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Archivos argentinos de pediatría
Print version ISSN 0325-0075
Arch. argent. pediatr. vol.108 no.6 Buenos Aires Nov./Dec. 2010
PRESENTACIÓN DE CASOS CLÍNICOS
Anemia hemolítica causada por hemoglobina Evans en una familia argentina
Hemolytic anemia due to hemoglobin Evans in an Argentinean family
Bioq. María I. Zanottoa, Bioq. Karina Calvoc, Dr. Gabriel Schvartzmanb, Dra. Alejandra Deanab, Dra. Nélida Noguerac, Dra. Irma Bragósc y Dra. Ángela Milanic
a. Laboratorio de Hematología.
b. Hematología Infantil.
Policlínica Bancaria.
c. Cátedra de Hematología, Departamento de Bioquímica
Clínica, Facultad de Bioquímica y Farmacia, Universidad
Nacional de Rosario.
Correspondencia: Bioq. María I. Zanotto:
mzanotto@intramed.net
Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.
Recibido: 26-4-10
Aceptado: 10-8-10
RESUMEN
Las hemoglobinas inestables son variantes estructurales de la
molécula de hemoglobina originadas, en su mayoría, por sustituciones
puntuales de aminoácidos en alguna de las cadenas
de globina. Estos cambios afectan la estabilidad de la molécula,
causan pérdida de la solubilidad y precipitación dentro
del eritrocito, lo cual provoca su destrucción acelerada. Desde
el punto de vista clínico, las hemoglobinas inestables pueden
presentar anemia hemolítica crónica de gravedad variable.
La hemoglobina Evans es una hemoglobina inestable causada
por la sustitución de valina por metionina en la posición 62 de
la cadena de alfa globina. Hemos identificado esta variante en
una niña con crisis hemolítica aguda asociada a faringitis y en
dos miembros de su grupo familiar. Éste es el tercer caso de
anemia hemolítica congénita causada por hemoglobina Evans
comunicado en la bibliografía mundial.
Palabras clave: Hemoglobina inestable; Hemoglobina Evans; gen de α2-globina.
SUMMARY
Unstable hemoglobins are structural variants of the hemoglobin
molecule, mostly originated by single amino-acid replacement
in some globin chains. These changes affect molecule
stability, leading to loss of solubility, precipitation, and cellular
lysis. Patients carrying these unstable hemoglobins may present
mild to severe chronic hemolytic anemia.
Hemoglobin Evans is an unstable variant originated by replacement
of valine with methionine at position 62 of the α-globin
chain. We have identified this variant in a girl with an acute
hemolytic crisis associated to pharyngitis, as well as in two of
her family members. This is the third case of hemolytic anemia
due to hemoglobin Evans reported in the literature.
Key words: Unstable hemoglobin; Hemoglobin Evans; α2-globin gene.
INTRODUCCIÓN
Hasta la actualidad se han descripto más de
1000 variantes estructurales de hemoglobina. Entre ellas, más de una centena son consideradas
inestables.1
Las hemoglobinas inestables obedecen, en su
mayoría, a la sustitución de un único aminoácido
en una de las cadenas de globina. Pero también
pueden ser causadas por inserciones o deleciones
de aminoácidos, o debido al acortamiento o prolongación
de las cadenas de globina.2,3 Estos cambios
producen una alteración en la solubilidad de
la hemoglobina y su precipitación dentro del eritrocito,
con formación de cuerpos de inclusión, los
llamados cuerpos de Heinz, que son complejos de
hemoglobina desnaturalizada.
La inestabilidad de la molécula de hemoglobina
puede ser debida a: 1) sustituciones de aminoácidos
en el bolsillo del grupo hemo, que debilitan
la unión del hemo a la cadena de globina y facilitan
el acceso de agua a un ambiente normalmente
hidrofóbico; 2) sustituciones de aminoácidos que
alteran la estructura secundaria de las cadenas de
globina; 3) sustitución de un aminoácido no polar
por otro aminoácido polar en el interior de la
molécula, que afecta la estructura terciaria; 4) alteraciones
en la unión de las subunidades a/b, que
afectan la estructura cuaternaria.2,3
Las hemoglobinas inestables se manifiestan
como dos fenotipos posibles, según el grado de
inestabilidad de la hemoglobina variante: a) una
cadena de globina muy inestable que es degradada
o precipita prematuramente en los progenitores
eritroides, dando lugar a un fenotipo
talasémico; b) una cadena de globina inestable
que permite la formación de un tetrámero de hemoglobina,
que precipita dentro del eritrocito en
sangre periférica, dando lugar a un fenotipo de
anemia hemolítica crónica.2,4
Las hemoglobinas inestables han sido descriptas
en diferentes grupos étnicos de distintas partes
del mundo, lo que sugiere la ocurrencia de mutaciones
independientes. La herencia es autosómica
dominante, aunque se han descripto casos de
mutaciones espontáneas.2
CASO CLÍNICO
Niña de 10 años de edad, derivada a nuestra institución por un cuadro caracterizado por pérdida
de apetito, dolor abdominal, fiebre, vómitos
y anemia grave. Segunda hija de un matrimonio
no consanguíneo con madre de ascendencia española,
nacida en Paraguay, y padre de ascendencia
polaca. La paciente no presentaba antecedentes
perinatales significativos; pero refería historia de
anemia hemolítica desde la infancia, de etiología
desconocida, suplementada con acido fólico y sin
requerimiento transfusional.
Los antecedentes familiares revelaron en la
madre una historia de anemia hemolítica moderada
desde la infancia, con estudios de patología
eritrocitaria negativos, que se había asumido
como deficiencia de pirimidina 5'-nucleotidasa;
nunca requirió transfusiones. La hermana de 17
años, con similar historia de anemia hemolítica de
etiología desconocida desde su infancia, requirió internación en otra institución, casi simultáneamente
con la probando, por presentar un cuadro
similar y recibió soporte transfusional. Ambas
recibían suplemento de ácido fólico. El padre no
presentaba antecedentes relevantes.
La niña refería astenia y adinamia. El examen
físico reveló palidez generalizada, ictericia, hipertermia,
taquicardia (sin descompensación hemodinámica),
fauces congestivas, adenopatías
cervicales y submaxilares móviles e indoloras y
esplenomegalia.
El laboratorio al ingreso mostró una concentración
de hemoglobina de 5,4 g/dl, hematócrito
16,6%, volumen corpuscular medio 91,4 fl, reticulocitos 30,9%, lactato deshidrogenasa 1524 UI/l,
bilirrubina total 1,7 mg/dl, bilirrubina directa
0,5 mg/dl. La morfología eritrocitaria demostró anisocitosis, esquistocitos, esferocitos, policromatofilia
marcada, eritroblastos circulantes y punteado
basófilo prominente. Los valores de aspartato
aminotransferasa, alanina aminotransferasa y fosfatasa
alcalina séricas estuvieron dentro de los límites
normales. Las pruebas de Coombs, directa
e indirecta, y la serología para hepatitis A, B y C y
para VIH arrojaron resultados negativos. La ecografía
abdominal demostró la presencia de barro
biliar y una longitud esplénica de 11,2 cm.
Con el diagnóstico de crisis hemolítica exacerbada
por faringitis se inició terapia antibiótica y
soporte transfusional.
Se efectuó el estudio de patología eritrocitaria
a los padres. La electroforesis de hemoglobina a
pH alcalino no evidenció bandas anómalas en ninguno;
aunque se pudo observar un arrastre de la
banda de hemoglobina A en la madre (Figura 1).
La tinción supravital para la detección de cuerpos
de Heinz resultó negativa. La prueba de termoestabilidad
fue positiva en la madre (Tabla 1).
Figura 1. Electroforesis de Hb a pH alcalino
Tabla 1. Resultados de laboratorio
Se efectúo la secuenciación de los genes de globina en la madre. El gen b-globina resultó normal, mientras que el gen a2-globina presentó una mutación GTG → ATG en el codón 62, causando una sustitución de valina (Val) por metionina (Met) en la posición a 62, que se corresponde con la hemoglobina Evans [a 62 (E11) Val → Met] (Figura 2).
Figura 2. Secuenciación del gen a2-globina
El estudio de patología eritrocitaria y la secuenciación de los genes de globina en ambas hijas, efectuados seis meses después de la transfusión de glóbulos rojos, presentaron las mismas alteraciones halladas en la madre (Figura 1).
DISCUSIÓN
La hemoglobina Evans [a 62 (E11) Val → Met]
fue descripta por primera vez por J. B. Wilson y
cols. en 1989 en una familia caucásica, como una
mutación de novo que causaba anemia hemolítica
crónica, exacerbada por estrés, especialmente infecciones.
5 Recién en 2007, Steiner y cols. comunicaron
el segundo caso, en una familia de ascendencia española
con sintomatología más grave, crisis aplásica
inducida por infección por parvovirus B19.6 Nuestra comunicación constituye el tercer informe
en la bibliografía mundial sobre anemia hemolítica
crónica causada por hemoglobina Evans.
La valina en la posición 62 de la cadena de
a-globina (posición 11 de la hélice E) es un residuo
invariable que resulta crucial en el acceso al
bolsillo del hemo. Su sustitución por un residuo
de metionina, de mayor tamaño, distorsiona rearreglos
internos del bolsillo del hemo y debilita la unión de dicho grupo prostético a la cadena de
a-globina, causando inestabilidad en el tetrámero
de hemoglobina.4,5 Este proceso crónico puede
ser exacerbado por la pirexia que acompaña
a los procesos infecciosos, factor fundamental en
la iniciación de la crisis hemolítica, así como por
fármacos oxidantes.7
La hemoglobina Evans, en su descripción original,
no pudo ser detectada por métodos electroforéticos
ni cromatográficos. En este caso, la
electroforesis a pH alcalino no evidenció bandas
anómalas, pero permitió observar un arrastre de
la banda de hemoglobina A en los tres miembros
afectados, que se interpretó como productos de
degradación de la hemoglobina.
El hallazgo de cuerpos de Heinz, si bien es característico
en estos pacientes, resulta difícil en
aquellos no esplenectomizados, ya que el bazo
tiende a eliminarlos por el proceso de pitting. La
disminución de la solubilidad de las hemoglobinas
inestables es bien detectada por las pruebas
de termoestabilidad o la prueba de isopropanol
(Carrel y Kay). El diagnóstico definitivo se obtiene
con la secuenciación de los genes de a y b-globina para identificar el defecto genético. En este caso,
no fue posible determinar si se trató de una mutación
de novo en la madre, debido a la pérdida
de contacto con su familia de origen.
El tratamiento es de soporte; se debe combatir
la infección que ocasiona hipertermia, incluir el
aporte de ácido fólico y evitar el uso de fármacos
oxidantes. Los casos más graves requieren soporte
transfusional y, eventualmente, esplenectomía.6,8
El diagnóstico de una hemoglobina inestable
debe ser considerado en todo paciente con signos
y síntomas de anemia hemolítica crónica no esferocítica,
en especial, en aquellos casos exacerbados
por estrés.6,8
Agradecimientos
Al Prof. Abdullah Kutlar (Department of Cell
and Molecular Biology, Medical College of Georgia,
Augusta), por sus valiosas reflexiones sobre
este caso.
1. Patrinos GP, Giardine B, Riemer C, Miller W, et al. Improvements in the HbVar database of human hemoglobin variants and thalassemia mutations for population and sequence variation studies. Nucl Acids Res 2004;32 Database issue: D537-541. [Acceso: 29-3-2010]. Disponible en: http://globin.cse.psu.edu/hbvar/menu.html. [ Links ]
2. Bain B. Haemoglobinopathy diagnosis, 2nd ed. Massachusetts: Blackwell Publishing. 2006: Págs. 215-217. [ Links ]
3. Eandi Eberle S, Noguera N, Calvo K, Ojeda M et al. Anemia hemolítica grave causada por Hb Hammersmith. Arch Argent Pediatr 2009;107(4):347-352. [ Links ]
4. Wajcman H, Traeger-Synodinos J, Papassotiriou I, Giordano P, et al. Unstable and thalassemic achain hemoglobin variants: a cause of Hb H disease and thalassemia intermedia. Hemoglobin 2008;32(4):327-349. [ Links ]
5. Wilson JB, Webber BB, Kutlar A, Reese AL, et al. Hb Evans or alpha 262(E11)Val → Met beta 2; an unstable hemoglobin causing a mild hemolytic anemia. Hemoglobin 1989; 13:557.
6. Steiner LA, Van Hoff J, Kutlar F, Gallagher PG. Aplastic crisis revealing the diagnosis of Hb Evans [alpha62(E11) Val → Met, GTG → ATG (alpha2)] in a Hispanic kindred: case report and review. Hemoglobin 2007;31(4):409-16.
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