INTRODUCCIÓN
El cáncer de mama (CM) es la neoplasia maligna más común entre las mujeres y representa 2,4 millones de casos nuevos y 523 000 muertes anuales en todo el mundo. 1,2 El 23%-30% de los casos representan el subtipo Her2+, cuyo tratamiento con trastuzumab (T), un anticuerpo monoclonal dirigido contra dicho receptor de superficie, aprobado desde el año 2001, conlleva una reconocida toxicidad cardíaca superior al 25% de incidencia en CM en tratamiento adyuvante posterior a la administración de adriamicina. 3,4,5,6. Su efecto cardiotóxico (CTx), reversible ante su suspensión, ha permitido desarrollar esquemas de monitoreo de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) y realizar publicaciones como guías de seguridad con diferentes límites de tolerancia a su toxicidad cardíaca, no convalidadas en la población general. 4,6,7,8,9
El objetivo del presente trabajo es conocer el impacto CTx con T en el CM con tratamiento adyuvante sobre una población no seleccionada, prospectiva sobre la base comparativa de tres diferentes definiciones de daño cardíaco. El objetivo secundario es evaluar el impacto sobre la evolución clínica del monitoreo cardiológico del tratamiento con T y su grado de reversibilidad de la FEVI.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se incluyeron prospectivamente, entre enero 2010 y mayo 2018, las pacientes con diagnóstico de CM que recibieron tratamiento adyuvante con esquema: adriamicina 60 mg/m2 + ciclofosfamida 600 mg/m2 (x 4 ciclos) + paclitaxel 80 mg/m2 x 12 aplicaciones semanales + radioterapia y aquellas con marcador Her2 + recibieron además T durante un año. Las paciedntes fueron evaluadas por el grupo de cardioncología (C-O) de un centro monovalente en tratamiento oncológico.
Evaluación ecocardiográfica
El estudio de ecocardiografía transtorácica fue realizado con equipos con captura digital y análisis por sistema Echo-PACS modelo GE system FIVE desde el período enero/2010 - abril/2016 y continuando luego con Vivid T8 hasta el cierre de reclutamiento. El mismo equipamiento y operador fue responsable del relevamiento de datos, estudio ecocardiográfico, monitoreo de variabilidad de FEVI y alerta de toxicidad a lo largo del período de seguimiento. Todos los ecocardiogramas se confeccionaron con mediciones convencionales: modo M, bidimensionales y Doppler color. 8 La medición de la FEVI se realizó por técnica de Simpson con mediciones volumétricas desde vistas 2 y 4 cámaras apicales usando la misma técnica para cada paciente (manual o detección automática de bordes desde el ápex) pretratamiento (Pre-Tto), cada 3 meses durante 18 meses y cada 4 meses en el seguimiento. 4 Las evaluaciones fueron abiertas y comparativas durante todo el seguimiento con el estudio Pre-Tto como referencia de cambio por toxicidad, disponible al operador en forma permanente. Cada paciente fue testigo de sí misma en definir toxicidad por la caída de los valores de FEVI entre el Pre-Tto y el seguimiento. 3,4,5 Los eventos fueron confirmados por el comité del servicio de C-O antes de su reporte al médico oncólogo tratante.
Eventos de CTx: El monitoreo ecocardiográfico del T fue definido por el Comité de Tumores institucional en el año 2010 llamando “evento de CTx” a una caída de la FEVI mayor del 10% respecto del Pre-Tto para indicar la suspensión transitoria o definitiva del T según corresponda, siguiendo la definición de la Sociedad Estadounidense de Cardiología (AAC) y el ente regulador de Estados Unidos, la FDA. 6 Aquellas pacientes en las que, a pesar de la suspensión del T por criterios de toxicidad institucional (del ACC), la caída de la FEVI progresó, fueron incluidas dentro de otras guías con mayor tolerancia a la toxicidad de la droga según los siguientes criterios:
Grupo ACC: Caída de la FEVI > 10% respecto del Pre-Tto y no inferior al límite inferior normal de 55%. 6
Grupo: B-31: Caída FEVI > 15%. 4
Grupo algoritmo MD Anderson: Caída de FEVI intratratamiento hasta 40%. 7
En la evaluación del algoritmo del MD ANDERSON, que considera la tolerancia de una caída de FEVI intratratamiento hasta de un 40%, en nuestro estudio se consideró un piso de 45%, ya que ninguna paciente alcanzó dicho valor. 7 Cada paciente reportó un solo evento frente a la máxima caída de FEVI alcanzada en este estudio. Para cada grupo se comparó la evolución de la FEVI durante el tratamiento con T para las variables: mínima FEVI alcanzada, meses a la caída máxima de la FEVI, FEVI al final del seguimiento, recuperación total de la FEVI: diferencia menor del 5% de FEVI con respecto al Pre-Tto, porcentaje sin recuperación total: FEVI menor del 50% al final del seguimiento.
Se evaluó evento de CTx general, y para cada guía enumerada; y se reportó la conducta cardiológica y oncológica frente a la terapéutica con T.
Análisis estadístico
Se trata de un estudio prospectivo, longitudinal analítico, abierto y monocéntrico, representativo de la práctica clínica cotidiana. Las variables continuas se expresaron como medias y sus respectivos desvíos estándar. Las variables discretas se expresaron como frecuencias y porcentajes. Las variables cualitativas se analizaron por la prueba de chi cuadrado con corrección con la prueba exacta de Fisher. En las variables continuas independientes, se aplicó la prueba de la t de Student para datos no apareados o Wilcoxon según correspondiera. Se consideró significativo una p < 0,05. Para el análisis se utilizó el programa EPI INFO7 versión 7.2 de 2/2/2018.
RESULTADOS
Sobre un total de 884 pacientes con CM registradas prospectivamente entre 1/2010 hasta 5/2018 en el servicio de C-O, se identificaron 231 pacientes (26%) en tratamiento adyuvante con T. Las características clínicas y tumorales de la población se presentan en las Tablas 1 y 2.
Definición de toxicidad evaluada | |||||
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Variables basales | N con T | ACC | B-31 | MD Anderson | p = |
FEVI > 10% | FEVI = 15% | FEVI no < 45% | |||
Pacientes totales / pacientes con Ctx | 231/150 p. | 81/231 p. (35%) | 45/231 p. (19%) | 24/231 (11%) p. | |
Edad (años) | 51 ± 11 | 53,3 ± 12 | 54 ± 12 | 57 ± 12 | 0,4 |
Sexo (femenino) | 100% | 100% | 100% | 100% | |
Seguimiento (meses) | 48 ± 12 | 44 ± 18 | 50 ± 20 | 48 ± 20 | 0,12 |
FC (lat. /min.) | 72 ± 6 | 71 ± 11 | 72 ± 6 | 72 ± 8 | 0,3 |
PAS (mmHg) | 114 ± 18 | 116 ± 12 | 114 ± 18 | 118 ± 10 | 0,3 |
PAD (mmHg) | 71 ± 12 | 74 ± 8 | 71 ± 12 | 76 ± 10 | 0,7 |
Disnea previa | 0 | 0 | 0 | 0 | |
S C (m2) | 1,7 ± 0,11 | 1,68 ± 0,10 | 1,7 ± 0,11 | 1,66 ± 0,11 | 0,55 |
Factores de riesgo cardiovascular | |||||
HTA (mmHg) | 42/231 (18%) | 15/81(18%) | 8/45 (17%) | 4/24 (16%) | 0,3 |
Tabaquista | 27/231(12%) | 8/81(10%) | 5/45(11%) | 3/24(12%) | 0,5 |
Obesidad | 35/231(15%) | 10/81 (12%) | 8/45 (17%) | 3/24 (13%) | 0,3 |
Diabetes mellitus | 14/231(6%) | 5/81(6%) | 2/45(4%) | 2/24(8%) | 0,3 |
Dislipidemia | 44/231 (19%) | 14/81 (17%) | 8/45 (17%) | 4/24 (16%) | 0,4 |
Tratamiento Previo | |||||
IECA | 27/231 (12%) | 6/81 (14%) | 5/45 (11%) | 2/24 (12%) | 0,3 |
Carvedilol | 14/231(6%) | 8/81 (10%) | 4/45(8%) | 2/24 (8%) | 0,4 |
PAS: Presión arterial sistólica; PAD: Presión arterial diastólica; FC: Frecuencia cardíaca; HTA: Hipertensión arterial; Lat. Min: latidos por minuto; SC: Superficie corporal; IECA: Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina; P: pacientes.
Definición de toxicidad evaluada | |||||
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Variables basales | N con T | ACC | B-31 | MD Anderson | p = |
FEVI > 10% | FEVI = 15% | FEVI no < 45% | |||
Pacientes totales / pacientes con Ctx | 231/150 p. | 81/231 p. (35%) | 45/231 p. (19%) | 24/231 (11%) p. | |
Edad años | 51 ± 11 | 53,3 ± 12 | 54 ± 12 | 57 ± 12 | 0,4 |
CM izquierda | 118/231 (51%) | 39/81 (48%) | 22/45 (49%) | 12/24 (50%) | |
CM derecha | 113/231 (49%) | 42/81 (52%) | 23/45 (41%) | 12/24 (50%) | 0,12 |
Cirugía conservadora Izquierda | 88/118 (74%) | 28/39 (72%) | 16/22 (73%) | 18/24 (74%) | 0,3 |
Cirugía conservadora derecha | 78/113 (69%) | 26/42 (62%) | 15/23 (65%) | 16/24 (69%) | 0,3 |
Dosis acumulada de adriamicina ( mg) | 400,54 ± 68 | 392,44 ± 22 | 411,01 ± 11 | 409,28 ± 33 | 0,7 |
RT dosis media cardíaca en Gy. | 2,2 ± 0,12 | 2,1 ± 0,10 | 2,0 ± 0,09 | 2,2 ± 0,02 | 0,55 |
RT: Radioterapa; Gy: Gray; P: pacientes.
Análisis de la población general tratada con T: La edad media de la población global femenina fue de 51 ± 11 años. Un total de 150/231 pacientes (65%) presentaron caída de la FEVI > 10%, con un seguimiento medio de 48 ± 12 meses (Tabla 3).
Definición de toxicidad evaluada | ||||
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Variables basales | N con T | ACC | B-31 | MD Anderson |
FEVI > 10% | FEVI = 15% | FEVI no < 45% | ||
Pacientes totales / pacientes con Ctx | 231/150 p. | 81/231 p. (35%) | 45/231 p. (19%) | 24/231 p. (11%) |
FEVI basal* | 61,3 ± 4,7% | 60 ± 6,6% | 57 ± 12% | 56 ± 7,3% |
FEVI mínima con T* | 54 ± 7,1% | 48 ± 5,6% | 45,3 ± 5 | 39 ± |
FEVI final pos 24 m** | 56,66% | 52 ± 8% | 50 ± 8% | 49 ± 8,2% |
Meses a la max. caída | 18 ± 4 m | 20 ± 6m | 29 ± 13 m. | 23 ± 15 m. |
Pérdida % FEVI *** | 9,9 ± 6,9%* | 15,1 ± 4%* | 20,6 ± 4%* | 20,7 ± 5,4%* |
Con recuperación total | 104 p (45%) | 33 p. (41%)* | 19 p. (42%)* | 11 p. (54%)* |
Sin recuperación total | 231 (55%) | 48 p. (59%) | 45 p. (58%) | 13 p. (46%) |
FEVI < 50% fin 24 meses | 63/231 p. (27%) | 27 /81 p. (33%) | 19/45 p. (42%) | 10/24 p. (41%) |
Medicación cardiológica | ||||
Carvedilol | 45 p. (19%) | 25 p. (34%) | 18 p. (40%) | 8 p. (33%) |
IECA | 45 p (19%) | 41 p. (50%) | 16 p. (35%) | 10 p. (42%) |
Ambos | 37 p. (16%) | 7 p.(9%) | 6 p. (13%) | 4 p. (16%) |
No tolera | 22 p. (9%) | 8 p. (10%) | 5 p. (11%) | 2 p. (8%) |
Conducta médica con T | ||||
Suspensión transitoria** | 39 p. (17%)** | 4/81 (4,9%)** | 11 p. (26%)** | 10 p. (41%)** |
Suspensión definitiva** | 28 p. (12%)** | 10/81 (8,1%)** | 4 p. (9%)** | 13 p. (50%)** |
* p < 0,004; **<0,0001; *** p < 0,005
FEVI: Fracción de eyección ventricular izquierda; T: Trastuzumab; IECA: Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.
Variables ecocardiográficas de toxicidad cardíaca en el seguimiento: FEVI media Pre-Tto: 61 ± 4,7%. Al final del seguimiento los puntos porcentuales de FEVI perdidos por el tratamiento oncológico fueron de 9,9 ± 6,9%, solo el 45% tuvo recuperación total de la FEVI al final del seguimiento y el 27% permaneció con una FEVI menor del 50%; 39/231 pacientes (17%) reunieron criterios de suspensión transitoria de T y 28/231 pacientes (12%), en forma definitiva por CTx (Tabla 3).
La indicación de medicación cardiológica por presencia de toxicidad fue administrada en el 54% de las pacientes y el 10% no toleró por hipotensión (Tabla 3).
El análisis de los subgrupos por tolerancia a la caída de la FEVI mostró lo siguiente: Del 65% de las pacientes con CTx, reunieron criterios para cada grupo: ACC: 35% de las pacientes; B-31, el 19% de las pacientes; y MD Anderson, el 11% de las pacientes.
Análisis del grupo ACC: La pérdida porcentual de la FEVI fue significativamente mayor a la de la población general (tratada con T) 15,1 ± 4% vs.9,9 ± 7%, p = 0,001; sin diferencias significativas en la cantidad de mujeres con FEVI < 50% luego de finalizado el seguimiento (33% vs. 27% p = ns). Se observó una tasa de suspensión transitoria del T significativamente menor que el promedio, 5% vs. 17% con p = 0,004, sin diferencias para la suspensión definitiva (12%).
Análisis de los grupos B-31 y MD Anderson vs. ACC: Los grupos B-31 y grupo MD Anderson representan grupos de mayor pérdida porcentual de la FEVI durante el tratamiento: 20% vs. 20% vs.16%, p < 0,04, mayor cantidad de mujeres evolucionaron con FEVI < 50% en el seguimiento luego de finalizado el tratamiento: 42% vs. 41% vs. 33% con p < 0,01 y con mayor suspensión transitoria: 26% vs. 41% vs.5% con p = 0,0001, y definitiva del T: 9% vs. 50% vs. 8%, p = 0,0001.
No presentan diferencias en la cantidad de pacientes medicadas con drogas cardiológicas entre los tres criterios evaluados, en tanto que más del 80% de las pacientes están medicadas (Tabla 3).
DISCUSIÓN
El T ha abierto una nueva modalidad de la Medicina basada en desarrollo de drogas dirigidas a blancos específicos, como el tumor de mama Her2+ que no contaba con una terapéutica tan específica. Un antes y un después se pueden describir desde el año 2005 con su aprobación en adyuvancia. 4
La oncología ha comenzado una etapa de nuevos recursos terapéuticos que aumentan la sobrevida de esta enfermedad en las mujeres en un 33% a 3 años. Con una droga basada en un anticuerpo monoclonal contra el receptor de superficie Her2+, sobreexpresado en la célula tumoral. 4,5,6 Entre el 23% y el 30% de las mujeres con CM son expuestas a esta terapéutica, con beneficio en aquellas que cumplen el total de las aplicaciones. 10,11 Como esta droga presentaba reportes de toxicidad en el diseño del estudio en fase III B-31 y otros, se logró estandarizar un modelo de vigilancia cardiológica sobre su toxicidad. Así surgió la vigilancia de la FEVI Pre-Tto y cada 3 meses que permitió brindar seguridad de resultados de salud cardiológica, ya que el impacto inicialmente reportado de toxicidad cardíaca grado III/IV, es decir, insuficiencia cardíaca sintomática (ICC) fue del 2,7%, y la disfunción ventricular asintomática (DVA) del 19%. 4 Esta modalidad de monitoreo dio como resultado el beneficio final sobre la mortalidad alejada del tratamiento. En un metaanálisis con estudios de similar diseño, que reunió 9 500 pacientes seleccionadas por edad y sin antecedentes de patología cardiovascular, se informó que el número necesario para tratar con T era: 40 pacientes para salvar 1 vida a 3 años, 30 pacientes para generar 1 ICC sintomática y solo 5 pacientes para generar una DVA. 12,13
La comunidad cardiológica, gracias a este modelo de monitoreo, pudo reemplazar la biopsia endomiocárdica por el monitoreo de la FEVI por ecocardiografía o medicina nuclear. 4,9,14 Se crearon los centros de C-O, aún en escaso desarrollo, que permitían implementar esta vigilancia de las pacientes entre cardiólogos y oncólogos para disminuir la morbilidad cardiológica en las mujeres tratadas. Sin embargo, la cardiología, luego de 19 años de presentada la droga en la comunidad y más de 690 000 nuevos casos por año de mujeres con CM Her2+ en el mundo, no se abocó por las publicaciones dedicadas a la vigilancia epidemiológica de las poblaciones no seleccionadas, sino a encontrar predictores de toxicidad cardíaca por ecocardiografía (strain rate), troponinas, etc., con dudoso impacto por el escaso número de pacientes que intenta representar sobre la muestra mundial reportada. Además, se diseñó la prevención de toxicidad por premedicación al tratamiento oncológico con drogas cardiológicas sin resultados clínicos que justifiquen su implementación sistemática. 15,24,25,26.
Numerosas guías de expertos y societarias se han publicado sin convalidar sus resultados en la población general. 6,8,9,14 La mayoría de ellos fueron ampliando su margen de tolerancia a la caída de la FEVI producida por la droga por relación con su supuesta reversibilidad o de toxicidad tipo 2, 1,8,14 pero sin reporte posterior que soporte las guías publicadas.
Este trabajo se desarrolla sobre una experiencia de más de 10 años en nuestro centro de C-O, brindando un programa de cuidados de la mujer en el CM -en especial sobre trastuzumab y otras drogas cardiotóxicas que requieran vigilancia- basado en un modelo de cuidado acordado institucionalmente por los oncólogos y cardiólogos, con FEVI Pre-Tto y cada 3 meses durante el seguimiento y definiendo CTx por caída de FEVI mayor del 10%. 2,6 Con este criterio de toxicidad, el 65% de la población presentó caída de la FEVI mayor al 10%, de los cuales 39/231 (17%) reunió criterios de suspensión transitoria de T. Una importante variable es que, a pesar de la suspensión de la droga dentro del límite de caída > 10%, 69/150 pacientes (46%) continuaron la caída de la FEVI, lo que demuestra la toxicidad dinámica de la droga como un fenómeno biológico dependiente de cada mujer en forma individual y no autolimitado y reversible en un alto porcentaje de casos como se postula. 6,7,9,14
De las guías evaluadas, la más equilibrada como resultado del balance entre detección de toxicidad cardíaca como DVA y la suspensión del T resulta ser la del ACC, la más conservadora al limitar la caída de la FEVI respecto del valor basal, que logra una suspensión definitiva de la droga por evento CTx del 8% vs. el 50% de aquellas pacientes que llegaron a niveles de toxicidad que siguen las guías de valores absolutos como límite inferior de FEVI, como es el caso de las guías del MD Anderson para nuestra población. 6,7 El 80% de las pacientes con caída de la FEVI fue medicada con drogas cardiológicas, con un 10% de mujeres que no toleraron por tendencia a la hipotensión.
El tratamiento para el CM her2+ conlleva a un compromiso ineludible de la comunidad médica oncológica y cardiológica para lograr el mejor resultado posible de las pacientes con esta afección tratando de llegar al objetivo de finalizar el tratamiento con la menor morbilidad cardíaca posible. En un escenario de cuidados exclusivos cardioncológicos similar al presentado en una población no seleccionada y seguimiento alejado, en el tratamiento con T en adyuvancia por CM, una paciente podrá presentar pérdida del 9,9 ± 6,9% de la FEVI basal, un 30% quedará con una FEVI menor del 50% a 4 años de finalizado el tratamiento, el 50% recibirá drogas cardiológicas como carvedilol o inhibidores de la enzima convertidora y logrará una suspensión controlada de solo 8% comparada con el 20% de la bibliografía, 3,4,5 lo que deja en evidencia que una vigilancia estricta debe desarrollarse en el cuidado de esta patología, ya que no se trata de un fenómeno de toxicidad autolimitada, sino individual a cada paciente.
Limitaciones del estudio
El algoritmo del MD Anderson tolera una caída máxima del 40% de la FEVI, de la cual, en nuestro modelo, figura FEVI no menor del 45% por no tener pacientes con dicha magnitud de caída. El estudio es exclusivo de casos en sexo femenino, por lo que no son extrapolables los resultados a hombres con tratamiento con T. En cuanto al criterio de medicación cardiológica fue decidido en comité central de C-O para cada caso de caída de la FEVI. La medicación sistemática, así como el monitoreo programado, no permiten evaluar la verdadera toxicidad de la droga librada a su evolución sin control de sus toxicidades. No se reportaron internaciones por ICC.
Comentario final
En el panorama médico oncológico actual, el trastuzumab es un pionero en el desarrollo en terapéuticas en patologías sin tratamiento e impacto en la sobrevida, lo que confirma un mensaje que ya aportaba la adriamicina que es el costo en salud cardíaca de una paciente con tratamiento para el cáncer. Las mujeres bajo este tratamiento soportan una toxicidad cardíaca significativa, lo que provoca un efecto positivo sobre el entusiasmo de la aparición de nuevas moléculas para el tratamiento oncológico y un descuido en acostumbrase a la toxicidad cardiovascular como algo rutinario. El trastuzumab requiere ser vigilado por la salud de las mujeres tratadas bajo un estricto control cardiológico y oncológico con las premisas de cumplir su tratamiento en forma completa y no generar mayores comorbilidades cardiológicas. Cada grupo de trabajo debe encontrar puntos de comunión para lograr este lógico equilibrio en el trabajo multidisciplinario para el bien de las pacientes tratadas.
CONCLUSIONES
En la población tratada con T bajo estricto control cardioncológico se observó que en el total de los pacientes se produjo una caída significativa de la FEVI en más del 60% de la población, que se manifestó sobre el final del tratamiento oncológico. También se notó que el trastuzumab presenta una toxicidad no autolimitada o reversible en un alto porcentaje, lo que requiere de un monitoreo continuo, seriado y comparativo. En cuanto a la CTx resultante, fue estadísticamente significativa para todas la guías evaluadas con un alto porcentaje de pacientes con FEVI final menor del 50%. Frente a este escenario terapéutico, es imperativo el cuidado interdisciplinario entre cardioncólogos y oncólogos clínicos de las pacientes con CM.