter impregnado extraluminal
con antiséptico contra catéter no impregnado
y determinaron que, con el uso regular de los
CVC-A, se ahorran US$ 59 000 por cada 300 catéteres
colocados y que en una cohorte de 300 pacientes
podrían evitar 7 BAC y prevenir un óbito.
También observaron que podrían ahorrar entre
US$ 68-391 por cada CVC-A colocado. Este trabajo
se realizó con datos infectológicos de 1988-1990
y, en los últimos años, se han modificado mucho
los días de internación de los pacientes, así como
las medidas de cuidado y prevención de IAC en
el uso de catéteres endovasculares. En su análisis,
los autores no incluyeron los costos indirectos
(costos de procedimientos, de los profesionales,
etc.), por lo cual, de haber sobreestimación, estaría
compensada con los costos no analizados.
Nuestro modelo difiere de estos trabajos porque
se ha realizado en p
oblación pediátrica, analiza
los catéteres comercialmen
te disponibles en
nuestro país y compara directamente los CVC-A
con los CVC-C. No se consideró la mortalidad,
porque si bien las infecciones nosocomiales se
asocian con mortalidad, en la IAC existe controversia
sobre hasta dónde la mortalidad podría ser
atribuible a esta complicación y por la baja incidencia
de este episodio en la población estudiada.
Nuestro trabajo tiene varias limitaciones. En
primera instancia, nuestro modelo no contempla
los días de permanencia de los catéteres como
un factor de riesgo para el desarrollo de IAC. La
permanencia por más de 7 días predispondría a
mayor incidencia de colonización y, por ende, de
IAC,13 pero el CDC no sostiene el recambio electivo
de estos catéteres para reducir la IAC. En
nuestro trabajo se excluyeron los catéteres cuya
duración fue menor de 48 h. Es muy difícil estimar
el tiempo que permanecerá colocado el catéter
pues eso depende de las necesidades, muchas
veces variables, de cada paciente.
Segundo, se tomó como subrogante de la sepsis
asociada a catéter25-27 una variable predeterminada
combinada, es decir, colonización, infección local y
BAC, pues la incidencia de BAC es muy baja (< 2%)
y, para realizar un estudio en la población pediátrica
con una potencia adecuada, se necesitaría incorporar
más de 2500 catéteres en cada rama, pero se
comunican los resultados primarios en forma independiente.
Sobre este punto en particular, si bien la
presencia de colonización no suele presentar significación
clínica, existe una aceptada asociación fisiopatológica
y epidemiológica entre la colonización y
la bacteriemia y/o sepsis asociada a catéter.
Tercero, si bien no se detectaron problemas relacionados
con la aleatorización y/o asignación del
tratamiento, los grupos presentan una diferencia,
siendo el grupo con antiséptico de menor peso y
edad, un potencial sesgo que podría requerir mayor
uso de antibiótico, de permanencia en UCI y
de costos en este grupo, aunque no presentan diferencia
significativa en el puntaje RACHS, que
mide la gravedad según el tipo de cardiopatía y
de cirugía realizada, así como tampoco existe diferencia
significativa en el tiempo de clampeo, lo
que disminuiría el potencial sesgo dado por la diferencia
de peso y edad entre ambos grupos.
Cuarto, no tenemos datos precisos del costo de
una IAC para el hospital; además, se estima que el
costo final de una IAC puede estar afectado por el tipo de germen que la produce, debido a los distintos
costos de antibiótico y la duración del tratamiento.
Quinto y último, con el empleo de CVC-A
existe la posibilidad de generar mayor resistencia
en los microorganismos, pero hasta el momento
no se la ha comunicado in vivo. No analizamos rutinariamente
la sensibilidad de los gérmenes colonizadores
a la clorhexidina ni a la sulfadiazina de
plata, pero se observó una leve mayor incidencia
de colonización por hongos en los CVC-A.
Existen otras alternativas propuestas para reducir
la incidencia de colonización de catéteres y,
por ende, de la BAC, menos costosas y que probablemente
tengan mayor repercusión en nuestro
medio. Se destacan: la elección del sitio de
colocación del catéter (ejemplo: vena subclavia),
la educación del personal en el uso de técnicas estériles,
tanto en la colocación del catéter como en
la curación y en el manejo de las llaves de 3 vías,
así como la curación con clorhexidina en vez de
yodo-povidona, en el marco institucional de programas
de educación y capacitación del personal
para la prevención de esta complicación.
CONCLUSIÓN
El análisis de costo-eficacia realizado en nuestra población no avala el uso rutinario de los CVC-A comparado con los CVC-C, ya que no se observó reducción en la incidencia de colonización, infección local y/o BAC, ni tampoco reducción de costos.
Agradecimientos
Al personal de enfermería de UCI 35 por su tolerancia y dedicación, y a la Dra. Susana Rodríguez por la revisión crítica del manuscrito.
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