Flavio Alves Lara describe para SIIC su artículo editado en Antimicrobial Agents and Chemotherapy 58(10):5766-5774, octubre 2014

Río de Janeiro, Brasil (especial para SIIC)
A tuberculose e a lepra são infecções crônicas causadas pelo Mycobacterium tuberculosis e M. leprae, que têm como alvos de infecção macrófagos e células de Schwann para sua replicação e persistência. A tuberculose é a infecção bacteriana mais comum entre os seres humanos, resultando em cerca de 1.4 milhões de mortes em todo o mundo. A lepra pode evoluir para danos permanentes do nervo e incapacidades, sendo diagnosticada em cerca de 220 000 pacientes em todo o mundo anualmente. Apesar de não ser fatal, a lepra é responsável por mais de 12 000 casos de deficiência motora e deformidades em todo o mundo anualmente.

O tratamento para ambas as doenças utiliza uma combinação de múltiplas drogas, ao longo de 12 ou 6 meses. A introdução da poliquimioterapia representou uma grande conquista no controle dessas doenças, que vem diminuindo em incidência nos últimos 20 anos em todo o mundo. No entanto, a adesão ao tratamento é baixa em algumas regiões, facilitando o surgimento de resistência a múltiplas drogas, fator que tem se alastrado rapidamente em todo o mundo, especialmente com relação ao M. tuberculosis. Apesar de mais raro, nas últimas décadas a OMS identificou isolados clínicos de M. leprae resistentes à rifampicina, dapsona ou ofloxacina, e informou que seu número está crescendo rapidamente. Dessa forma a descrição de novos alvos terapêuticos para o controle desses patógenos é premente. É sabido que macrófagos e células de Schwann acumulam colesterol quando infectadas pelo M. leprae, e ainda, que a inibição da síntese de novo do colesterol por parte da célula hospedeira impacta na viabilidade do patógeno.

É sabido que o acumulo de colesterol do hospedeiro na parede celular do M. tuberculosis está envolvido na redução da sua permeabilidade à rifampicina, dessa forma criamos a hipótese de que a inibição da síntese de novo de colesterol na célula hospedeira poderia tornar o patógeno intracelular mais vulnerável à ação da rifampicina. Considerando estas informações, investigamos a eficácia de duas estatinas sobre a viabilidade de micobactérias associadas às culturas de monócitos humanos da linhagem THP-1 diferenciadas à macrófagos, e no modelo de infecção em coxim plantar de camundongos BALB/c, ou modelo de Sheppard. Dessa forma observamos que não só M. leprae, mas também M. bovis e M. tuberculosis são sensíveis à inibição da enzima HMG-CoA redutase da célula hospedeira, de modo que a viabilidade intracelular das três micobactérias incluídas no estudo diminuiu acentuadamente após exposição da célula hospedeira a ambas as estatinas. Demonstramos que ambas as estatinas são capazes de aumentar em uma ordem de grandeza o efeito da rifampicina em cultura de células e no modelo de infecção de coxim plantar de camundongos Balb/C, de um modo dependente ao nível de colesterol sérico.

Devido ao fato da HMG-CoA redutase estar envolvida na síntese não apenas de colesterol, mas também de isoprenoides, as estatinas apresentam um dos vários efeitos pleiotrópicos descritos a imunomodulação de linfócitos T e sua resposta a TNF-alpha. Em concordância com esse fato, observamos uma expressiva redução de infiltrado inflamatório e lesão tecidual em coxim plantar de camundongos tratados com atorvastatina, indicando que sua associação à poliquimioterapia contra M. leprae ou M. tuberculosis pode auxiliar não só na potencialização da ação da rifampicina, como também na redução do dano neural, no caso da Hanseníase, ou pulmonar, no caso da tuberculose.

A combinação de estatinas com a poliquimioterapia vigente talvez reduza a ocorrência de episódios reacionais, que são caracterizados por uma ativação intensa e repentina da resposta imune do hospedeiro com níveis elevados de TNF-alpha, que afeta cerca de metade dos pacientes sob tratamento. Dessa forma, o uso de estatinas no controle das micobacterioses poderia ser uma solução de baixo custo, eficiente e rápida, de maneira a fornecer uma nova classe de medicamentos já largamente testados em humanos, para ajudar nos esforços de controle de tuberculose e lepra.

Otros artículos publicados por el autor:

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Lara FA, Pohl PC, Gandara AC, Ferreira JS, Nascimento Silva MC, Bechara GH, et al. ATP binding cassette transporter mediates both heme and pesticide detoxification in tick midgut cells. PLoS One 10(8):e0134779, 2015. doi: 10.1371/journal.pone.0134779. eCollection 2015.

Lobato LS, Rosa PS, Ferreira Jda S, Neumann Ada S, Da Silva MG, Do Nascimento DC, Set al. Statins increase rifampin mycobactericidal effect. Antimicrob Agents Chemother 58(10):5766-5774,2014. doi: 10.1128/AAC.01826-13. Epub 2014 Jul 21.

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