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Archivos argentinos de pediatría
Print version ISSN 0325-0075On-line version ISSN 1668-3501
Arch. argent. pediatr. vol.120 no.5 Buenos Aires Oct. 2022
http://dx.doi.org/10.5546/aap.2022.e213
10.5546/aap.2022.e213
Reporte de casos
Neutropenia congénita de tipo IV: reporte de un caso
Congenital neutropenia type IV: case report
María V. Peruffo
Gabriela Nainsztein
Verónica Salvaneschi Quiño
Celeste Samarugo
María F. Cuello
Silvina Romano
Horacio Caferri
a. Servicio de Terapia intermedia. Hospital Sor María Ludovica, La Plata, Argentina.
b. Servicio de Hematología. Hospital Sor María Ludovica, La Plata, Argentina.
c. Servicio de Hematología. Hospital Interzonal Dr. José Penna, Bahía Blanca, Argentina.
Correspondencia: María V. Peruffo: mperuffo2304@yahoo.com.ar
Financiamiento: Ninguno.
Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.
Recibido: 24-6-2021
Aceptado: 25-11-2021
RESUMEN
La neutropenia congénita grave (NCG) es una entidad heterogénea cuya característica común es un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 0,5 x 109/l. Presenta gran heterogeneidad genética, las mutaciones más frecuentes son las del gen de la elastasa 2 (ELA 2). El tratamiento de primera elección es la administración de factor estimulador de colonias de granulocitos. Los pacientes con NCG presentan infecciones graves en etapas tempranas de la vida. Se presenta una paciente con NCG asociada a fenotipo peculiar con facies triangular, retromicrognatia, patrón venoso prominente en miembros inferiores, comunicación interauricular y mal progreso ponderal, en quien se diagnosticó déficit de la enzima glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, subunidad catalítica 3 (G6PC3). A pesar de lo infrecuente de esta mutación como causa de NCG (2 %), su conocimiento cobra importancia porque la coexistencia del fenotipo característico con una NCG orienta en la solicitud del estudio genético que permite arribar al diagnóstico.
Palabras clave: neutropenia congénita, deficiencia de glucosafosfato deshidrogenasa, genética.
ABSTRACT
Severe congenital neutropenia (SCN) is a heterogeneous disease whose more common feature is an absolute neutrophil count less than 0.5 x 109/l. It presents great genetic heterogeneity. Autosomal dominant inherited mutations of the elastase 2 gene (ELA2) represent the most common etiology. The first choice treatment is the administration of granulocyte colony stimulating factor. Patients with SCN develop severe infections early in life. We present a patient who associated SCN to a peculiar phenotype, characterized by triangular facies, retromicrognathia, prominent venous pattern in the lower limbs, atrial septal defect and poor weight progress, in whom a deficiency of the enzyme glucose 6 phosphate dehydrogenase, a catalytic subunit 3 (G6PC3), was diagnosed. Despite the infrequency of this mutation as the origin of SCN (2%), its knowledge becomes important because the coexistence of the characteristic phenotype and SCN guides the request for the genetic study that allows reaching the diagnosis.
Key words: neutropenia, congenital; glucosephosphate dehydrogenase deficiency, genetics.
INTRODUCCIÓN
La neutropenia congénita grave (NCG) es el primer error congénito de la inmunidad reconocido por Rolf Kostmann en 1950, en familias consanguíneas de Suecia;1más tarde, se atribuyó este síndrome a mutaciones en el gen HAX1.2 Es una entidad heterogénea cuya característica común es un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a 0,5 x 109/l por un fallo primario en la mielopoyesis. Se manifiesta con infecciones bacterianas graves desde edades muy tempranas, con ausencia de pus como característica.1 A la alteración cuantitativa de los neutrófilos se agrega una alteración cualitativa con acortamiento de su vida media.3
Entre las causas de neutropenia congénita existen formas no sindrómicas de NCG (causadas por mutaciones en los genes ELA 2, HAX 1, GFI1 o WAS) y sindrómicas, causadas por mutaciones en genes que controlan el metabolismo de la glucosa (SLC37A4 y G6PC3) o la función lisosomal (LYST, RAB27A, ROBLD3/p14, AP3B1 y VPS13B). Más aún, defectos en genes que codifican proteínas lisosomales (AK2 y TAZ) se asocian con síndromes de neutropenia congénita.1 Las mutaciones del gen de la elastasa 2 (ELA 2) son la causa más frecuente de NCG autosómica dominante, y las mutaciones del gen HAX1, de NCG autosómica recesiva. En aproximadamente un 25 % no se identifica ninguna alteración genética, según datos reportados por el Registro Internacional de NCG (SCNIR, por su sigla en inglés).3 Las mutaciones en el gen HAX1 se asocian con frecuencia a neutropenia, retraso mental y convulsiones,2 mientras que otras mutaciones en el gen G6PC3 se asocian con neutropenia y un síndrome polimalformativo que se caracteriza por la presencia de facies triangular, retromicrognatia, patrón venoso prominente en miembros inferiores, cardiopatía congénita (comunicación interauricular) y mal progreso ponderal, como el descripto en nuestra paciente.3,4 A pesar de ser una etiología infrecuente de NCG, su coexistencia con el fenotipo peculiar descripto orienta a la solicitud del estudio genético, por lo que es relevante conocerlo.
CASO CLÍNICONiña de 2 meses nacida a término, con retraso de crecimiento intrauterino, primera hija de una pareja consanguínea perteneciente a una comunidad menonita. La niña fue derivada por presentar neutropenia persistente y un fenotipo peculiar caracterizado por facies triangular, retromicrognatia, patrón venoso prominente en miembros inferiores y cardiopatía congénita (comunicación interauricular de tipo ostium secundum) y mal progreso ponderal. Presentaba antecedente de infección urinaria por Escherichia coli.
Presentaba serologías negativas para VDRL, VIH, Chagas, hepatitis B y C, citomegalovirus, rubéola y toxoplasmosis; y poblaciones linfocitarias normales. Se realizaron potenciales evocados auditivos con resultado patológico; el
fondo de ojo mostraba ambos ojos albinoides.
Las ecografías abdominal y cerebral fueron normales.
Se realizó una punción aspiración de médula ósea (MO) a fin de evaluar la mielopoyesis. Se observó detención de la maduración de la serie mieloide, con predominio de promielocitos asociado a ausencia de neutrófilos en el extendido periférico, en reiteradas oportunidades. El citogenético de MO mostró un cariotipo 46 XX (en 20 metafases analizadas).
Se inició tratamiento con factor estimulante de granulocitos (G-CSF), con lo que se logró la elevación del recuento de neutrófilos (Tabla 1).
Por las características fenotípicas coexistentes con NCG, se sospechó deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfatasa catalítica (G6PC3). Se solicitó estudio genético, panel de inmunodeficiencias por método captura de exones con Nextera Rapid Mendelics Custom Panel V2®, seguida de secuenciación de nueva generación con IlluminaHiSeq® y alineamiento e identificación de variantes utilizando protocolos de bioinformática, teniendo como referencia la versión GRCh37 del genoma humano. Se detectó la mutación homocigota del gen de glucosa-6-fosfatasa catalítica 3 (G6PC3) variante Ch17:42.152.402G>A (o, de manera alternativa, c.482 G>A-ENST00000269097), que promueve la substitución del aminoácido arginina en el codón 161 por glutamina (p.Arg161Gln). Este hallazgo permitió el diagnóstico genético de deficiencia de G6PC3. Se indicó tratamiento con G-CSF con
Tabla 1. Evolución de índices hematimétricos en la internación
Días de internación | 2 | 5 | 13 | 19 | 21 | 23 | 27 | 33 | 34 | 37 |
Hematocrito (%) | 30 | 32 | 26,2 | 30,5 | 29,7 | 30,8 | 27,8 | 32,2 | 32,9 | 34,1 |
Hemoglobina (g/dl) | 11 | 11,2 | 9,3 | 11 | 10,8 | 11,3 | 11,7 | 10,7 | 11 | 11,8 |
Hematíes (x 106/mm3) | 3,30 | 3,54 | 3,04 | 3,56 | 3,71 | 3,76 | 3,72 | 3,82 | 4,04 | |
Reticulocitos (%) | 1-2 | |||||||||
Leucocitos (mm3) | 2600 | 3000 | 1800 | 4690 | 3200 | 4440 | 5860 | 3000 | 5800 | 5600 |
Neutrófilos (%) | 0 | 24 | 20 | 20 | 24 | 8 | 20 | 12 | ||
Mielocitos (%) | 4 | 16 | ||||||||
Linfocitos (%) | 48 | 40 | 76 | 44 | 60 | 44 | 68 | 64 | 44 | |
Monocitos (%) | 52 | 60 | 24 | 30 | 20 | 24 | 6 | 28 | 30 | 28 |
Plaquetas (mm3) | 767 000 | 606 000 | 579 000 | 596000 | 405 000 | 279 000 | 304000 | 258 000 | 277 000 | 288 000 |
Factor estimulante | 15 gg | 15 gg | 15 gg | 15 gg | 15 gg | 50 gg | 75 gg | 50 gg | 50 gg | 50 gg |
de granulocitos (G-CSF) | c/24 h | sc | sc | sc | sc | |||||
/V | c/24 h | c/24 h | c/24 h | c/24 h | trisemanal | c/72 h | trisemanal trisemanal trisemanal |
(inicio de G-CSF)
sc: vía subcutánea.
buena respuesta de neutrófilos y ausencia de infecciones graves. Junto con los servicios de Hematología y Genética, se informó a la familia y se le brindó asesoramiento genético. Luego de cuatro años de seguimiento, la niña continúa en tratamiento con G-CSF, sin internaciones, y ha tenido un hermano varón con la misma patología y tratamiento.
Tabla 2. Neutropenias congénitas monogénicas
Subgrupo | Enfermedad | Gen y localización | Herencia | Proteína | Función | Fisiopatología | Manifestaciones hematológicas | Manifestaciones extramedulares |
Neutropenias congénitas sin manifestaciones extramedulares | Neutropenia congénita grave (NSC1) Neutropenia cíclica | ELANE (Cr 19) | AD | Elastasa del neutrófilo | Involucrada en la respuesta inflamatoria | Activación UPR, por plegamiento anormal de proteína. Bloqueo y apoptosis del neutrófilo | Neutropenia grave o neutropenia cíclica. Detención de la maduración | No |
Deficiencia de C5F3R (NCG7) | CSF3R (Cr 1) | ADO AR | Receptor del factor estimulante de colonias 3 | Receptor del G-CSF | Diferenciación anómala del neutrófilo | Neutropenia. Falta de respuesta al tratamiento con G-CSF | No | |
Neutropenias congénitas sin manifestaciones extramedulares con alteración de la inmunidad | Deficiencia de GFfl (NCG2) | G FU (Cr 1) | AD | Factor de crecimiento lndependiente-1 | Factor de transcripción para el mantenimiento de HSC | Reducción de la diferenciación mieloide | Neutropenia grave. Linfopenla | No |
Neutropenia congénita (ligada al X) | WAS (Cr X) | Ligada al X | Proteína del syndrome de Wiskott-Aldrich | Regulador del cítoesqueleto | Disrupción del cítoesqueleto, apoptosis prematura | Neutropenia. Detención de la maduración. Linfopenia. Alteración de la fagocitosis | No | |
Síndrome WHIM | CXCR4 (Cr 1) | AD | Receptor de quimiocina tipo 4 C-X-C. | Receptor de CXCL12. Involucrado en crecimiento y diferenciación celular | Mayor respuesta al ligando de quimiocinas. Retención de neutrófilos en la médula ósea | Neutropenia grave. Mielocatexis. Linfopenia (hipogamma) | No | |
Neutropenias congénitas con manifestaciones extramedulares | Síndrome de Kostmann (NCG3) | HAX1 (Cr 1) | AR | Proteína X-l asociada a HCL51 | Mantiene el potencial de membrana mitocondrlal | Incremento de la apoptosis de las células mieloides yneuronales | Neutropenia grave. Detención de la maduración | SNC: retraso madurativo y convulsiones |
Deficiencia de G6PC3 (NCG4) | G6PC3 (Cr 17) | AR | Glucosa &-fosfatasa (Sc3) | Hidrolíza glucosa 6-fosfatasa en glucosa y fosfato | Alteración de la homeostasis de la glucosa. Activación UPR. Apoptosis de células mieloides | Neutropenia grave. Detención de la maduración | Patrón venoso prominente. Defectos auriculares. Uropatía | |
Déficit de VPS45 (NCG5) | VP545 (Cr 1) | AR | Clasificador de proteínas vacuola res 45 | Trasporte de proteínas intracelulares | Alteración de la maduración y función del neutrófilo con aumento de la apoptosis | Neutropenia, disfuncíón del neutrófilo, mielofibrosis | Hepatomegalia y nefromegalia | |
Déficit deJAGNl (NCG&) | JAGN1 (Cr 20) | AR | Proteína jagunal homologa 1 | Proteína trasportadora desde el RE al aparato de Golgl | Alteración en la glícosílacion de proteínas. Incluye CSF3R. Ausencia de gránulos | Neutropenia grave. Poca respuesta G-CSF | Baja estatura, defectos óseos y dentarlos | |
Deficiencia de GATA 2 | GATA2 (Cr 3) | AD | Proteína de unión GATA 2 | Factor de trascripción esencial para la hematopoyesis | Maduración anormal del neutrófilo | Neutropenia, monocitopenia y tro mb ocito pe nia | Proteinosis alveolar, llnfedema | |
Síndrome de Shwachman-Diamond | SDBS (Cr 7) | AR | Síndrome de Shwachman-Diamond | Biogénesis del rib osoma, estabilización del huso mitótico | Defectos en la maduración de la subunidad ribosómica 60S | Neutropenia moderada, frecuentemente bi-tricitopenia | Insuficiencia pancreática exocrina, displasia esquelética. Alteraciones cardíacas y hepáticas | |
Glucogenosis de tipo Ib | SLC37A4 (Cr 11} | AR | Proteína G6-P translocasa | Trasporte de glucosa del citoplasma al RE | Apoptosis del neutrófilo | Neutropenia, disfuncíón del neutrófilo y monoclto | Hípoglucemia, hepatomegalia y enterocolitis | |
Enfermedad de Barth | TAZ (Cr X) | Ligado X | Aciltransferasa Tazlp | Metabolismo de la cardiolipina, un fosfolípido de las membranas mítocondrlales | Alteración de la homeostasis de membrana | Neutropenia de diferente gravedad | Miocardiopatía, miopatía, retraso del crecimiento |
NCG: neutropenia congénita grave; AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; UPR: unfolded protein response; G-CSF: factor estimulante de colonias granulocíticas; HSC: célula madre hematopoyética; RE: retículo endoplásmico; SNC: sistema nervioso central.
Adaptada de: Xia J, et al.6 y Corey SJ, et al.7
DISCUSIÓNLa NCG de tipo IV es causada por una mutación en el gen de la G6PC3. Su incidencia es de <1/1000 0005 y constituye el 2 % de todas las NCG. Se reconocen actualmente mutaciones monogénicas responsables de los diferentes fenotipos de las neutropenias congénitas.4,6 En la Tabla 2 se detalla la clasificación de las neutropenias congénitas monogénicas y sus características clínicas.6,7 En el 2009, Dursum y cols., describieron por primera vez, en dos hermanos de Turquía, la asociación de neutropenia grave intermitente con un síndrome caracterizado por hipertensión pulmonar, comunicación auricular de tipo ostium secundum y cambios displásicos con un patrón de herencia autosómico recesivo.8 Por su parte, Boztug, Banka y cols., describieron un subgrupo de pacientes con NCG con mutaciones bialélicas en el gen de G6PC3, que codifica la subunidad catalítica 3 de la glucosa 6 fosfatasa. Desde entonces, se han reportado 90 casos.9
El gen G6PC3 se localiza en 17q21.31, consiste en 6 exones y codifica la proteína G6PC3. La gran mayoría de las mutaciones se describen en el exon 6,10 aunque se describen mutaciones en todos los exones4,11 y mutaciones que generan formas no sindrómicas de NCG, lo que sugiere que toda NCG debiera ser estudiada para déficit de G6PC3.12
Además de una neutropenia grave, estos pacientes presentan tres características principales: anomalías en la piel con ectasia venosa superficial, anormalidades cardíacas (principalmente comunicación auricular) y defectos urogenitales.4,13
El cuadro está caracterizado por NCG que ocurre en un fenotipo continuo que incluye los siguientes rasgos:
NCG aislada no sindrómica (10 %)12,14
Deficiencia clásica de G6PC3 (conocida como
NCG de tipo IV), que incluye NCG más otras
anomalías:4,9,11
- Trombocitopenia intermitente (66 %).
- Defectos cardíacos congénitos (77 %).
- Patrón venoso superficial prominente (ectasia venosa, 66 %) que puede no estar presente al nacimiento y desarrollarse en etapas más tardías.14
- Defectos urogenitales (44 %), especialmente en los varones, que suelen presentar criptorquidia.
Deficiencia grave de G6PC3 (síndrome
de Dursun), que es la deficiencia clásica de
G6PC3 más:
- Hipertensión pulmonar primaria desde período neonatal.
- Hipoplasia tímica.
Los pacientes presentan, también, retraso del crecimiento intrauterino, fallo de medro y pobre crecimiento posnatal. Otros hallazgos en las formas clásicas y graves incluyen enfermedad inflamatoria intestinal similar a enfermedad de Crohn (EII) y alteraciones endocrinas (deficiencia de hormona del crecimiento, hipogonadismo hipogonadotrófico, pubertad retrasada e hipotiroidismo).
Si bien al inicio se describe, en la fisiopatología del cuadro hematológico, la detención madurativa de las células mieloides como hallazgo patognomónico en el examen de MO,4 subsecuentes reportes identifican MO hipercelulares y normocelulares.10 Más recientemente, exámenes secuenciales suelen mostrar maduración normal y, raras veces, detención en la maduración. Un incremento de la apoptosis y la mielocatexis serían las causas de la NCG.4 El mecanismo subyacente al incremento de la apoptosis de neutrófilos, en ausencia de G6PC3, involucra un aumento del estrés en el retículo endoplásmico (RE), que suele encontrarse en casos de plegamiento deficiente de proteínas en el RE. En un intento por contrarrestar los efectos adversos de estos productos tóxicos, la célula inicia procesos de reparación que culminan en la apoptosis. La enzima glucosa sintetasa cinasa-3|3 (GSK3|3), clave en regular la diferenciación celular y apoptosis, estaría implicada en esta vía. En ausencia de glucosa intracelular, se activa la GSK3|3, que fosforila la molécula antiapoptótica McI1 (proteína de secuencia 1 de células mieloides), la cual es degradada. Los neutrófilos de pacientes con deficiencia de G6PC3 contienen abundante GSK3|3 no fosforilada e incremento de Mcl1 fosforilada; esto sugiere una disminución del mecanismo antiapoptótico mediado por Mcl1. Esta alteración puede, en parte, ser responsable del fenotipo en este trastorno, al afectar no solo a neutrófilos, sino también a fibroblastos.4
El tratamiento se fundamenta en la administración de factor estimulante de granulocitos (G-CSF),14 con aumento del recuento de neutrófilos y disminución de la incidencia de infecciones. Entre el 10 % y el 40 % de los pacientes no responden al tratamiento3 y necesitan un trasplante de células hematopoyéticas (TCH). El TCH está indicado, además, en caso de transformación leucémica, tempranamente en estudio citogenético con alteraciones cromosómicas - en especial la monosomía del cromosoma 7,3 y en pacientes con EEI. La EEI no siempre mejora en relación con el recuento de neutrófilos, ya que los neutrófilos deficientes del G6PC3 liberan mediadores proinflamatorios cuando están expuestos a las bacterias intestinales, por lo que hay inflamación intestinal a pesar del tratamiento con G-CSF. El TCH es una opción terapéutica efectiva en pacientes con deficiencia de G6PC3 asociada con EEI refractaria al tratamiento con inmunosupresores.15 A pesar de que el riesgo de leucemogénesis es más bajo en pacientes con deficiencia de G6PC3 que en quienes tienen NCG por otras causas,11 se ha descripto un caso de leucemia mieloide aguda, por lo cual es prioritario el seguimiento a largo plazo.
La presencia de neutropenia grave persistente en el período neonatal y de lactancia sugiere el diagnóstico de NCG. Las características fenotípicas de la paciente aquí presentada permitieron orientar el estudio genético, arribar al diagnóstico de deficiencia de G6PC3 y brindar asesoramiento genético a la familia.
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