INTRODUCCIÓN

El síndrome de Down (SD) es la cromosomopatía más común a nivel mundial.¹ En Estados Unidos se estima que cada año nacen aproximadamente 6000 niños con SD, lo que corresponde a una tasa de 1 por cada 700 recién nacidos.¹

La copia adicional del cromosoma 21 y los cambios resultantes en la expresión génica inducen cambios fenotípicos responsables de las diferentes características. Además de los rasgos faciales y el retraso cognitivo, los elementos más comunes son defectos cardíacos, deficiencias auditivas, visuales, enfermedades de la tiroides y alteraciones gastrointestinales, así como predisposición a leucemia, epilepsia y enfermedad de Alzheimer.^1,2 Pueden presentar macrocitosis, anormalidades transitorias en el recuento de plaquetas y mielopoyesis anormal transitoria (MAT), con un riesgo de 10 a 20 veces más de leucemia aguda.^2,3

Se estima que entre el 5 % y el 30 % de los neonatos con SD desarrollan MAT, la cual es un trastorno de origen clónico caracterizado por megacarioblastos circulantes y cambios displásicos en las células de sangre periférica.^4-6 La MAT asociada a SD (MAT-SD) está predispuesta por mutaciones en el gen del factor de transcripción hematopoyético GATA1 y solo se observa junto con la trisomía 21.³ En la mayoría de los casos, la MAT se resuelve de manera espontánea; sin embargo, la producción de citocinas y la hiperviscosidad, debidas al aumento de blastos y la disfunción inmunológica, causan diversas afecciones.^7,8

Hay pocos datos disponibles acerca de los desenlaces y la evolución a largo plazo en los acientes con SD y trastornos mieloproliferativos. Con el objetivo de dar a conocer el amplio espectro de presentaciones clínicas que pueden ocurrir y aumentar el alerta en los profesionales de salud para la detección y manejo de esta patología, se exponen dos casos de pacientes con trisomía 21 que debutan con trastornos hematológicos en el período neonatal.

CASO CLÍNICO

Caso 1

Paciente de sexo femenino, nacida de madre de 24 años, sin antecedentes relevantes ni consanguinidad. Se evidenció hidropesía fetal, hepatomegalia y húmero corto en ecografía prenatal. La paciente nació por cesárea de urgencia a las 34 semanas de edad gestacional, con requerimiento de intubación orotraqueal. Ingresó a la unidad de Cuidados Intensivos Neonatales, con diagnóstico de síndrome de dificultad respiratoria secundaria a hidropesía fetal, edema pulmonar y derrame pleural, con evidencia de facies sugestiva de trisomía 21 (hipertelorismo ocular, telecanto y pliegues epicánticos).

En el primer día de vida, presentó leucocitosis de 87 830/mm³, metamielocitos (3 %) y blastos (17 %), con perfil infeccioso negativo. Evaluada por Hematooncología Pediátrica, se sospechó leucemia neonatal asociada a hidropesía fetal. Se tomó citometría de flujo en sangre periférica en la que se confirmó leucemia mieloide aguda (M7). Se inició manejo para síndrome de lisis tumoral con hiperhidratación y alopurinol (10 mg/kg por vía oral), y se realizó exanguinotransfusión (ET) con plasma a 160 ml/kg para dos recambios del volumen circulante.

Presentó mala evolución clínica, con insuficiencia renal aguda, hipocalemia e hiponatremia persistentes. Inicialmente, hubo disminución del conteo leucocitario posterior a la ET (leucocitos 26 000 mg/pl con blastos del 20 %), sin embargo, continuaba con ácido úrico >7 mg/ dL, asociado a la lesión renal, por lo que se indicó el uso de rasburicasa (0,2 mg/kg).

Al tercer día de vida, con deterioro de la función renal asociado a anasarca, lo cual contraindicaba el inicio de quimioterapia, se la consideró paciente candidata a diálisis peritoneal. Al cuarto día de vida, presentó deterioro del patrón respiratorio, asociado a trombocitopenia y anemia que no respondían al soporte transfusional. Hubo descenso del ácido úrico, por lo que se inició quimioterapia con citarabina a dosis bajas (0,9 mg/kd/día). Sin embargo, no respondía a los tratamientos instaurados. Presentó sangrado abundante por tubo orotraqueal y bolsas de diálisis, bradicardia y asistolia secundaria. Falleció al quinto día de vida. Posteriormente, el resultado del estudio genético confirmó SD con cariotipo femenino 47,

+ 21.

Caso 2

Paciente de sexo masculino, nacido de madre de 38 años, con antecedente de linfoma no Hodking en remisión, sin historia de consanguinidad. Presentaba ecografía prenatal con sonolucencia nucal alterada y foco ecogénico intracardíaco a las 13 semanas de gestación. Nació por parto eutócico a las 37 semanas. Se evidenciaron fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba, hipoplasia mediofacial, puente nasal deprimido, pabellones auriculares pequeños de implantación baja y rotación posterior, con cuello corto e hipertelorismo mamario. Genética Clínica consideró características fenotípicas compatibles con síndrome de Down y solicitó cariotipo bandeo G, que confirmó dicho diagnóstico (47,

XY, + 21).

A las 12 horas de vida, se evidenció ictericia y se hospitalizó en la unidad neonatal. Llamó la atención la presencia de leucocitosis (43 260/ mm³), con descenso en los días siguientes. A los 12 días de vida, volvió a presentar leucocitosis (51 320/mm³), sin deterioro clínico ni elevación de reactantes de fase aguda. El reporte de citometría de flujo de sangre periférica presentaba el 40,6 % de megacarioblastos, por lo que se sospechó leucemia aguda versus MAT. Se completaron exámenes paraclínicos, sin criterios para síndrome de lisis tumoral. Se inició hiperhidratación intravenosa y alopurinol profiláctico. El aspirado de médula ósea reportó una proliferación de blastos mieloides y otra población de linaje megacariocítica, sugestivo de MAT-SD. Presentó evolución con hipercalemia e hiperfosfatemia graves, por lo que se inició manejo para lisis tumoral. Se contemporizó inicio de quimioterapia y presentó adecuada evolución, con descenso de leucocitos a los 23 días de vida.

Por otra parte, a las 24 horas de vida, el paciente presentó catarsis negativa y distensión abdominal, por lo que se sospechó enfermedad de Hirschsprung. Se realizó una biopsia rectal, que confirmó el diagnóstico y se iniciaron irrigaciones rectales 3 veces al día, con buena respuesta. Durante la hospitalización se logró alimentación enteral progresiva, con buena ganancia de peso y se dio egreso a los 32 días de vida. Actualmente, está en seguimiento por Cirugía y Hematooncología Pediátrica, sin complicaciones.

DISCUSIÓN

El SD es una alteración cromosómica que predispone a trastornos mieloproliferativos hasta en un 30 % de los casos.^4,5 En la mayoría de los pacientes, son trastornos transitorios, sin embargo, se puede llegar a desarrollar leucemia, como fue el caso de la primera paciente aquí presentada, en quien se confirmó el diagnóstico de leucemia mieloide aguda megacarioblástica (M7) por citometría de flujo. Este tipo de leucemia neonatal corresponde a menos del 1 % del total de las leucemias.⁹

Se ha documentado que la presencia de una mutación en el gen GATA1 en el cromosoma X es un factor predisponente y hasta el 11 % de los recién nacidos con SD que presentan esta mutación desarrollarán leucemia megacariocítica.^10-14 Debido al rápido deterioro de la primera paciente, no fue posible la realización del estudio del gen GATA1.

En el primer caso, se detectó que la paciente presentaba hepatomegalia con calcificaciones e hidropesía fetal a las 34 semanas de gestación; no había claridad acerca de la etiología de la hidropesía. Si se hubiese tenido la sospecha prenatal de una cromosomopatía, se hubiese podido realizar una fetoscopia y toma de muestra de sangre umbilical por cordocentesis para confirmar el diagnóstico.¹⁰

La presencia de hepatomegalia y/o esplenomegalia, hidropesía fetal y/o polihidramnios al igual que anemia fetal (cuantificada por Doppler de arteria cerebral media) son datos sugestivos de una posible leucemia neonatal.^14,15 La sospecha clínica y el diagnóstico temprano de esta entidad son factores determinantes en el pronóstico, sin embargo, es claro que los pacientes que se presentan con MAT asociado a hidropesía tienen una tasa de mortalidad del 71 % (5 de cada 7 pacientes) con cualquier tratamiento, lo que les confiere un mal pronóstico desde el inicio.^14,15

La estrategia de tratamiento para la MAT-SD no está claramente definida y se han notificado varios casos letales sin tratamiento.^14,15 En el caso de la insuficiencia cardiopulmonar, la ET podría ser eficaz, ya que la hipertensión pulmonar es causada por hiperviscosidad y embolia de células blásticas, y la reducción de estas células por la ET resulta en mejoría de la hipertensión pulmonar.¹⁵

Ambos pacientes cursaron con síndrome de lisis tumoral; la ET puede reducir este riesgo al disminuir el número de células blásticas,^14,15sin embargo, el efecto es transitorio y no se pueden eliminar completamente los blastos. Por tanto, se recomienda el tratamiento con citarabina a bajas dosis para pacientes con hiperleucocitosis¹⁵ y en hidropesía fetal secundaria a MAT.^14,15

En el primer caso, se inició este tratamiento, pero debido a sus múltiples complicaciones y su estado crítico, no tuvo una respuesta satisfactoria y falleció pocas horas después de la administración.

Los trastornos mieloproliferativos en SD tienen un amplio espectro de manifestaciones. La presentación prenatal de síndrome de lisis tumoral con hidropesía fetal es una complicación infrecuente, pero que confiere un mal pronóstico y una alta mortalidad. La detección prenatal por medio de fetoscopia y la presencia de blastos en muestra de sangre umbilical son fundamentales para el inicio temprano del tratamiento y la mejoría del pronóstico de estos pacientes. En cuanto a la MAT-SD, esta tiene una mejor evolución y suele presentar una resolución espontánea.

Consideramos necesaria la realización de un mayor número de reportes en Colombia y en Latinoamérica con el fin de conocer la incidencia de trastornos mieloproliferativos en SD, así como para lograr una mayor sensibilización y aumentar el alerta del personal de salud ante este diagnóstico, para lograr a largo plazo mejorar los desenlaces de estos pacientes.